CN1861064A - 一种含有薁磺酸钠与l－谷氨酰胺水溶性前体药物的组合物 - Google Patents

一种含有薁磺酸钠与l－谷氨酰胺水溶性前体药物的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1861064A
CN1861064A CNA2006100872513A CN200610087251A CN1861064A CN 1861064 A CN1861064 A CN 1861064A CN A2006100872513 A CNA2006100872513 A CN A2006100872513A CN 200610087251 A CN200610087251 A CN 200610087251A CN 1861064 A CN1861064 A CN 1861064A
Authority
CN
China
Prior art keywords
glutamine
sodium azulenesulfonate
glycyl
water
alanyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2006100872513A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100584325C (zh
Inventor
熊晓云
赵振伟
钟裕国
唐维高
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
XI'AN LIJUN PHARMACEUTICAL LLC
Original Assignee
XI'AN LIJUN PHARMACEUTICAL LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by XI'AN LIJUN PHARMACEUTICAL LLC filed Critical XI'AN LIJUN PHARMACEUTICAL LLC
Priority to CN200610087251A priority Critical patent/CN100584325C/zh
Publication of CN1861064A publication Critical patent/CN1861064A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100584325C publication Critical patent/CN100584325C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及一种含有薁磺酸钠与L－谷氨酰胺水溶性前体药物的组合物，具体来说，所述组合物是由薁磺酸钠与L－谷氨酰胺水溶性前体药物按照一定比例配伍组成，包括但不限于薁磺酸钠/甘氨酰－L－谷氨酰胺或薁磺酸钠/L－丙氨酰－L－谷氨酰胺，剂型包括但不限于片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊等，本发明的组合物理化性质稳定，水溶性增加，因而口服吸收好，生物利用度明显提高，且兼有长效、缓释、协同发挥胃粘膜保护药效等多重特点，本发明的组合物可作为新型胃粘膜保护剂，可用于急慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等胃肠障碍疾病的治疗。

Description

一种含有薁磺酸钠与L-谷氨酰胺水溶性前体药物的组合物
技术领域
本发明涉及一种稳定且安全有效的新型胃粘膜保护组合物，特别是一种含有薁磺酸钠与L-谷氨酰胺水溶性前体药物的组合物，两者重量比范围为1∶2.5～1∶1000。
背景技术
含有薁磺酸钠与L-谷氨酰胺的口服制剂作为胃粘膜保护剂，广泛用于急慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等胃肠障碍疾病的治疗，如日本的“麦滋林-S”颗粒以及国产的“复方谷氨酰胺颗粒剂”。薁磺酸钠是洋甘菊花的有效成分，具有抗炎、抗胃蛋白酶、阻止组胺释放和促进肉芽新生、上皮形成的作用。L-谷氨酰胺是一种十分重要的条件必需氨基酸，能促进胃粘膜的防御因子己糖胺、粘多糖和粘蛋白的生物合成，增强胃粘膜的防御机能，参与组织修复并加快溃疡愈合。薁磺酸钠与L-谷氨酰胺配伍使用具有明显的促进溃疡愈合的协同作用，且不受胃液酸度影响，是适用范围广的溃疡治疗剂，其应用日益受到人们的重视。
然而，L-谷氨酰胺在水中溶解度低，20℃L-谷氨酰胺水中溶解度是35克/升；有报道L-谷氨酰胺口服4小时后观察到胃内仍有谷氨酰胺单体结晶物析出，表现出较差的吸收性，导致生物利用度低，故需要在较大剂量下(663.3mg/单位剂量)才能发挥药效；此外，L-谷氨酰胺在液体环境中不稳定，易分解成对机体有害的焦谷酰胺(啮齿类动物体内的神经毒素)和氨，其降解速度取决于温度、pH和离子浓度。有报道L-谷氨酰胺溶液28℃保存24小时，焦谷酰胺是配制时的10倍，致使产品有效成分含量降低。可见L-谷氨酰胺的不稳定性，使含有薁磺酸钠与L-谷氨酰胺的口服制剂存在有害人体健康的潜在不利因素，同时不利于产品的储存，影响产品的效能。
本发明经过研究，采用了L-谷氨酰胺水溶性前体药物替代L-谷氨酰胺与薁磺酸钠配伍，制成薁磺酸钠和L-谷氨酰胺水溶性前体药物组成的复方药物制剂，该制剂不仅大大增强了药物的稳定性，提高了生物利用度，减少了不良反应，而且具有缓释、长效、协同发挥胃粘膜保护药效的作用。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明研究者发现应用L-谷氨酰胺水溶性前体药物替代L-谷氨酰胺与薁磺酸钠配伍，较传统复方薁磺酸钠/L-谷氨酰胺制剂更稳定、更安全、更有效。
近年来发现的L-谷氨酰胺水溶性前体药物(如甘氨酰-L-谷氨酰胺或L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)，不仅性质稳定(常温液体状态下2年仍保持稳定)，水溶性好(20℃甘氨酰-L-谷氨酰胺和L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的溶解度分别为150克/升和586克/升，是L-谷氨酰胺的4-17倍)、且在体内易酶解释放出L-谷氨酰胺而被吸收至细胞内发挥组织修复作用，目前临床上主要作为肠外全营养输液的主要成分之一。研究显示，甘氨酰-L-谷氨酰胺和L-丙氨酰-L-谷氨酰胺静脉给药后的人体血浆半衰期分别为7.79±0.58min和2.44±0.23min，且两者都能在体内代谢水解成为相应的氨基酸(甘氨酸或L-丙氨酸)，其中L-丙氨酰-L-谷氨酰胺比甘氨酰-L-谷氨酰胺更易水解；动物实验结果也显示，在不同的N-端氨基酸残基的L-谷氨酰胺水溶性前体药物中，甘氨酰-L-谷氨酰胺的血浆半衰期最长，其原因可能与甘氨酸太小所致水解酶不易水解有关。此外，研究显示无论谷氨酰胺来源自血或者肠道，肠对其利用率是一致的，应用甘氨酰-L-谷氨酰胺(或L-丙氨酰-L-谷氨酰胺)及谷氨酰胺都可升高血中谷氨酰胺的浓度，增加脏器对谷氨酰胺的摄取，它们之间生理作用没有显著的差别。因此口服L-谷氨酰胺水溶性前体药物吸收好，将表现出与静脉途径给药相似的药代动力学特征，完全可以安全、有效、缓释提供L-谷氨酰胺，从而替代L-谷氨酰胺作为胃粘膜保护剂用于急慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等胃肠障碍疾病的治疗。
本发明的目的在于提供一种稳定且安全有效的新型胃粘膜保护组合物，其特征在于含有薁磺酸钠与L-谷氨酰胺水溶性前体药物。该组合物理化性质稳定，生物利用度高，且兼有长效、缓释、协同发挥胃粘膜保护药效等多重特点。一方面薁磺酸钠组分口服后可迅速发挥其抗炎、抗胃蛋白酶、阻止组胺释放和促进肉芽新生、上皮形成等作用；另一方面L-谷氨酰胺水溶性前体药物组分在体内可被酶促水解缓释出L-谷氨酰胺，发挥其促进胃粘膜防御因子的生物合成、增强胃粘膜的防御机能、参与组织修复并加快溃疡愈合等作用。因此，本发明提供的组合物可作为新型胃粘膜保护剂，广泛用于急慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等胃肠障碍疾病的治疗，明显优于传统复方薁磺酸钠/L-谷氨酰胺制剂，迄今未见有国内外有相同的研究报道。
本发明的组合物，含有薁磺酸钠和至少一种L-谷氨酰胺水溶性前体药物。其中薁磺酸钠与L-谷氨酰胺水溶性前体药物的重量比范围为1∶2.5～1∶1000，优选的为1∶25～1∶500，更优选的为1∶100～1∶350。
本发明的组合物，其中所述L-谷氨酰胺水溶性前体药物包括但不限于甘氨酰-L-谷氨酰胺或L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。如前所述，L-谷氨酰胺水溶性前体药物中甘氨酰-L-谷氨酰胺的血浆半衰期最长，且体内酶解的甘氨酸可作为抗酸剂，与谷氨酰胺配伍使用治疗消化道溃疡疗效更好，因此优选甘氨酰-L-谷氨酰胺。
本发明的组合物，其中所述薁磺酸钠可以利用众所周知的常规化学合成手段制备，例如以愈创薁为原料经磺化、成盐两步合成反应制备薁磺酸钠原料，也包括从市场上购买符合药典标准的原料。
本发明的组合物，其中所述甘氨酰-L-谷氨酰胺可以利用众所周知的常规化学合成手段制备，例如以苄氧甲酰基甘氨酸为起始原料，制得相应的羟基丁二酰亚胺活性酯后，与L-谷氨酰胺缩合，经氢解除去保护基等三步合成反应制备甘氨酰-L-谷氨酰胺原料，也包括从市场上购买符合药典标准的原料。
本发明的组合物，其中所述L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可以利用众所周知的常规化学合成手段制备，例如以L-丙氨酸为起始原料，苄氧羰基保护氨基后，制得相应的羟基丁二酰亚胺活性酯，然后与L-谷氨酰胺缩合，经氢解除去保护基等四步合成反应制备L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料，也包括从市场上购买符合药典标准的原料。
本发明所述组合物可作为新型胃粘膜保护剂，用于制备急慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等胃肠障碍疾病的口服治疗药物。
本发明所述组合物的剂型可以是任何一种药物制剂形式，优选的是口服剂型，包括但不限于以下剂型：片剂，可选择普通片剂、分散片、口崩片、含片、咀嚼片、双层片、缓释片、控释片等；胶囊，可选择硬胶囊，软胶囊、自微乳化软胶囊、肠溶胶囊、长效缓释胶囊等；颗粒剂；口服液，可选择普通口服液、乳液、纳米乳、自微乳化液等。
本发明在制成制剂时可以加入适合药用的任何可药用辅料，可例举的是黏合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、香味剂、着色剂等。本发明的组合物是根据制剂学常规技术制备的，其制备方法包括将活性成分和药用辅料混合的步骤，然后制成片剂、胶囊、颗粒剂、口服液等适合服用的口服制剂。
本发明的组合物，是单位剂量形式，这些单位剂量形式可以是药物制剂学常用的单位剂量形式，如单位剂量的片剂、胶囊、颗粒剂、口服液等。对于片剂，单位剂量是指每片；对于胶囊，单位剂量是指每粒；对于颗粒剂，单位剂量是指每袋(包)；对于口服液，单位剂量是指每支(瓶)。
本发明的组合物，所述制剂的单位剂量中含有薁磺酸钠1～20mg，甘氨酰-L-谷氨酰胺50～20000mg；优选薁磺酸钠1～5mg，甘氨酰-L-谷氨酰胺50～1000mg；更优选薁磺酸钠1～4mg，甘氨酰-L-谷氨酰胺50～700mg；最优选薁磺酸钠2～3mg，甘氨酰-L-谷氨酰胺200～500mg。其他为药物可接受的载体。
本发明的组合物，所述制剂的单位剂量中含有薁磺酸钠1～20mg，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺50～20000mg；优选薁磺酸钠1～5mg，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺50～1000mg；更优选薁磺酸钠1～4mg，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺50～700mg；最优选薁磺酸钠2～3mg，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺200～500mg。其他为药物可接受的载体。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果：
受试物
组合物1(淡蓝色，水溶性较好，2份薁磺酸钠和663.3份甘氨酰-L-谷氨酰胺均匀混合)，组合物2(淡蓝色，水溶性较好，2份薁磺酸钠和663.3份L-丙氨酰-L-谷氨酰胺均匀混合)，阳性对照药麦滋林-S颗粒(淡蓝色，水溶性较差，每袋中含薁磺酸钠2mg，L-谷氨酰胺663.3mg)。临用前均用1％羧甲基纤维素钠配制成所需浓度。
实验分组
SD大鼠110只，雌雄各半，按性别体重随机分为11组，即正常组，模型组，阳性对照组大剂量1000mg/kg、中剂量600mg/kg及小剂量200mg/kg(分别相当于临床用量的25倍、15倍和5倍)，组合物1大剂量1000mg/kg、中剂量600mg/kg及小剂量200mg/kg，组合物2大剂量1000mg/kg、中剂量600mg/kg及小剂量200mg/kg。
实验方法
1.大鼠水浸应激性溃疡模型
各组按设计剂量每日灌胃1次，药液体积为1ml/100g，连续5日。除正常组外，各组大鼠于给药第4日开始禁食，自由饮水，第5日将动物固定于铁栅上，垂直浸入23±0.5℃水中，浸入深度平剑突水平，14小时后取出，***麻醉下打开腹腔，结扎胃贲门及幽门，并经胃壁向胃腔内注入1％甲醛溶液8ml后，将胃取出，浸入10％甲醛液中固定30分钟，沿胃大弯剪开胃，观察胃粘膜损伤情况。
2.乙醇致大鼠胃粘膜损伤模型
各组按设计剂量每日灌胃1次，药液体积为1ml/100g，连续5日。除正常组外，各组大鼠于给药第3日开始禁食，自由饮水，第5日在末次给药后1小时每鼠灌胃80％乙醇1ml，1小时后取胃，甲醛固定后观察胃粘膜损伤情况，操作步序同1。
3.乙醇加水杨酸致大鼠胃粘膜损伤模型
除正常组外，各组大鼠均在48小时后每鼠灌胃40％乙醇加1％水杨酸混合液1.5ml/100g建立急性胃炎模型。24小时后各组按设计剂量每日灌胃2次，药液体积为1ml/100g，连续10日。给药结束次日，解剖取胃，甲醛固定后观察胃粘膜损伤情况，操作步序同1。
观察指标及疗效评定标准
药物疗效主要以胃粘膜损伤程度(溃疡指数)和溃疡抑制百分率进行评价。方法为放大镜下用游标卡尺测量胃粘膜条索状损伤长度，并参照胃粘膜损伤指数标准计分(如下所示，损伤宽度＞2mm，指数计分加倍)，记分总数为该动物的溃疡指数，以组间T检验进行显著性比较，根据溃疡指数可进一步算出：
  粘膜损伤程度   正常   点状损伤   病损＞1mm   病损＞1-2mm   病损＞2-3mm   类推
  计分数   0   1   2   3   4
Figure A20061008725100071
具体试验：
组合物对大鼠水浸应激性溃疡的保护作用
与模型组比较，给药组均能不同程度抑制大鼠水浸应激性溃疡的发生，溃疡指数均显著降低(p＜0.05～0.001)，且药效呈一定的剂量依赖关系。组合物1与组合物2的作用接近，且胃粘膜保护作用均明显强于麦滋林-S颗粒同剂量组(p＜0.05)，低剂量组(200mg/kg)的药效与麦滋林-S颗粒(600mg/kg，该剂量为临床用量的15倍)作用相当，由此预测组合物的临床用量低于麦滋林-S颗粒(表1)。
                表1  组合物1-2对大鼠水浸应激性溃疡的预防作用
  ( x±s，*P＜0.05  ***P＜0.001  vs模型组；#P＜0.05  vs麦滋林-S同剂量组)
  组别 剂量(mg·kg-1)   动物数(只)   溃疡指数   溃疡抑制百分率(％)
  正常组   10   0
  模型组   10   45.60±9.73
  组合物1 1000   10   6.79±8.29***#   85.10
  组合物1 600   10   10.73±7.15***#   76.48
  组合物1 200   10   20.25±8.16***   55.60
  组合物2 1000   10   8.51±9.15***#   81.34
  组合物2 600   10   12.80±8.03***#   71.92
  组合物2 200   10   22.45±10.10***   50.76
  麦滋林-S 1000   10   19.40±11.85***   57.46
  麦滋林-S 600   10   22.90±12.77***   49.78
  麦滋林-S 200   10   29.90±15.11*   34.43
组合物对乙醇致大鼠胃粘膜损伤模型的保护作用
结果表明给药组均能不同程度减轻乙醇致大鼠胃粘膜损伤，与模型组相比给药组的溃疡指数均显著降低(p＜0.05～0.001)，且药效呈一定的剂量依赖关系。组合物1与组合物2的作用接近，且胃粘膜保护作用均明显强于麦滋林-S颗粒同剂量组(p＜0.05)，低剂量组(200mg/kg)的药效与麦滋林-S颗粒(600mg/kg，该剂量为临床用量的15倍)作用相当，由此预测组合物的临床用量低于麦滋林-S颗粒(表2)。
             表2  组合物1-2对大鼠乙醇性胃粘膜损伤的预防作用
  ( x±s，*P＜0.05  ***P＜0.001  vs模型组；#P＜0.05  vs麦滋林-S同剂量组)
  组别   剂量(mg·kg-1)   动物数(只)   溃疡指数   溃疡抑制百分率(％)
  正常组   10   0
  模型组   10   52.80±7.74
  组合物1  1000   10   8.71±7.29***#   83.50
  组合物1  600   10   15.67±9.65***#   70.33
  组合物1  200   10   26.29±12.16***#   50.21
  组合物2  1000   10   10.64±7.23***#   79.83
  组合物2  600   10   19.50±10.81***#   63.20
  组合物2  200   10   26.58±11.09***#   49.65
  麦滋林-S  1000   10   21.50±13.12***   59.28
  麦滋林-S  600   10   30.20±15.72***   42.80
  麦滋林-S  200   10   39.80±12.90*   24.62
组合物对乙醇加水杨酸致大鼠胃粘膜损伤的治疗作用
结果表明组合物1-2给药组均能不同程度治疗乙醇加水杨酸钠致大鼠胃粘膜损伤，与模型组相比给药组的溃疡指数均显著降低(p＜0.05)，且药效呈一定的剂量依赖关系。组合物1与组合物2的作用接近，且胃粘膜保护作用均强于麦滋林-S颗粒同剂量组，低剂量组(200mg/kg)的药效与麦滋林-S颗粒(600mg/kg，该剂量为临床用量的15倍)作用相当，由此预测组合物的临床用量低于麦滋林-S颗粒。麦滋林-S颗粒(200mg/kg)治疗作用不显著(表3)。
         表3  组合物1-2对乙醇加水杨酸致大鼠胃粘膜损伤的治疗作用
                   ( x±s，*P＜0.05  **P＜0.01  vs模型组)
  组别 剂量(mg·kg-1)   动物数(只)   溃疡指数   溃疡抑制百分率(％)
  正常组   8   0
  模型组   8   35.75±20.87
  组合物1 1000   8   6.84±6.29**   80.88
  组合物1 600   8   10.83±9.65**   69.72
  组合物1 200   8   16.74±11.84*   53.17
  组合物2 1000   8   9.52±6.32**   73.38
  组合物2 600   8   11.74±6.84**   67.17
  组合物2 200   8   17.91±9.09*   49.88
  麦滋林-S 1000   8   15.25±14.82*   57.34
  麦滋林-S 600   8   17.15±9.25*   52.08
  麦滋林-S 200   8   28.00±17.95   21.68
综上所述，薁磺酸钠分别与甘氨酰-L-谷氨酰胺和L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的组合物对大鼠水浸应激性溃疡、乙醇及乙醇加水杨酸所致大鼠胃粘膜损伤均有明显预防和治疗作用，其作用在所试200～1000mg/kg范围内有一定量效关系，且低剂量组(200mg/kg)的药效与麦滋林-S颗粒(600mg/kg，该剂量为临床用量的15倍)作用相当，由此预测组合物的临床用量低于麦滋林-S颗粒。由此证实本发明的组合物对消化道溃疡具有明显治疗作用，较传统复方薁磺酸钠/L-谷氨酰胺的药效剂量更小，疗效更强，因此可作为胃粘膜保护剂用于急慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等胃肠障碍疾病的治疗。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不是对本发明的任何限制。
实施例1
薁磺酸钠的制备方法
愈创薁40.0g(0.20mol)溶于200ml醋酐，外用冰盐浴冷却下搅拌，于5℃以下滴加浓硫酸76.0mL(0.18mol)，1小时内加完。撤去冰浴，继续搅拌至室温。于室温搅拌2小时，磺化反应完成。将反应物缓缓倾入500mL冰水，石油醚(60～90℃，3×200mL)提取水层以除去未反应的愈创薁。水层加25％氢氧化钠中和pH值至8，析出薁磺酸钠粗品，过滤，200mL水快速抽洗至洗液为蓝紫色为止。适量水重结晶1次，得薁磺酸钠精品31.7g，收率79.3％。
实施例2
甘氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法
干燥的2L反应瓶内，依次加入46.0g(0.22mol)苄氧甲酰基甘氨酸、26.5g(0.23mol)羟基丁二酰亚胺和1300mL乙酸乙酯，搅拌溶解后冰浴冷却至5℃以下，加入49.4g(0.24mol)二环己基碳二亚胺，于室温(25±5℃)搅拌8小时。反应结束后过滤除去反应生成的二环己基脲，得到活性酯的乙酸乙酯溶液I(备用)。
3L反应瓶内，加入36.5g L-谷氨酰胺和400mL 10％碳酸氢钠水溶液，冰水冷却至室温10～15℃，搅拌下逐滴加入活性酯的乙酸乙酯溶液I，约1小时加完。当加入约2/3体积活性酯溶液时，再向反应瓶内补加200mL 10％碳酸氢钠水溶液。加完活性酯后，于15～25℃继续搅拌8小时。反应结束后静置分层，弃去乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯(2×200mL)提取2次。水层用冰水冷却，剧烈搅拌下加约280mL 3N盐酸调pH值至2。冰浴冷却过夜使苄氧甲酰基甘氨酰-L-谷氨酰胺完全析出。过滤，研细，水洗除去NaCl等无机杂质，干燥得苄氧甲酰基甘氨酰-L-谷氨酰胺56.3g，收率76％。
3L反应瓶内依次加入33.7g(0.1mol)苄氧甲酰基甘氨酰-L-谷氨酰胺和50％乙醇溶液1500mL，搅拌溶解后加入1.0g 5％钯炭。油泵抽去瓶内空气，氮气置换3次，抽空后通入氢气，常压氢解至不再吸氢，约需8～10小时反应完成。过滤除去钯炭(回收套用)，减压浓缩滤液至50～60mL，趁热加入750mL乙醇，冰浴冷却下放置4小时以上，过滤得甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品。粗品用乙醇-水重结晶1～2次得甘氨酰-L-谷氨酰胺精品16.5g，熔点200～204℃(分解)，收率75％(以苄氧甲酰基甘氨酸计，收率57％)。HPLC测定甘氨酰-L-谷氨酰胺含量＞99％。
实施例3
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法
2L反应瓶内依次加入1000mL乙酸乙酯和干燥48.0g(0.54mol)L-丙氨酸细粉，搅拌下回流半小时后，从冷凝管上端加入97.0g(82.0mL，0.57mol)苄氧甲酰氯，继续搅拌回流12h。反应液冷却后过滤除去L-丙氨酸盐酸盐和少量未反应的L-丙氨酸，减压浓缩(乙酸乙酯可回收套用)后残留物加入500mL石油醚浸泡，过滤并用少许石油醚洗涤(石油醚蒸馏后回收套用)，烘干后得苄氧甲酰基-L-丙氨酸48.4g，熔点80～84℃，收率80％。
干燥的2L反应瓶内，依次加入48.4g(0.22mol)苄氧甲酰基-L-丙氨酸、28.0g(0.24mol)羟基丁二酰亚胺和1500mL乙酸乙酯，搅拌溶解后冰浴冷却至5℃以下，加入52.0g(0.25mol)二环己基碳二亚胺，于室温(25±5℃)搅拌8小时。反应结束后过滤除去反应生成的二环己基脲，得到活性酯的乙酸乙酯溶液II(备用)。
3L反应瓶内，加入36.0g L-谷氨酰胺和400mL 10％碳酸氢钠水溶液，冰水冷却至室温10～15℃，搅拌下逐滴加入活性酯的乙酸乙酯溶液II，约1小时加完。当加入约2/3体积活性酯溶液时，再向反应瓶内补加200mL 10％碳酸氢钠水溶液。加完活性酯后，于15～25℃继续搅拌8小时。反应结束后静置分层，弃去乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯(2×200mL)提取2次。水层用冰水冷却，剧烈搅拌下加约280mL 3N盐酸调pH值至2。冰浴冷却过夜使苄氧甲酰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺完全析出。过滤，研细，水洗除去NaCl等无机杂质，干燥得苄氧甲酰基甘氨酰-L-谷氨酰胺56.8g，收率75％。
3L反应瓶内依次加入35.1g(0.1mol)苄氧甲酰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和70％乙醇溶液1500mL，搅拌溶解后加入1.0g 5％钯炭。油泵抽去瓶内空气，氮气置换3次，抽空后通入氢气，常压氢解至不再吸氢，约需8～10小时反应完成。过滤除去钯炭(回收套用)，减压浓缩滤液至50～60mL，趁热加入750mL乙醇，冰浴冷却下放置4小时以上，过滤得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品。粗品用乙醇-水重结晶1～2次得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精品15.6g，熔点212～216℃(分解)，收率72％(以苄氧甲酰基-L-丙氨酸计，收率54％)。HPLC测定L-丙氨酰-L-谷氨酰胺含量＞99％。
实施例4
复方薁磺酸钠/甘氨酰-L-谷氨酰胺片剂
处方(1000片)
薁磺酸钠                    2.01g
甘氨酰-L-谷氨酰胺           663.3g
淀粉                        12g
微晶纤维素                  5g
打浆淀粉(8％)               8g
硬脂酸镁                    1.5g
制备方法：先将原辅材料分别过100目筛，再分别称取处方量薁磺酸钠、甘氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉(2g)，采用等量递释法混合均匀后，加入淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，湿颗粒于置50～60℃干燥，干颗粒与淀粉(10g)、微晶纤维素、硬脂酸镁总混，过14目筛整粒，测主药含量，计算出片重，压片即得。
实施例5
复方薁磺酸钠/甘氨酰-L-谷氨酰胺片剂
处方(1000片)
薁磺酸钠                     2.01g
甘氨酰-L-谷氨酰胺         442.2g
淀粉                      22g
微晶纤维素                5g
打浆淀粉(8％)             10g
硬脂酸镁                  2g
制备方法：先将原辅材料分别过100目筛，再分别称取处方量薁磺酸钠、甘氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉(2g)，采用等量递释法混合均匀后，加入淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，湿颗粒于置50～60℃干燥，干颗粒与淀粉(20g)、微晶纤维素、硬脂酸镁总混，过14目筛整粒，测主药含量，计算出片重，压片即得。
实施例6
复方薁磺酸钠/甘氨酰-L-谷氨酰胺片剂
处方(1000片)
薁磺酸钠                    2.01g
甘氨酰-L-谷氨酰胺           221.1g
淀粉                        32g
微晶纤维素                  5g
打浆淀粉(8％)               15g
硬脂酸镁                    3g
制备方法：将原辅材料分别过100目筛，再分别称取处方量薁磺酸钠、甘氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉(2g)，采用等量递释法混合均匀后，加入淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，湿颗粒于置50～60℃干燥，干颗粒与淀粉(30g)、微晶纤维素、硬脂酸镁总混，过14目筛整粒，测主药含量，计算出片重，压片即得。
实施例7
复方薁磺酸钠/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺片剂
处方(1000片)
薁磺酸钠                         2.01g
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺              663.3g
淀粉                             12g
微晶纤维素                       5g
打浆淀粉(8％)          8g
硬脂酸镁               1.5g
制备方法：先将原辅材料分别过100目筛，再分别称取处方量薁磺酸钠、L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉(2g)，采用等量递释法混合均匀后，加入淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，湿颗粒于置50～60℃干燥，干颗粒与淀粉(10g)、微晶纤维素、硬脂酸镁总混，过14目筛整粒，测主药含量，计算出片重，压片即得。
实施例8
复方薁磺酸钠/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺片剂
处方(1000片)
薁磺酸钠                          2.01g
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺               442.2g
淀粉                              22g
微晶纤维素                        5g
打浆淀粉(8％)                     10g
硬脂酸镁                          2g
制备方法：先将原辅材料分别过100目筛，再分别称取处方量薁磺酸钠、L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉(2g)，采用等量递释法混合均匀后，加入淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，湿颗粒于置50～60℃干燥，干颗粒与淀粉(20g)、微晶纤维素、硬脂酸镁总混，过14目筛整粒，测主药含量，计算出片重，压片。
实施例9
复方薁磺酸钠/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺片剂
处方(1000片)
薁磺酸钠                      2.01g
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺           221.1g
淀粉                          32g
微晶纤维素                    5g
打浆淀粉(8％)                 15g
硬脂酸镁                      3g
制备方法：先将原辅材料分别过100筛，再分别称取处方量薁磺酸钠、L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉(2g)，采用等量递释法混合均匀后，加入淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，湿颗粒于置50～60℃干燥，干颗粒与淀粉(30g)、微晶纤维素、硬脂酸镁总混，过14目筛整粒，测主药含量，计算出片重，压片即得。
实施例10
复方薁磺酸钠/甘氨酰-L-谷氨酰胺胶囊
处方(1000粒)
薁磺酸钠                      2.01g
甘氨酰-L-谷氨酰胺             442.2g
淀粉                          20g
制备方法：先将原辅材料分别过100目筛，再分别称取处方量薁磺酸钠、甘氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉，采用等量递释法混合均匀后，选择0号硬胶囊壳，充填药料，盖上节，压平打光即得。
实施例11
复方薁磺酸钠/甘氨酰-L-谷氨酰胺胶囊
处方(1000粒)
薁磺酸钠                     2.01g
甘氨酰-L-谷氨酰胺            221.1g
淀粉                         20g
制备方法：先将原辅材料分别过100目筛，再分别称取处方量薁磺酸钠、甘氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉，采用等量递释法混合均匀后，选择2号硬胶囊壳，充填药料，盖上节，压平打光即得。
实施例12
复方薁磺酸钠/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺胶囊
处方(1000粒)
薁磺酸钠                      2.01g
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺           442.2g
淀粉                          20g
制备方法：先将原辅材料分别过100筛，再分别称取处方量薁磺酸钠、L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉，采用等量递释法混合均匀后，选择0号硬胶囊壳，充填药料，盖上节，压平打光即得。
实施例13
复方薁磺酸钠/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺胶囊
处方(1000粒)
薁磺酸钠                  2.01g
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺       221.1g
淀粉                      20g
制备方法：先将原辅材料分别过100目筛，再分别称取处方量薁磺酸钠、L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉，采用等量递释法混合均匀后，选择2号硬胶囊壳，充填药料，盖上节，压平打光即得。
实施例14
复方薁磺酸钠/甘氨酰-L-谷氨酰胺颗粒剂
处方(1000袋)
薁磺酸钠                        2.01g
L-甘氨酰-L-谷氨酰胺             663.3g
蔗糖                            50g
淀粉                            250g
打浆淀粉(10％)                  30g
食用香精                        4.69g
制备方法：先将原辅材料分别过100目筛，再分别称取处方量薁磺酸钠、甘氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉，采用等量递释法混合均匀后，加入淀粉浆制成软材，用14筛制粒后，湿颗粒于置50～60℃干燥，干颗粒再过14筛整粒，在缓慢搅拌下喷入食用香精，并闷30min，测主药含量，计算出每袋应装的颗粒量，然后分装，密封，包装即得。
实施例15
复方薁磺酸钠/甘氨酰-L-谷氨酰胺颗粒剂
处方(1000袋)
薁磺酸钠                    2.01g
L-甘氨酰-L-谷氨酰胺         442.2g
蔗糖                        50g
淀粉                        250g
打浆淀粉(10％)              20g
食用香精                    4.79g
制备方法：先将原辅材料分别过100目筛，再分别称取处方量薁磺酸钠、甘氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉，采用等量递释法混合均匀后，加入淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，湿颗粒于置50～60℃干燥，干颗粒再过14目筛整粒，在缓慢搅拌下喷入食用香精，并闷30min，测主药含量，计算出每袋应装的颗粒量，然后分装，密封，包装即得。
实施例16
复方薁磺酸钠/甘氨酰-L-谷氨酰胺颗粒剂
处方(1000袋)
薁磺酸钠                      2.01g
L-甘氨酰-L-谷氨酰胺           221.1g
蔗糖                          50g
淀粉                          250g
打浆淀粉(10％)                15g
食用香精                      4.89g
制备方法：先将原辅材料分别过100目筛，再分别称取处方量薁磺酸钠、甘氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉，采用等量递释法混合均匀后，加入淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，湿颗粒于置50～60℃干燥，干颗粒再过14目筛整粒，在缓慢搅拌下喷入食用香精，并闷30min，测主药含量，计算出每袋应装的颗粒量，然后分装，密封，包装即得。
实施例17
复方薁磺酸钠/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺颗粒剂
处方(1000袋)
薁磺酸钠                      5.01g
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺      50.3g
蔗糖                     50g
淀粉                     250g
打浆淀粉(10％)           30g
食用香精                 4.69g
制备方法：先将原辅材料分别过100目筛，再分别称取处方量薁磺酸钠、L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉，采用等量递释法混合均匀后，加入淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，湿颗粒于置50～60℃干燥，干颗粒再过14目筛整粒，在缓慢搅拌下喷入食用香精，并闷30min，测主药含量，计算出每袋应装的颗粒量，然后分装，密封，包装即得。
实施例18
复方薁磺酸钠/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺颗粒剂
处方(1000袋)
薁磺酸钠                       20.01g
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺            50.2g
蔗糖                           50g
淀粉                           250g
打浆淀粉(10％)                 20g
食用香精                       4.79g
制备方法：先将原辅材料分别过100目筛，再分别称取处方量薁磺酸钠、L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉，采用等量递释法混合均匀后，加入淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，湿颗粒于置50～60℃干燥，干颗粒再过14目筛整粒，在缓慢搅拌下喷入食用香精，并闷30min，测主药含量，计算出每袋应装的颗粒量，然后分装，密封，包装即得。
实施例19
复方薁磺酸钠/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺颗粒剂
处方(1000袋)
薁磺酸钠                       1.01g
L-甘氨酰-L-谷氨酰胺            1000.1g
蔗糖                     50g
淀粉                     250g
打浆淀粉(10％)           15g
食用香精                 4.89g
制备方法：先将原辅材料分别过100目筛，再分别称取处方量薁磺酸钠、L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、淀粉，采用等量递释法混合均匀后，加入淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，湿颗粒于置50～60℃干燥，干颗粒再过14目筛整粒，在缓慢搅拌下喷入食用香精，并闷30min，测主药含量，计算出每袋应装的颗粒量，然后分装，密封，包装即得。
实施例20
复方薁磺酸钠/甘氨酰-L-谷氨酰胺口服液
处方(1000支，20ml/支)
薁磺酸钠                      1.01g
L-甘氨酰-L-谷氨酰胺           50.3g
羟丙甲基纤维素                100g
苯甲酸钠                      60g
果味香精                      60g
去离子水                      20000ml
将100g羟丙甲基纤维素用适量去离子水加热充分溶胀，备用；将处方量薁磺酸钠和L-甘氨酰-L-谷氨酰胺、果味香精和苯甲酸钠粉碎过100目置乳钵中，缓慢加入羟丙甲基纤维素水溶液研磨混合均匀，最后加适量蒸馏水至全量混匀，分装灭菌即得。
实施例21
复方薁磺酸钠/甘氨酰-L-谷氨酰胺口服液
处方(1000支，20ml/支)
薁磺酸钠                       4.01g
L-甘氨酰-L-谷氨酰胺            700.2g
羟丙甲基纤维素                 100g
苯甲酸钠                       60g
果味香精              60g
去离子水              20000ml
将100g羟丙甲基纤维素用适量去离子水加热充分溶胀，备用；将处方量薁磺酸钠和L-甘氨酰-L-谷氨酰胺、果味香精和苯甲酸钠粉碎过100目置乳钵中，缓慢加入羟丙甲基纤维素水溶液研磨混合均匀，最后加适量蒸馏水至全量混匀，分装灭菌即得。
实施例22
复方薁磺酸钠/甘氨酰-L-谷氨酰胺口服液
处方(1000支，20ml/支)
薁磺酸钠                       3.01g
L-甘氨酰-L-谷氨酰胺            500.1g
羟丙甲基纤维素                 100g
苯甲酸钠                       60g
果味香精                       60g
去离子水                       20000ml
将100g羟丙甲基纤维素用适量去离子水加热充分溶胀，备用；将处方量薁磺酸钠和L-甘氨酰-L-谷氨酰胺、果味香精和苯甲酸钠粉碎过100目置乳钵中，缓慢加入羟丙甲基纤维素水溶液研磨混合均匀，最后加适量蒸馏水至全量混匀，分装灭菌即得。
实施例23
复方薁磺酸钠/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺口服液
处方(1000支，20ml/支)
薁磺酸钠                    5.01g
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺         1000.3g
羟丙甲基纤维素              100g
苯甲酸钠                    60g
果味香精                    60g
去离子水                    20000ml
将100g羟丙甲基纤维素用适量去离子水加热充分溶胀，备用；将处方量薁磺酸钠和L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、果味香精和苯甲酸钠粉碎过100目置乳钵中，缓慢加入羟丙甲基纤维素水溶液研磨混合均匀，最后加适量蒸馏水至全量混匀，分装灭菌即得。
实施例21
复方薁磺酸钠/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺口服液
处方(1000支，20ml/支)
薁磺酸钠                      20.01g
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺           20000.2g
羟丙甲基纤维素                100g
苯甲酸钠                      60g
果味香精                      60g
去离子水                      20000ml
将100g羟丙甲基纤维素用适量去离子水加热充分溶胀，备用；将处方量薁磺酸钠和L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、果味香精和苯甲酸钠粉碎过100目置乳钵中，缓慢加入羟丙甲基纤维素水溶液研磨混合均匀，最后加适量蒸馏水至全量混匀，分装灭菌即得。
实施例22
复方薁磺酸钠/L-丙氨酰-L-谷氨酰胺口服液
处方(1000支，20ml/支)
薁磺酸钠                     1.01g
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺          50.1g
羟丙甲基纤维素               100g
苯甲酸钠                     60g
果味香精                     60g
去离子水                     20000ml
将100g羟丙甲基纤维素用适量去离子水加热充分溶胀，备用；将处方量薁磺酸钠和L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、果味香精和苯甲酸钠粉碎过100目置乳钵中，缓慢加入羟丙甲基纤维素水溶液研磨混合均匀，最后加适量蒸馏水至全量混匀，分装灭菌即得。

Claims (10)

1.一种保护胃粘膜的药物组合物，其特征在于，所述组合物含有薁磺酸钠和至少一种L-谷氨酰胺水溶性前体药物。
2.根据权利要求1所述组合物，其特征在于：薁磺酸钠与L-谷氨酰胺水溶性前体药物的重量比为1∶2.5～1∶1000。
3.根据权利要求1所述组合物，其特征在于：薁磺酸钠与L-谷氨酰胺水溶性前体药物的重量比为1∶25～1∶500。
4.根据权利要求1所述组合物，其特征在于：薁磺酸钠与L-谷氨酰胺水溶性前体药物的重量比为1∶100～1∶350。
5.根据权利要求1所述组合物，其特征在于：L-谷氨酰胺水溶性前体药物选自甘氨酰-L-谷氨酰胺，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。
6.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，是适合服用的口服药物剂型。
7.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述口服药物剂型选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液等。
8.根据权利要求1所述组合物，其特征在于：是单位剂量形式，每一单位剂量中含有薁磺酸钠1～20mg，甘氨酰-L-谷氨酰胺50～20000mg；或薁磺酸钠1～20mg，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺50～20000mg。
9.根据权利要求1所述组合物，其特征在于：是单位剂量形式，每一单位剂量中含有薁磺酸钠1～5mg，甘氨酰-L-谷氨酰胺50～1000mg；或薁磺酸钠1～5mg，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺50～1000mg。
10.根据权利要求1所述组合物，其特征在于：是单位剂量形式，每一单位剂量中含有薁磺酸钠2～3mg，甘氨酰-L-谷氨酰胺200～500mg；或薁磺酸钠2～3mg，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺200～500mg。
CN200610087251A 2006-06-15 2006-06-15 一种含有薁磺酸钠与l-谷氨酰胺水溶性前体药物的组合物 Expired - Fee Related CN100584325C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200610087251A CN100584325C (zh) 2006-06-15 2006-06-15 一种含有薁磺酸钠与l-谷氨酰胺水溶性前体药物的组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200610087251A CN100584325C (zh) 2006-06-15 2006-06-15 一种含有薁磺酸钠与l-谷氨酰胺水溶性前体药物的组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1861064A true CN1861064A (zh) 2006-11-15
CN100584325C CN100584325C (zh) 2010-01-27

Family

ID=37388651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200610087251A Expired - Fee Related CN100584325C (zh) 2006-06-15 2006-06-15 一种含有薁磺酸钠与l-谷氨酰胺水溶性前体药物的组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100584325C (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103405747A (zh) * 2013-08-27 2013-11-27 重庆市第三人民医院 丙氨酰谷氨酰胺生物粘附性制剂的制备、产品及用途
CN103512976A (zh) * 2013-09-18 2014-01-15 河北凯盛医药科技有限公司 一种薁磺酸异构体及其盐的分析检测方法
CN108310389A (zh) * 2018-01-12 2018-07-24 佛山科学技术学院 一种含愈创木薁磺酸钠前体药物及其制备方法
CN115452994A (zh) * 2022-09-19 2022-12-09 地奥集团成都药业股份有限公司 一种复方谷氨酰胺肠溶胶囊中l-谷氨酰胺的含量检测方法

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103405747A (zh) * 2013-08-27 2013-11-27 重庆市第三人民医院 丙氨酰谷氨酰胺生物粘附性制剂的制备、产品及用途
CN103405747B (zh) * 2013-08-27 2015-06-17 重庆市人民医院 丙氨酰谷氨酰胺生物粘附性制剂的制备、产品及用途
CN105561289A (zh) * 2013-08-27 2016-05-11 重庆市人民医院 一种用于治疗口腔溃疡的药物制剂
CN105561288A (zh) * 2013-08-27 2016-05-11 重庆市人民医院 一种含丙氨酰谷氨酰胺的生物粘附性水凝胶及膜剂
CN105561289B (zh) * 2013-08-27 2019-05-07 重庆市人民医院 一种用于治疗口腔溃疡的药物制剂
CN105561288B (zh) * 2013-08-27 2019-05-07 重庆市人民医院 一种含丙氨酰谷氨酰胺的生物粘附性水凝胶及膜剂
CN103512976A (zh) * 2013-09-18 2014-01-15 河北凯盛医药科技有限公司 一种薁磺酸异构体及其盐的分析检测方法
CN103512976B (zh) * 2013-09-18 2017-08-25 河北凯盛医药科技有限公司 一种薁磺酸异构体及其盐的分析检测方法
CN108310389A (zh) * 2018-01-12 2018-07-24 佛山科学技术学院 一种含愈创木薁磺酸钠前体药物及其制备方法
CN115452994A (zh) * 2022-09-19 2022-12-09 地奥集团成都药业股份有限公司 一种复方谷氨酰胺肠溶胶囊中l-谷氨酰胺的含量检测方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN100584325C (zh) 2010-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1215338A (zh) 包含具有血管紧张素ⅱ拮抗活性的化合物的药物组合物
CN101036633A (zh) 一种奥美拉唑肠溶微丸胶囊及其制备方法
CN1748675A (zh) 大黄酸类化合物的复合物及制备方法与治疗糖尿病的应用
CN1871021A (zh) 用gaba类似物的前药治疗或预防多动腿综合征
CN1126548C (zh) 透明质酸锌抗消化性溃疡的应用
CN101066251A (zh) 一种质子泵抑制剂分散片
CN101068533A (zh) 含有抗成核剂的药物组合物
CN1915222A (zh) 一种脂质体组合物及其制备方法
CN1652788A (zh) 治疗糖尿病的方法
CN1771973A (zh) 一种含非甾体类抗炎镇痛药的组合药物及其制备方法
CN1723021A (zh) 稳定的口服固体药物组合物
CN1861064A (zh) 一种含有薁磺酸钠与l－谷氨酰胺水溶性前体药物的组合物
CN1038103A (zh) 环烷基取代的戊二酰胺利尿剂和其制备方法
CN1159004C (zh) 具有高含量n-乙酰半胱氨酸的可吞咽片剂
CN101058566A (zh) 桂哌齐特的新的药用盐及其制备方法
CN1723964A (zh) 一种治疗咳喘、慢性支气管炎的药物
CN101036642A (zh) 银杏内酯b纳米脂质体药物及其制备方法
CN1480134A (zh) 氨基酸碘组合物及其制备方法和应用
CN1698709A (zh) 一种复方黄芩制剂
CN1896092A (zh) 赖氨酸七叶皂苷及其制备方法和其用途
CN1857288A (zh) 一种复方甘草酸及其盐的缓释制剂及其制备方法
CN1679802A (zh) 一种壮腰健肾制剂和制备方法
CN1682885A (zh) 一种妇科止血制剂
CN100349595C (zh) 一种通便的药物组合物
CN1039422A (zh) 新的s-腺苷基甲硫氨酸脱羧酶抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Medicine composition contg. sodium azulene sulfonate and L-glutamine water-soluble precursor

Effective date of registration: 20150929

Granted publication date: 20100127

Pledgee: Shaanxi Qin Nong rural commercial bank Limited by Share Ltd.

Pledgor: XI'AN LIJUN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: 2015990000836

PLDC Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20200710

Granted publication date: 20100127

Pledgee: Shaanxi Qin Nong rural commercial bank Limited by Share Ltd.

Pledgor: Xi'an Lijun Pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: 2015990000836

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20100127