CN1899369A - 一种救心注射制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种救心注射制剂及其制备方法，其特征在于运用现代中医药理论对传统六神方剂进行化裁，以牛黄、麝香配伍人参、丹参组成新的方剂；其特征还在于从中药牛黄、麝香、人参、丹参得到提取物，加入药用辅料，制备成水针剂、输液剂、粉针剂；将本发明注射制剂进行药效学研究，本发明制剂具有很好的治疗心血管疾病的疗效，药理实验结果表明，本发明各组制剂具有很好的药理作用。

Description

一种救心注射制剂及其制备方法

所属技术领域

本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种救心注射制剂及其制备方法。

背景技术

六神丸是由麝香、牛黄、冰片、珍珠、雄黄和蟾酥组成的水丸，具有解毒、消肿、止痛等功能；六神丸原为临床疗咽解毒之要药，经后世不断地实践和探索，六神丸治疗心血管疾病等疗效被证实；日本用中国“六神丸”的配方和地道中药原材料，稍加改造和包装后变成了著名的救心丹，用改头换面之法来掠夺中国的民族医药文化和经济，由六神丸组方开始，以后围绕这张基本方而出现的救心丸、日本救心丹、益心丸、环心丹、活心丹、麝香保心丸等都是据此创制的新方，因这些新方功能主治的定位主要在心血管方面，均不约而同使用了能表达其功效的“救心”等名称，随着六神丸临床研究的不断深入，现有的剂型已不能满足临床应用的需要，开发迅速起效、符合临床用药需要的新剂型势在必行。

六神丸现代药理研究显示，该方治疗心血管疾病的主要成份和作用机理已基本明确，如果化裁去除六神丸原方中易引起不良反应的重金属成份，保持发挥原方君臣佐使的核心有效成份，十分适宜开发为符合现代用药的新剂型。

冠心病是指冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病，其中心绞痛属于中医学“厥心痛”、“真心痛”、“胸痹”的范畴，是老年人常见病，多发病。其表现主要是胸部憋闷疼痛，甚则胸痛彻背，气短喘息，不得安卧等症。临床常由寒邪内侵、饮食不节、七情失调、年老体弱等因素所致心阳不振，心脉痹阻，气血流行不畅，气滞血瘀，最终致使心失血养、血脉运行不畅而诱发心绞痛。介于以上原因临床常见气滞血瘀、痰浊阻塞、阴寒凝滞、气阴两虚、阳气虚衰五个证型。当气滞血瘀，胸中气机不畅，则出现胸闷、气短；心脉不通，不通则痛，则心胸疼痛；瘀血凝滞，则痛处固定不移；总之，胸痹最终是由于心失血养、气血瘀阻而诱发，其病位主要在心，与肝、脾、肾有关，属于本虚标实之证。标实有血瘀、阴寒、痰浊之不同，本虚又有气血阴阳之区别。对于气血瘀阻所致的冠心病、心绞痛则当以行气活血，祛瘀止痛为法。

发明内容

基于上述原因，我们根据现代中医药理论和现代科学技术手段，对传统六神方剂进行化裁，得到新的救心方剂：以牛黄、麝香配伍人参、丹参，制备成救心注射制剂，药理实验结果表明，本发明各组制剂具有更好的药理作用。

救心注射制剂方中牛黄性凉，味苦平，具开窍醒神、豁痰定惊之功效，对痰浊瘀阻、气滞血瘀所致的心绞痛有对症治疗之效，用为君药；方中丹参、麝香性温，具行气活血、通络化瘀止痛之功效，用为臣药；方中人参大补元气、补益五脏，对心血失养、气血瘀阻所致的心绞痛有辅助治疗的作用，用为佐药。诸药为伍，共奏行气活血，祛瘀止痛，回苏救急之功，有效缓解气血瘀阻所致的冠心病心绞痛。

本发明的目的在于提供一种新的、疗效更好的救心方剂。

本发明的目的还在于提供一种救心注射制剂的制备方法。

本发明通过以下技术方案实现的。

一.工艺制法

(1)本发明原料药重量份：

牛黄6-15、麝香5-15、人参120-180，丹参100200；

(2)取麝香，用2-6倍95％乙醇连续回流提取4-8小时，得到麝香提取物，滤过备用；

(3)取牛黄，加3-6倍量水煎煮2次，合并水煎液，滤过，上清液加0.5％活性炭脱色，脱色后的溶液低温减压浓缩至50℃相对密度为1.05-1.10的浸膏，再加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩50℃相对密度为1.05-1.10的浸膏，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时以上，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩，低温干燥得到牛黄提取物；

(4)丹参粉碎，用pH为10以上的碱水提2-3次，温度为80-100℃，每次60-120分钟，合并提取液，离心，取上清液，减压浓缩至50℃相对密度为1.10-1.15，调pH6.5-7，加入乙醇使含醇量达70％-80％，静置，滤过，滤液回收乙醇至尽，减压浓缩至50℃相对密度为1.20-1.30，再加入乙醇使含醇量75％-85％，静置，于溶液中按体积加入1％活性炭，搅拌1小时，滤过，滤过，滤液回收乙醇至尽，减压浓缩干燥，得到丹参提取物；

(5)取人参粉碎成粗粉，加5-8倍量60％-80％的乙醇回流提取2次，提取液滤过，回收乙醇后加水至每毫升含0.8-1g生药，冷藏24小时，离心，上清液上D101大孔树脂吸附，先用2-3倍量的水洗，再用70％-90％乙醇洗脱，收集70％-90％乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.10的浸膏，加乙醇使含醇量达80％以上，冷藏24小时，滤过，，滤液回收乙醇，喷雾干燥得人参提取物；

(6)制剂的处方：

水针剂：牛黄提取物2.0-5.0重量份，麝香提取物0.5-2.0重量份，人参提取物6.0-15.0重量份，丹参4.0-10.0重量份；

输液剂：牛黄提取物2.0-5.0重量份，麝香提取物0.5-2.0重量份，人参提取物6.0-15.0重量份，丹参4.0-10.0重量份；

粉针剂：牛黄提取物2.0-5.0重量份，麝香提取物0.5-2.0重量份，人参提取物6.0-15.0重量份，丹参4.0-10.0重量份；

(7)制剂制备：

水针剂的制备：取20-30倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成35-40％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温20-30分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，0-4℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，用注射用水补足体积，用20％氢氧化钠调PH值至7.2-7.5，加0.2％活性炭50-60℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、灭菌、捡漏，包装得到水针剂；

输液剂的制备：取20-30倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成35-40％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温20-30分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，0-4℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，用注射用水补足体积，用20％氢氧化钠调PH值至7.2-7.5，加0.2％活性炭50-60℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、115℃热压灭菌、灯检，包装得到输液剂；

粉针剂的制备：取20-30倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成35-40％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温20-30分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，0-4℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，加入冻干赋形剂，用20％氢氧化钠调PH值至6.8-7.5，用注射用水补足体积，加0.2％活性炭50-60℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、半压塞、冷冻干燥、压盖，检验包装得到粉针剂。

二.检测分析

1.麝香酮的检测实验

麝香酮为麝香主要有效成分，本发明采用气相色谱法对本发明各组制剂进行分析比较。

仪器：HP-5890A气相色谱仪、电子天平、挥发油测定器。

实验药物：麝香酮对照品(中国药品生物制品检定所购买)；本发明救心注射制剂(广东天之骄药物开发有限公司)；苯(分析纯，北京化工厂购买。)

色谱条件：色谱柱：HP-10％OV-17CHROMOSORB WHP 2m*2mm(ID)不锈钢柱，柱温220℃，汽化室温度270℃，检测室温度260℃，氮气为载气，压力200kpa，检测器FID，灵敏度2；进样量1ul。

溶液制备：

对照品制备：取麝香酮10mg，精密称定于10ml容量瓶中，用苯溶解并稀释至刻度，混匀。

供试品溶液：取本发明各组制剂放入挥发油测定装置中，加水230ml，加苯1ml，缓缓加热，微沸3小时，静置1小时，取出苯镏液移至2ml容量瓶中，用苯稀释至刻度，作供试品溶液。

样品测定：取对照品、样品进行气相色谱分析，进行对照品线性实验及精密度实验，用外标法计算各组制剂中的麝香酮的含量，见表1：

2.胆红素的检测分析

胆红素是牛黄的主要有效成分之一，本发明采用高效液相色谱法对制剂进行检测分析。

实验仪器：日本岛津LC-6A高效液相色谱仪。

实验药物：氯仿、冰醋酸(分析纯)、甲醇(分析纯)、乙腈(色谱纯)北京化工厂购买；胆红素对照品(中国药品生物制品检定所购买)；本发明救心注射制剂(广东天之骄药物开发有限公司)

实验方法：

色谱条件：色谱柱：ODS；柱温：38℃；检测波长：450nm；

准确称取胆红素对照品10mg，置50ml容量瓶中，加氯仿-1％盐酸甲醇溶液(5∶1)40ml，超声处理10分钟，溶解并稀释至刻度，摇匀，依次吸取1、3、5、7、9微升，上样，绘制标准曲线为：Y＝9838.7X-2765.1，r＝0.9997.

精密称取(将本发明水针剂、输液剂进行干燥)本发明各组制剂20mg，置50ml容量瓶中，加氯仿-1％盐酸甲醇溶液(5∶1)40ml，超声处理10分钟，溶解并稀释至刻度，摇匀，上样，得到数据进行计算，实验结果见表1：

表1本发明各组制剂有效成分含量

组别	麝香酮含量mg/支	胆红素含量mg/支
			本发明水针剂本发明输液剂本发明粉针剂	3.293.183.31	27.1827.5527.40

结论：通过以上检测分析实验表明，本发明工艺具有实际意义。

三.毒理实验

实验1

急性毒性研究

实验药物：本发明各组救心注射制剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；

实验动物：健康小鼠18-22g，，雌雄各半。

实验方法：取小鼠，分为救心水针剂组、输液剂组、粉针剂组，腹腔给药或尾静脉给药，按照体表面积换算成小鼠给药剂量，每天给药3次，连续7天，观察小鼠死亡情况，记录数据，按改良寇氏法计算斑蝥素钠注射制剂的LD₅₀值。

实验结果：小鼠尾静脉给予救心注射制剂，测得本品的LD₅₀为26.45g生药/kg(95％可信性24.28-28.75g生药/kg)；本品通过腹腔给药的LD₅₀为35.47g生药/kg(95％可信性33.71-37.64g生药/kg)。

实验2

长期毒性研究

大鼠腹腔注射救心注射制剂，给药90天后和停药恢复2周后，检测各指标：①一般状况②血液学指标③血液生化指标④解剖和病理学检查。结果显示本品对各指标无影响，临床应用剂量安全。

Beagle犬静脉滴注救心注射制剂，给药90天后和停药恢复2周后，检测各指标：①一般状况②血液学指标③血液生化指标④活体骨髓检查⑤心电图检查⑥解剖和病理学检查。结果显示本品对各指标无影响，临床应用剂量安全。

实验3

安全性研究

救心注射制剂无溶血及红细胞凝集反应；兔耳缘静脉滴注，给药部位血管未见刺激反应；兔股四头肌注射未见注射部位肌肉组织有刺激反应；豚鼠给药未出现全身过敏反应；对大鼠无被动皮肤过敏反应；热原反应试验为阴性。

实验结论：通过以上实验表明，本发明救心注射制剂具有很好的安全性。

四.药理实验

抗急性心肌缺血作用

实验药物：本发明救心注射制剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；市售香丹注射液(江苏康怡制药有限公司产品)；六神丸(上海雷允上药业有限公司)。

实验动物：杂种犬，体重11.0-14.0kg。

实验动物：取健康杂种犬，雌雄均有，随机分为假手术组、模型组(生理盐水)、救心水针剂组、输液剂组、粉针剂组和香丹注射液组、六神丸组，救心制剂组给药量为0.36g/kg，香丹注射液组给药量为0.39ml/kg，六神丸组灌胃给药，给药量为0.80g/kg，3％戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉注射行全身麻醉，背位固定。从右颈静脉插管作为抽血备用。切开气管，***气管套管，接动物呼吸机行正压人工呼吸(16次/min)。右侧卧位固定，于左第IV肋间开胸，剪开心包，暴露冠状动脉左前降支(LAD)穿线备用(作结扎)，在往下适当位置的心包膜上置9个电极作测心外膜电图用。手术损伤完毕，待所有观测指标稳定后，记录正常指标及抽血。结扎冠脉左前降支(LAD)复制心肌缺血模型，稳定30min记录指标，然后分别按各组剂量静脉滴注给药(控制15min内滴完)。分别抽血和记录结扎冠脉前、结扎冠脉后30min及给药后30min、60min、120min时各个点的心外膜电图。实验过程中，连续监测心电图II导联的变化。以BL-410生物信号采集与分析装置描记心外膜电图及心电图。

观察指标

(1)对心肌缺血范围的影响：①分别在各个时间点用BL-410生物信号***描记心外膜电图，心电图缺血范围(N-ST)以每导联中ST段抬高超出2mv的点数总和表示。心肌缺血程度(∑-ST)以每导联中ST段上升或下降幅度的总和表示。②对心肌梗死范围的测定：于180min后，取下心脏进行心肌组织NBT染色，以称重法测定梗死的范围(梗死区/左室重×100％)。

(2)血清酶测定：分别于扎前和给药后180min时取血，分离血清，应用生化自动分析仪测定血清乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸磷酸激酶(CPK)。

实验结果

对心外膜电图N-ST和∑-ST的影响

                     表1救心制剂对心肌缺血犬心外膜电图影响( x±s，n＝6)

检测时间	组别	扎后30min	结扎后30min开始给药
						给药后30min	给药后60min	给药后120min
			N-ST∑-ST	假手术模型组水针组输液组粉针组香丹组六神丸组假手术模型组水针组输液组粉针组香丹组六神丸组	0.20±0.45**8.40±0.898.37±0.468.41±0.458.48±0.538.40±0.558.37±0.448.28±2.66**29.84±11.2441.79±6.1241.16±6.8241.62±5.5438.18±2.1137.51±3.31				0.20±0.45**8.20±1.305.78±1.33*5.64±1.27*5.60±1.34*6.00±1.22*6.31±1.37*8.80±1.73**28.13±10.4521.10±5.14△△21.78±3.76△△20.00±2.40△△19.16±1.23△24.32±1.54	0.00±0.00**8.40±0.805.78±0.39**5.82±0.43**5.80±0.40**6.20±1.47*6.54±1.59*8.33±1.28**28.14±9.2318.05±1.72△△18.00±1.95△△18.29±1.88△△18.94±0.76△23.47±1.03△	0.00±0.00**8.20±0.985.20±1.635.23±1.58*5.20±1.60*6.20±1.40**6.82±1.57*9.02±0.88**25.78±7.8420.83±0.47△△20.40±0.53△△20.09±0.60△△19.49±0.94△22.58±0.75△

注：与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与给药前对比，^△P＜0.05，^△△P＜0.01对心肌梗死范围的影响

表2对心肌缺血犬心肌梗死范围的影响( x±s，n＝6)

组别

心肌梗死范围(％)

假手术组模型对照组水针组输液组粉针组香丹注射液组六神丸组

0.99±0.88**14.80±3.546.51±2.00**6.58±1.86**6.48±2.68**8.05±3.37*9.57±3.81*

注：与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；对血清酶(LDH，CK)水平的影响

表3救心制剂对心肌缺血犬LDH及CK的影响( x±s，n＝6)

检测时间	组别	结扎前	给药后180min
				LDH(U/L)CK(U/L)	假手术组模型对照组水针组输液组粉针组香丹注射液组六神丸组假手术组模型对照组水针组输液组粉针组香丹注射液组六神丸组	176±51228±47172±48175±47179±46185±38189±39245±62430±90358±137362±140360±132338±76327±72	212±44**561±109323±31**327±33**325±28**371±59**401±62*1231±4373613±5991744±659**1754±659**1758±694**2220±642*2876±743*

注：与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；

结论：通过药理实验表明，本发明救心注射制剂具有更好的药理作用。

五.制备实施例

实施例1

(1)本发明原料药重量份：

牛黄6克、麝香5克、人参120克，丹参100克；

(2)取麝香，用2倍95％乙醇连续回流提取4小时，得到麝香提取物，滤过备用；

(3)取牛黄，加3倍量水煎煮2次，合并水煎液，滤过，上清液加0.5％活性炭脱色，脱色后的溶液低温减压浓缩至50℃相对密度为1.05的浸膏，再加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩50℃相对密度为1.05的浸膏，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时以上，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩，低温干燥得到牛黄提取物；

(4)丹参粉碎，用pH为10以上的碱水提2次，温度为80℃，每次60分钟，合并提取液，离心，取上清液，减压浓缩至50℃相对密度为1.10，调pH6.5，加入乙醇使含醇量达70％，静置，滤过，滤液回收乙醇至尽，减压浓缩至50℃相对密度为1.20，再加入乙醇使含醇量75％，静置，于溶液中按体积加入1％活性炭，搅拌1小时，滤过，滤过，滤液回收乙醇至尽，减压浓缩干燥，得到丹参提取物；

(5)取人参粉碎成粗粉，加5倍量60％的乙醇回流提取2次，提取液滤过，回收乙醇后加水至每毫升含0.8g生药，冷藏24小时，离心，上清液上D101大孔树脂吸附，先用2倍量的水洗，再用70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.10的浸膏，加乙醇使含醇量达80％以上，冷藏24小时，滤过，，滤液回收乙醇，喷雾干燥得人参提取物；

(6)制剂的处方：

水针剂：牛黄提取物2.0克，麝香提取物0.5克，人参提取物6.0克，丹参4.0克；

输液剂：牛黄提取物2.0克，麝香提取物0.5克，人参提取物6.0克，丹参4.0克；

粉针剂：牛黄提取物2.0克，麝香提取物0.5克，人参提取物6.0克，丹参4.0克；

(7)制剂制备：

水针剂的制备：取20倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成35％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温20分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，0℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，用注射用水补足体积，用20％氢氧化钠调PH值至7.2，加0.2％活性炭50℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、灭菌、捡漏，包装得到水针剂1000瓶；

输液剂的制备：取20倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成35％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温20分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，0℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，用注射用水补足体积，用20％氢氧化钠调PH值至7.2，加0.2％活性炭50℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、115℃热压灭菌、灯检，包装得到输液剂1000瓶；

粉针剂的制备：取20倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成35％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温20分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，0℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，加入冻干赋形剂，用20％氢氧化钠调PH值至6.8，用注射用水补足体积，加0.2％活性炭50-60℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、半压塞、冷冻干燥、压盖，检验包装得到粉针剂1000瓶。

实施例2

(1)本发明原料药重量份：

牛黄15克、麝香15克、人参180克，丹参200克；

(2)取麝香，用6倍95％乙醇连续回流提取8小时，得到麝香提取物，滤过备用；

(3)取牛黄，加6倍量水煎煮2次，合并水煎液，滤过，上清液加0.5％活性炭脱色，脱色后的溶液低温减压浓缩至50℃相对密度为1.10的浸膏，再加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩50℃相对密度为1.10的浸膏，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时以上，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩，低温干燥得到牛黄提取物；

(4)丹参粉碎，用pH为10以上的碱水提3次，温度为100℃，每次120分钟，合并提取液，离心，取上清液，减压浓缩至50℃相对密度为1.15，调pH7，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液回收乙醇至尽，减压浓缩至50℃相对密度为1.30，再加入乙醇使含醇量85％，静置，于溶液中按体积加入1％活性炭，搅拌1小时，滤过，滤过，滤液回收乙醇至尽，减压浓缩干燥，得到丹参提取物；

(5)取人参粉碎成粗粉，加8倍量80％的乙醇回流提取2次，提取液滤过，回收乙醇后加水至每毫升含1g生药，冷藏24小时，离心，上清液上D101大孔树脂吸附，先用3倍量的水洗，再用90％乙醇洗脱，收集90％乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.10的浸膏，加乙醇使含醇量达80％以上，冷藏24小时，滤过，，滤液回收乙醇，喷雾干燥得人参提取物；

(6)制剂的处方：

水针剂：牛黄提取物5.0克，麝香提取物2.0克，人参提取物15.0克，丹参10.0克；

输液剂：牛黄提取物5.0克，麝香提取物2.0克，人参提取物15.0克，丹参10.0克；

粉针剂：牛黄提取物5.0克，麝香提取物2.0克，人参提取物15.0克，丹参10.0克；

(7)制剂制备：

水针剂的制备：取30倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成40％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温30分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，4℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，用注射用水补足体积，用20％氢氧化钠调PH值至7.5，加0.2％活性炭60℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、灭菌、捡漏，包装得到水针剂1000瓶；

输液剂的制备：取30倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成40％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温30分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，4℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，用注射用水补足体积，用20％氢氧化钠调PH值至7.5，加0.2％活性炭60℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、115℃热压灭菌、灯检，包装得到输液剂1000瓶；

粉针剂的制备：取30倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成40％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温30分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，4℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，加入冻干赋形剂，用20％氢氧化钠调PH值至7.5，用注射用水补足体积，加0.2％活性炭60℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、半压塞、冷冻干燥、压盖，检验包装得到粉针剂1000瓶。

实施例3

(1)本发明原料药重量份：

牛黄10克、麝香10克、人参150克，丹参150克；

(2)取麝香，用4倍95％乙醇连续回流提取6小时，得到麝香提取物，滤过备用；

(3)取牛黄，加4倍量水煎煮2次，合并水煎液，滤过，上清液加0.5％活性炭脱色，脱色后的溶液低温减压浓缩至50℃相对密度为1.08的浸膏，再加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩50℃相对密度为1.08的浸膏，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时以上，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩，低温干燥得到牛黄提取物；

(4)丹参粉碎，用pH为10以上的碱水提2次，温度为90℃，每次90分钟，合并提取液，离心，取上清液，减压浓缩至50℃相对密度为1.12，调pH6.8，加入乙醇使含醇量达75％，静置，滤过，滤液回收乙醇至尽，减压浓缩至50℃相对密度为1.25，再加入乙醇使含醇量80％，静置，于溶液中按体积加入1％活性炭，搅拌1小时，滤过，滤过，滤液回收乙醇至尽，减压浓缩干燥，得到丹参提取物；

(5)取人参粉碎成粗粉，加6倍量70％的乙醇回流提取2次，提取液滤过，回收乙醇后加水至每毫升含0.9g生药，冷藏24小时，离心，上清液上D101大孔树脂吸附，先用3倍量的水洗，再用80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.10的浸膏，加乙醇使含醇量达80％以上，冷藏24小时，滤过，，滤液回收乙醇，喷雾干燥得人参提取物；

(6)制剂的处方：

水针剂：牛黄提取物3.5克，麝香提取物1.3克，人参提取物10克，丹参7克；

输液剂：牛黄提取物3.5克，麝香提取物1.3克，人参提取物10克，丹参7克；

粉针剂：牛黄提取物3.5克，麝香提取物1.3克，人参提取物10克，丹参7克；

(7)制剂制备：

水针剂的制备：取25倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成38％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温25分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，2℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，用注射用水补足体积，用20％氢氧化钠调PH值至7.3，加0.2％活性炭55℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、灭菌、捡漏，包装得到水针剂1000瓶；

输液剂的制备：取25倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成38％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温25分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，2℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，用注射用水补足体积，用20％氢氧化钠调PH值至7.3，加0.2％活性炭55℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、115℃热压灭菌、灯检，包装得到输液剂1000瓶；

粉针剂的制备：取25倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成38％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温25分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，2℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，加入冻干赋形剂，用20％氢氧化钠调PH值至7.0，用注射用水补足体积，加0.2％活性炭55℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、半压塞、冷冻干燥、压盖，检验包装得到粉针剂1000瓶。

实施例4

(1)本发明原料药重量份：

牛黄7克、麝香6克、人参130克，丹参110克；

(2)取麝香，用3倍95％乙醇连续回流提取5小时，得到麝香提取物，滤过备用；

(3)取牛黄，加4倍量水煎煮2次，合并水煎液，滤过，上清液加0.5％活性炭脱色，脱色后的溶液低温减压浓缩至50℃相对密度为1.06的浸膏，再加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩50℃相对密度为1.06的浸膏，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时以上，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩，低温干燥得到牛黄提取物；

(4)丹参粉碎，用pH为10以上的碱水提2次，温度为85℃，每次65分钟，合并提取液，离心，取上清液，减压浓缩至50℃相对密度为1.11，调pH6.6，加入乙醇使含醇量达72％，静置，滤过，滤液回收乙醇至尽，减压浓缩至50℃相对密度为1.22，再加入乙醇使含醇量79％，静置，于溶液中按体积加入1％活性炭，搅拌1小时，滤过，滤过，滤液回收乙醇至尽，减压浓缩干燥，得到丹参提取物；

(5)取人参粉碎成粗粉，加6倍量65％的乙醇回流提取2次，提取液滤过，回收乙醇后加水至每毫升含0.9g生药，冷藏24小时，离心，上清液上D101大孔树脂吸附，先用2倍量的水洗，再用75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.10的浸膏，加乙醇使含醇量达80％以上，冷藏24小时，滤过，，滤液回收乙醇，喷雾干燥得人参提取物；

(6)制剂的处方：

水针剂：牛黄提取物2.5克，麝香提取物0.8克，人参提取物6.9克，丹参5.2克；

输液剂：牛黄提取物2.5克，麝香提取物0.8克，人参提取物6.9克，丹参5.2克；

粉针剂：牛黄提取物2.5克，麝香提取物0.8克，人参提取物6.9克，丹参5.2克；

(7)制剂制备：

水针剂的制备：取22倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成36％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温22分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，1℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，用注射用水补足体积，用20％氢氧化钠调PH值至7.3，加0.2％活性炭52℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、灭菌、捡漏，包装得到水针剂1000瓶；

输液剂的制备：取22倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成36％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温22分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，1℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，用注射用水补足体积，用20％氢氧化钠调PH值至7.3，加0.2％活性炭52℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、115℃热压灭菌、灯检，包装得到输液剂1000瓶；

粉针剂的制备：取22倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成36％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温22分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，1℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，加入冻干赋形剂，用20％氢氧化钠调PH值至6.9，用注射用水补足体积，加0.2％活性炭52℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、半压塞、冷冻干燥、压盖，检验包装得到粉针剂1000瓶。

实施例5

(1)本发明原料药重量份：

牛黄14克、麝香13克、人参170克，丹参190克；

(2)取麝香，用5倍95％乙醇连续回流提取7小时，得到麝香提取物，滤过备用；

(3)取牛黄，加5倍量水煎煮2次，合并水煎液，滤过，上清液加0.5％活性炭脱色，脱色后的溶液低温减压浓缩至50℃相对密度为1.09的浸膏，再加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩50℃相对密度为1.09的浸膏，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时以上，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩，低温干燥得到牛黄提取物；

(4)丹参粉碎，用pH为10以上的碱水提3次，温度为95℃，每次110分钟，合并提取液，离心，取上清液，减压浓缩至50℃相对密度为1.14，调pH6.9，加入乙醇使含醇量达78％，静置，滤过，滤液回收乙醇至尽，减压浓缩至50℃相对密度为1.29，再加入乙醇使含醇量84％，静置，于溶液中按体积加入1％活性炭，搅拌1小时，滤过，滤过，滤液回收乙醇至尽，减压浓缩干燥，得到丹参提取物；

(5)取人参粉碎成粗粉，加7倍量78％的乙醇回流提取2次，提取液滤过，回收乙醇后加水至每毫升含0.9g生药，冷藏24小时，离心，上清液上D101大孔树脂吸附，先用3倍量的水洗，再用88％乙醇洗脱，收集88％乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.10的浸膏，加乙醇使含醇量达80％以上，冷藏24小时，滤过，，滤液回收乙醇，喷雾干燥得人参提取物；

(6)制剂的处方：

水针剂：牛黄提取物4.2克，麝香提取物1.9克，人参提取物14.3克，丹参9.4克；

输液剂：牛黄提取物4.2克，麝香提取物1.9克，人参提取物14.3克，丹参9.4克；

粉针剂：牛黄提取物4.2克，麝香提取物1.9克，人参提取物14.3克，丹参9.4克；

(7)制剂制备：

水针剂的制备：取29倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成38％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温28分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，3℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，用注射用水补足体积，用20％氢氧化钠调PH值至7.4，加0.2％活性炭59℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、灭菌、捡漏，包装得到水针剂1000瓶；

输液剂的制备：取28倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成39％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温29分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，3℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，用注射用水补足体积，用20％氢氧化钠调PH值至7.4，加0.2％活性炭59℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、115℃热压灭菌、灯检，包装得到输液剂1000瓶；

粉针剂的制备：取29倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成39％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温28分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，3℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，加入冻干赋形剂，用20％氢氧化钠调PH值至7.4，用注射用水补足体积，加0.2％活性炭59℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、半压塞、冷冻干燥、压盖，检验包装得到粉针剂1000瓶。

Claims (3)

1.一种救心注射制剂，其特征在于是由下述重量份配比原料制成的：牛黄6-15、麝香5-15、人参120-180，丹参100-200。

2.根据权力要求1所述的一种救心注射制剂，其特征还在于它的活性成分是由牛黄提取物2.0-5.0重量份，麝香提取物0.5-2.0重量份，人参提取物6.0-15.0重量份，丹参提取物4.0-10.0重量份制成的。

3.一种救心注射制剂，其特征在于制备方法包括以下步骤：

(1)取麝香，用2-6倍95％乙醇连续回流提取4-8小时，得到麝香提取物，滤过备用；

(2)取牛黄，加3-6倍量水煎煮2次，合并水煎液，滤过，上清液加0.5％活性炭脱色，脱色后的溶液低温减压浓缩至50℃相对密度为1.05-1.10的浸膏，再加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩50℃相对密度为1.05-1.10的浸膏，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时以上，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩，低温干燥得到牛黄提取物；

(3)丹参粉碎，用pH为10以上的碱水提2-3次，温度为80-100℃，每次60-120分钟，合并提取液，离心，取上清液，减压浓缩至50℃相对密度为1.10-1.15，调pH6.5-7，加入乙醇使含醇量达70％-80％，静置，滤过，滤液回收乙醇至尽，减压浓缩至50℃相对密度为1.20-1.30，再加入乙醇使含醇量75％-85％，静置，于溶液中按体积加入1％活性炭，搅拌1小时，滤过，滤过，滤液回收乙醇至尽，减压浓缩干燥，得到丹参提取物；

(4)取人参粉碎成粗粉，加5-8倍量60％-80％的乙醇回流提取2次，提取液滤过，回收乙醇后加水至每毫升含0.8-1g生药，冷藏24小时，离心，上清液上D101大孔树脂吸附，先用2-3倍量的水洗，再用70％-90％乙醇洗脱，收集70％-90％乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.10的浸膏，加乙醇使含醇量达80％以上，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，喷雾干燥得人参提取物；

(5)制剂的制备：

水针剂的制备：取20-30倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成35-40％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温20-30分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，0-4℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，用注射用水补足体积，用20％氢氧化钠调PH值至7.2-7.5，加0.2％活性炭50-60℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、灭菌、捡漏，包装得到水针剂；

输液剂的制备：取20-30倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成35-40％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温20-30分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，0-4℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，用注射用水补足体积，用20％氢氧化钠调PH值至7.2-7.5，加0.2％活性炭50-60℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、115℃热压灭菌、灯检，包装得到输液剂；

粉针剂的制备：取20-30倍量麝香提取物的HP-β-CD，加注射用水配成35-40％的溶液，滤过，加入0.5％的活性炭90℃保温20-30分钟，脱炭，滤液冷却至50℃，将麝香醇提液缓缓滴加至其中，边搅拌边滴加使分散均匀，密闭剪切包合8小时，包合液低温减压挥去部分乙醇备用；将人参提取物、丹参提取物混合粉碎，加注射用水溶解，煮沸15分钟，自然放冷，0-4℃冷藏24小时，滤过，滤过液过截留分子量为10000的超滤膜超滤，超滤液备用；将牛黄提取物用氢氧化钠饱和的乙醇溶解，加注射用水适量，备用；将以上麝香包合液、超滤液、牛黄溶液混合，加入冻干赋形剂，用20％氢氧化钠调PH值至6.8-7.5，用注射用水补足体积，加0.2％活性炭50-60℃保温30分钟，脱炭、精滤、灌装、半压塞、冷冻干燥、压盖，检验包装得到粉针剂。