CN1602290A - 制备手性纯的β－氨基醇的方法 - Google Patents

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Abstract

提供一种制备手性纯α－氨基酸的S－对映体的方法，该方法包括下述步骤：a)由式(R) 2CH(CH2) nCH2X的烷基卤制备一种有机金属试剂；b)将该有机金属试剂加入到二氧化碳中以获得羧酸；c)在季铵碱的存在下用酰基卤、三氯化磷、酸酐或亚硫酰氯活化该羧酸；d)步骤c)的产物与S－4－苄基－2－噁唑烷酮的碱金属盐反应；e)用强非亲核性碱处理步骤d)的产物以形成烯醇盐阴离子；f)用2，4，6－三异丙基苯磺酰叠氮化物捕获该烯醇盐阴离子以获得噁唑烷酮叠氮化物；g)用碱水溶液水解该噁唑烷酮叠氮化物以获得α－叠氮酸；h)还原α－叠氮酸成α－氨基酸；和i)重结晶α－氨基酸以获得手性纯的α－氨基酸。还提供制备手性纯的β－氨基醇的S－对映体的方法，该方法进一步包括下述的步骤：还原粗α－氨基酸成β－氨基醇，重结晶β－氨基醇以获得手性纯的β－氨基醇。还提供制备手性纯的N－磺酰基－β－氨基醇的S－对映体的方法，该方法进一步包括下述的步骤：用5－氯－噻吩－2－磺酰卤将β－氨基醇磺酰化，之后重结晶以获得手性纯的N－磺酰基－β－氨基醇。

Description

制备手性纯的β-氨基醇的方法
发明背景
本发明涉及一种新的制备手性纯的β-氨基醇的方法及其包括α-氨基酸的中间体。本发明的化合物具有许多用途，包括被用于药物组合物。
已经有许多描述从α-氨基酸生产优选的对映体的技术。在合成目标化合物时，这些技术在一定程度上要么需要运用拆分方法过程，要么需要不对称合成。。需要更有效的方法来生成手性纯的目标化合物。
发明概述
一方面，本发明包括制备手性纯的α-氨基酸的S-对映体的方法。
另一方面，本发明提供了制备手性纯的β-氨基醇的S-对映体的方法。
还有一方面，本发明还提供制备手性纯的N-磺酰基-β-氨基醇的S-对映体的方法。
在阅读了本发明的详细说明之后，本领域的技术人员将会明白本发明的这些方面和其它方面。
发明详述
本发明主要涉及制备式(R)2CH(CH2)nCH(NH2)C(＝O)OH的手性α-氨基酸的方法，其中n是0～约10；制备式(R)2CH(CH2)nCH(NH2)CH2OH的手性β-氨基醇的方法；和制备式(R)2CH(CH2)nCH(CH2OH)NH-S(O)2-2-C4H2S-5-Cl的N-磺酰基-β-氨基醇的手性S-对映体的方法，其中R是低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，低级炔基，取代的低级炔基，环烷基，取代的环烷基，苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-3-吲哚，CH(低级烷基)-2-呋喃，CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低级烷基)苯基，或CH(OH)-4-SCH3-苯基。
根据本发明，可以制备天然的和非天然的α-氨基酸，天然的和非天然的β-氨基醇以及相应的中间体。这些α-氨基酸和β-氨基醇还可以是指2-氨基酸或2-氨基醇。
这里所使用的，术语“手性纯”是指用手性高效液相色谱法(HPLC)测量为100％S-对映体形式的化合物。其它的测量手性纯度的方法包括传统的分析方法(包括旋光率)和传统的化学方法。然而，用于测量手性纯度的技术不能用来限制本发明。
正如这里所描述的，本发明的方法在重结晶步骤之后获得手性纯的α-氨基酸或β-氨基醇。当不要求手性纯度时，在不进行重结晶时，本发明的方法也可用以提供含有一定百分比的对映体形式的混合物的手性α-氨基酸或β-氨基醇如，约90至约99％的S-对映体组成的混合物。，
在一个实施方案中，本发明主要涉及制备手性的α-氨基酸的S-对映体的方法，该方法包括由式(R)2CH(CH2)nCH2X的卤代烷制备一种有机金属试剂，其中X是Cl，Br或I，并且n是0至大约10；将该有机金属试剂加入至二氧化碳中以获得羧酸；在季铵碱的存在下用酰基卤、三氯化磷、酸酐或氯化亚硫酰活化该羧酸；活化步骤的产物与S-4-苄基-2-噁唑烷酮的碱金属盐反应；用强非亲核性碱处理碱金属步骤的产物以形成烯醇盐阴离子；用2，4，6-三异丙基苯磺酰叠氮化物捕获该烯醇盐阴离子以获得噁唑烷酮叠氮化物；用碱水溶液水解该噁唑烷酮叠氮化物成α-叠氮酸；还原该α-叠氮酸成α-氨基酸；和将该α-氨基酸重结晶以获得手性纯的α-氨基酸。
在另一个实施方案中，本发明主要涉及制备手性的β-氨基醇的S-对映体的方法，该方法包括上述的制备α-氨基酸的步骤，还原α-氨基酸成β-氨基醇，并将β-氨基醇重结晶以获得手性纯的β-氨基醇。
在优选的实施方案中，本发明主要涉及制备如下通式的手性的N-磺酰基-β-氨基醇的S-对映体的方法：
其中，R是低级烷基，取代的低级烷基，低级烯基，取代的低级烯基，低级炔基，取代的低级炔基，环烷基，取代的环烷基，苯基，取得的苯基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-3-吲哚，CH(低级烷基)-2-呋喃，CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低级烷基)苯基，或CH(OH)-4-SCH3-苯基，并且n是0至大约10。该方法包括将α-氨基酸还原成式(R)2CH(CH2)nCH(NH2)CH2OH的β-氨基醇；用5-氯-噻吩-2-磺酰卤将β-氨基醇磺酰化；将磺酰化步骤得到的产品重结晶以获得手性纯的N-磺酰基-β-氨基醇。
在一个实施方案中，本发明的化合物包含一个手性碳中心，其中上述结构中的R是相同的。在一些优选实施例中，R基团是甲基，乙基，和正丙基，最优选该R基团是乙基。然而，本发明还包括生产在此提供的通式α-氨基酸和β-氨基醇，其中该R基团是不同的。在这些化合物中，可以存在一个或多个另外的手性中心；然而，另外的手性中心必须是旋光纯的，并且不能妨碍生产本发明的手性纯的α-氨基酸、β-氨基醇，以及纯的N-磺酰β-氨基醇的S-对映体
在另一个优选实施方案中，手性碳中心是产生对映体纯产物的S-立体化学中心。
因此，本发明的方法提供一种有效的途经来合成手性纯的β-氨基醇的S对映体以及相应的中间体，这些中间体有多种用途。例如，这里提供的典型化合物，N-磺酰基β-氨基醇可用来抑制β-淀粉状蛋白的生产，β-淀粉状蛋白与淀粉状血管病、大脑淀粉状血管病、***性淀粉样变性、阿尔茨海默氏病(AD)、荷兰型淀粉样变性引起的遗传性大脑出血，包括身体肌炎、胎毛综合病症等等相关的疾病有关。
这里所使用的术语“药物上有用的”是指化合物具有预期的生物效应，不管是作为治疗的、免疫的***还是抑制剂、辅助剂，或者疫苗试剂。类似地，根据本发明还可以生产出许多适于用作非药用如用作诊断剂，标记物等等的化合物。然而，由本发明的方法也可以生产其它药用的化合物。
这里使用的术语“烷基”是指含有一个至十个碳原子的直链-和支链-饱和脂族烃基，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子；“烯基”是指包括至少一个碳-碳双键和2-8个碳原子的直链和支链烷基，优选2-6个碳原子；“炔基”是指包括至少一个碳-碳三键和2-8个碳原子的直链和支链烷基，优选2-6个碳原子。这里所用的术语“低级”是指含有1-6个碳原子的上述定义的任一基团。
术语“取代的烷基”，“取代的烯基”，“取代的炔基”，“取代的低级烷基”，“取代的低级烯基”，“取代的低级炔基”是指具有1-3个取代基的所述的烷基，烯基，炔基，低级烷基，低级烯基，低级炔基，其中取代基独立地选自卤素，CN，OH，NO2，氨基，芳基，杂环基，取代的芳基，取代的杂环基，烷氧基，取代的烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，烷基羰基，烷基羧基，烷基氨基，和芳基硫基。这些取代基可以与烷基，烯基或炔基的任何一个碳原子相连，前提是该连接构成一个稳定的化学部分。
术语“取代的苯基”是指含有1-4个取代基的苯基，其中取代基独立地选自卤素，CN，OH，NO2，氨基，烷基，环烷基，烯基，炔基，烷氧基，芳氧基，取代的烷氧基，烷基羰基，烷基羧基，烷基氨基，和芳基硫基。
术语“环烷基”是指环的骨架中至少含有3个碳原子的碳基环。
术语“取代的苄基”是指含有1-4个取代基的苄基，其中取代基独立地选自卤素，CN，OH，NO2，氨基，烷基，环烷基，烯基，炔基，烷氧基，芳氧基，取代的烷氧基，烷基羰基，烷基羧基，烷基氨基，和芳基硫基。
术语“卤素”是指氯，溴，氟或碘。
术语“强非亲核性碱”是指非亲核性碱试剂，其并不起亲核试剂或与该反应所用的试剂结合的作用。本领域有许多已知的非亲核性碱，包括氢化钠、氢化钾、二异丙氨基锂和六甲基二硅氮化钾。
术语“碱水溶液”是指由至少一种碱和水组成的溶液。本领域许多已知的易溶于水的碱其中包括碱金属氢氧化物比如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。该碱水溶液还可能含有并不妨碍本发明反应的其它试剂，其中包括有机溶剂比如四氢呋喃、甲醇，或烃溶剂，盐比如氯化钠，以及缓冲液。术语“有机溶剂”可包括本领域已知的任何溶剂，它并不与反应中所使用的试剂起反应，其中包括芳烃溶剂，醇，卤代烃，醚以及醋酸盐的饱和烃溶剂、不饱和烃溶剂。本发明的化合物可以以盐的形式使用，例如药学上或生理学上可接受的酸或碱的衍生物。这些盐包括但不局限于下列有机或无机酸的盐，如醋酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸的、马来酸、丙二酸、苦杏仁酸、苹果酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲基磺酸、甲苯磺酸以及类似地已知的可接受的酸及其混合物的盐。其它的盐包括碱金属或碱土金属比如钠(例如氢氧化钠)、钾(例如氢氧化钾)、锂、钙或镁的盐。
这些盐以及本发明的其它化合物可以是酯、氨基甲酸酯和其他常规的“前药”的形式，当以这种形式给药时，可以转化成体内的活性部分。在当前优选的实施方案中，该前药是酯。参见例如B.Testa和J.Caldwell的“ProdrugsRevisited：The“Ad Hoc”Approach as a Complement to Ligand Design”，MedicinalResearch Reviews，16(3)：233-241，ed.，John Wiley & Sons(1996)。
在一个实施方案中，本发明的α-氨基酸以及β-氨基醇与许多试剂反应形成带有至少一种手性碳中心的络合物。在一个实施方案中，α-氨基酸和醇与噻吩磺酰卤化物反应、更理想地是与5-卤代噻吩磺酰卤反应，并且最理想地是与5-氯代噻吩磺酰卤反应形成式(8)的手性纯的杂环N-磺酰-β-氨基醇。在另一个实施方案中，本发明的α-氨基酸或β-氨基醇与呋喃磺酰卤化物反应，形成手性纯的杂环N-磺酰β-氨基醇。
下面的流程图(流程图1)将使本领域技术人员更容易的理解本发明，同时流程图2描述了本发明的一个优选实施方案。本领域技术人员将很容易地理解如何把本发明的这些方法应用于本发明所包含的各种实施方案中去。
                       流程图1
Figure A0282460700131
关于流程图1，可以通过首先将卤代烷(1)转化为一种有机金属试剂来实现卤代烷(1)至羧酸(2)的转化。本领域已有各种将卤代烃转换成有机金属试剂的技术。参见如Organometallic Syntheses，Volume 2，John J.Eisch，ed.，Academic Press，New York，1981.优选该卤代烷是烷基溴、烷基氯或者烷基碘。更优选该卤代烷是一种烷基溴。已知许多金属以及有机金属试剂可以使卤代烃更容易的转化成羧酸，其中它们包括格利雅试利、有机锂试剂、镁以及金属锂。一旦被制备，有机金属试剂转变成羧酸，优选使用二氧化碳进行淬火。选择性地，还可通过本领域已知的任何其它合适的方法转化成羧酸。这些方法包括使有机金属试剂与碳酸二乙酯或氯甲酸乙基酯反应以获得乙酯，并使用碱溶液水解该酯以获得羧酸。本领域技术人员可以选择各种碱溶液，其中包括碱金属氢氧化物比如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
羧酸(2)然后被转变为噁唑烷酮衍生物(3)。该羧酸通过与一种试剂，包括但不限于酰基卤、三氯化磷、酸酐或者亚硫酰(二)氯反应，羧酸2首先被转变为一种活性的羰基种类，然后与一叔胺反应。可以使用各种酰基卤，它们包括酰基氯、酰基溴或者酰基碘。优选该酰基卤是一种酰氯。本领域已知的各种酰氯其中包括新戊酰氯、异戊酰氯、氯甲酸乙酯以及氯甲酸异丁酯。最优选该酰基卤是新戊酰氯。本领域已知的各种酸酐包括三氟乙酸酐以及三氯乙酸酐。优选该酸酐是三氟乙酸酐。本领域已知的很多叔胺其中包括三乙胺、三甲基胺，N，N-二异丙基乙胺以及吡啶。优选该叔胺是三乙胺。
该活性的羰基种类随后在合适的有机溶剂中与手性助剂的碱金属盐反应。优选该手性助剂是S-4-苯甲基-2-噁唑烷酮。然而本领域的技术人员可以容易地选择其它的手性辅剂。参见Principles and Applications of AsymmetricSynthesis，G.Lin，Y.Li，and A.Chan，Wiley-Interscience，New York，2001(forexample，page 104，Tables 2-13)。反应中有用的S-4-苯甲基-2-噁唑烷酮的碱金属盐包括锂、钠或者钾盐。优选该手性助剂是S-4-苯甲基-2-噁唑烷酮的锂盐。
为了获得最大的产率，酸转化成噁唑烷酮衍生物优选进行约30分钟。然而，反应时间可能取决于各种因素其中包括反应温度、试剂的纯度、反应的规模、环境条件、基材的精确结构以及浓度。本领域技术人员可以决定用更长的或更短的反应时间(例如10-约60分钟)。
                       流程图2
Figure A0282460700151
在优选实施方案中，羧酸(2)在三乙胺存在下与新戊酰氯反应，转变为混合酐，随后在四氢呋喃(THF)中与S-4-苯甲基-2-噁唑烷酮的锂盐(由正丁基锂与S-4--苯甲基-2-噁唑烷酮反应获得)反应以形成噁唑烷酮衍生物(3)，参见流程图2。
噁唑烷酮衍生物(3)然后在所定义的强的非亲核性碱的作用下被转变为烯醇盐阴离子。优选该强非亲核性碱是六甲基二硅叠氮化钾。该烯醇盐阴离子然后与三叠氮化物反应形成叠氮基噁唑烷酮中间物(4)。
可通过本领域已知的任何合适的方法将叠氮基噁唑烷酮中间体(4)转变为α-叠氮基酸(5)。在优选实施方案中，该叠氮基噁唑烷酮中间体通过与所定义的碱溶液水解，转变为α-叠氮基酸。优选地，通过使用氢氧化锂的水溶液进行水解，叠氮基-噁唑烷酮中间体转变为α-叠氮基酸。
可通过本领域已知的任何合适的方法将α-叠氮基酸(5)还原成为α-氨基酸(6)。优选该还原反应是在碳催化剂上存在10％Pd的存在下，与氢气进行催化还原。选择性地，该还原反应也可以在锌/HCl，硼氢化钠或三苯膦溶液下进行。为了获得最大的产率，该还原反应理想进行约24小时。然而，反应时间可能取决于各种因素其中包括反应温度、试剂的纯度、反应的规模、环境条件、基材的精确结构以及浓度。本领域技术人员可以决定用更长的或更短的反应时间(例如约12小时-约96小时)。
可使用本领域技术人员已知的技术包括但不限于色谱法、重结晶法分离该手性的α-氨基酸。可以使用本领域许多已知的有机以及无机溶剂进行重结晶以获得手性纯的α氨基酸。
选择性地，可通过本领域已知的各种方法将α-氨基酸(6)还原成β-氨基醇(7)。在一优选实施方案中，α-氨基酸的还原反应是在催化氢化下完成的，催化氢化试剂有乙硼烷，相关的硼烷比如儿茶酚硼烷，硼氢化锂/三甲硅烷基氯(TMSCl)，氢化锂铝，氢化二异丁基铝(DiBAL-H)，氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝(Red-Al)以及铝烷。更优选地，该还原反应是在使用硼氢化锂/TMSCl下反应48小时以上完成。
可使用本领域技术人员已知技术包括但不限于色谱法、重结晶法分离该手性的β-氨基醇。可以使用本领域已知的各种有机以及无机溶剂进行重结晶。
选择性地，该β-氨基醇(7)是在强非亲核性碱比如叔胺或碱金属氢氧化物存在下，通过与5-氯-噻吩-2磺酰氯反应，转变为目标的手性化合物(8)。可使用本领域的已知技术在一种合适的溶剂体系中重结晶获得该手性纯的目标化合物。
反应程序的简洁，易于合成，可量测性以及充裕的潜在的原料使得这个方法能成为一个用于制备手性纯的N-磺酰β-氨基醇的S对映体的实用方法。
本发明反应阶段所包括的催化剂或溶剂，可以预期还可以使用在此虽没提及的本领域已知的其它催化剂或溶剂；本领域技术人员能容易地确定本发明各个反应阶段的合适的催化剂，溶剂以及反应条件。
本发明包括特定的反应类型，比如烯醇盐捕获，水解以及还原反应，这通常是本领域已知的，但是先前没有应用于本发明的新方法中。在完成本发明的各个步骤的特定的方法中的变化对本领域的技术人员而言是显而易见的。尽管不能在此列出所有这些可能的变化，但是这些变化仍然预期被包括在本发明的范围之内。
下面提供的实施例可以说明本发明的代表性化合物的制备以及活性，并且在一系列试样中说明它们的性能本领域的技术人员将领会到：尽管在下面的实施例中列出了具体的试剂和条件，但这些试剂和条件并不限制本发明。
实施例
实施例1
3-乙基戊酸
往一个装有冷凝器、连接有氮气入口管、机械搅拌器以及一个500毫升滴液漏斗的2升的3颈烧瓶中加入镁屑(18.7克，0.769摩尔)，该镁屑是在研钵内被杵捣的。该反应被置于氩气气氛之下。加入足够的四氢呋喃正好覆盖镁屑。关闭机械搅拌器，将2-乙基-1-溴丁烷(155.5克，0.70摩尔)置于滴液漏斗中，往镁屑中加入约2-3毫升。用空气加热枪使四氢呋喃溶液区域变热，直到发生猛烈的沸腾。用四氢呋喃(200毫升)稀释剩余的2-乙基-1-溴丁烷，并以保持温和的回流的速率往被搅拌的反应混合物中滴加。该滴加在大约3-4小时内完成在24小时以后，用四氢呋喃(500毫升)稀释该灰色浆液，并且用热水浴温和地加热，直到形成均匀溶液。然后将该温热的溶液倒入两个4升的Nalgene烧杯中，每个烧杯含有二氧化碳(1升)碎固体。用聚四氟乙烯棒充分搅拌该泥浆，允许在室温下放置。在18小时以后，用乙酸乙酯(500毫升)稀释该溶液，并且用2N盐酸(500毫升)洗涤。用氯化钠饱和该水层，并且再一次用乙酸乙酯(500毫升)萃取。干燥合并的乙酸乙酯层(Na2SO4)。减压下浓缩得到一湿的残渣，继续用二氯甲烷(600毫升)处理，干燥(Na2SO4)，并且在56℃下减压浓缩以得到油状的标题化合物(91克，99.8％)：1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.95(宽的单峰，1H)，2.11(双峰，J＝6.9Hz，2H)，1.60(七重峰，J＝6.5Hz，1H)，1.28(多重峰，4H)，0.81(三重峰，J＝7.5Hz，6H)；MS(-ESI)：[M-H]-，129(100％)；分子式C7H14O2的计算值：C，64.58，H，10.84.发现：C，64.61，H，11.11。
实施例2
(3(2s)，4s)-3-(3-乙基-1-氧戊基)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮
Figure A0282460700181
往一个装备有氮气入口管、机械搅拌器以及带有塞子的滴液漏斗的3升的3颈烧瓶中加入从实施例1获得的产物(91克，0.699摩尔)和THF(1升)。该溶液置于氮气之下，并且冷却至-78℃。加入三乙胺(102.3毫升，0.734摩尔)，然后加入新戊酰氯(90.4毫升，0.734摩尔)。用冰浴代替-78℃浴。在0℃搅拌该浓泥浆1小时。同时，往一个装备有塞子、机械搅拌器以及氮气入口管的5升3颈烧瓶中加入(S)-(-)-4-苯甲基-2-噁唑烷酮(136克，0.767摩尔)和THF(1升)。该反应混合物置于氮气之下，并且冷却至-78℃。正丁基锂溶液(480毫升的1.6M己烷溶液，0.768摩尔)被加入。在-78℃搅拌得到的溶液40分钟。再冷却10分钟该混合酐的浓泥浆至-78℃，然后通过一个填料斗将其倾倒到(S)-(-)-4-苯甲基-2-噁唑烷酮的烯醇锂盐的溶液中。允许将该反应混合物慢慢地温热至室温过夜。该反应混合物被分成三份，每份1升。每份用乙酸乙酯(800毫升)稀释，用饱和磷酸二氢钾(300毫升)洗涤一次，用冰∶1N NaOH(1∶1,300毫升)洗涤两次，用饱和磷酸二氢钾(300毫升)洗涤一次，用盐水(300毫升)洗涤一次，并且干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩后，将该粗残渣通过含有己烷和乙酸乙酯的硅胶(1千克)柱，得到一种琥珀油(123.7克，61％)：Opt Rot.[a]D 25＝+94.75°(1％溶液，DMSO)；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.35-7.15(m，5H)，4.65(m，IH)，4.31(t，J＝8.6Hz，1H)，4.17(dd，J＝2.8，8.9Hz，IH)，3.00(dd，J＝3.2，13.4Hz，1H)，2.91(dd，J＝7.7，13.5Hz，1H)，2.81(dd，J＝6.7，16.2Hz，1H)，2.69(dd，J＝6.9，16.2Hz，1H)，1.80(septet，J＝6.4Hz，1H)，1.32(m，4H)，0.84 and 0.83(两个重叠的三重峰，J＝7.3Hz，6H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)：δ172.15，153.27，135.65，129.39，128.47，126.81，65.96，54.26，38.41，36.70，36.19，25.07，24.98，10.62，10.52；MS(+ESI)：[M+H]+，290(100％)；分子式C17H23NO3的分析计算：C，70.56，H，8.01，N，4.84.发现：C，70.69，H，8.31，N，4.83.HPLC分析(4.6毫米×100毫米Chromolith Monolith柱，洗脱剂70∶30乙腈/水每份含有0.1％三氟乙酸，isocratic，流速＝4毫升/分钟，在254nm进行UV检测)显示主要组分(97.7％).
实施例3
(3(2s)，4s)-3-(2-叠氮基-3-乙基-1-氧戊基)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮
往一个装备有氮气入口管、机械搅拌器以及带有塞子的500毫升的滴液漏斗的12升的3颈烧瓶中加入从实施例2获得的产物(122.8克，0.424摩尔)和THF(943毫升)。该溶液置于氮气之下，并且冷却至-78℃。在2.5小时以内往其中逐滴加入二-(三甲基甲硅烷)氨化钾(1.018升0.5M的甲苯溶液，0.509摩尔)的THF(943毫升)溶液。在-78℃搅拌1小时以后，在14分钟以内通过套管(两个18规量双尖针)往其中加入预先冷却(-78℃，50分钟)的2，4，6-三异丙基苯磺酰叠氮化物(170.6克，0.55摩尔)的四氢呋喃(573毫升)溶液。在-78℃在搅拌9分钟以后，冰醋酸(111.7毫升，1.95摩尔)立即通过一个漏斗一次加入。在-78℃搅拌2分钟以后，加入无水醋酸钾(166.5克，1.70摩尔)。逐渐将-78℃浴降温，并且允许该反应混合物在室温下搅动过夜。将该反应混合物分成4份，每份用乙酸乙酯(400毫升)稀释，用饱和磷酸二氢钾(400毫升)洗涤两次，用盐水(400毫升)洗涤一次，并且干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩后，将该粗残渣通过含有己烷和乙酸乙酯的硅烷(1千克)柱，得到一种油(79克，56％)：Opt Rot.[a]D 25＝+112.16°(1％溶液，DMSO)；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.35-7.15(m，5H)，5.11(d，J＝6.1Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.41(t，J＝8.5Hz，1H)，4.27(dd，J＝2.4，8.9Hz，1H)，3.07(dd，J＝3.1，13.6Hz，1H)，3.00(dd，J＝7.5，13.6Hz，1H)，1.80(m，1H)，1.55-1.20(m，4H)，0.87 and 0.84(两个重叠的三重峰，J＝7.6Hz，6H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)：δ170.58，153.48，136.00，130.13，129.26，127.65，67.38，62.74，55.55，42.35，36.86，22.74，21.58，11.54，11.19；分子式C17H22N4O3的分析计算：C，61.80，H，6.71.发现：C，62.53，H，6.88.
实施例4
2(S)-叠氮基-3-乙基戊酸
Figure A0282460700201
往一个装备有温度计、机械搅拌器以及氮气入口管的3升的3颈烧瓶中加入从实施例3获得的产物(79克，0.239摩尔)和THF∶水(3∶1，1.196升)。将该溶液置于氮气中，然后用冰/盐浴冷却。搅拌50分之后，反应混合物的内部温度是-0.5℃。以使得该反应混合物的内部温度不超过2.5℃的速度加入氢氧化锂一水化物(20.8克，0.478摩尔)。用薄层色谱法监视该反应。1小时以后，加入固体小苏打(60克)。该反应混合物被分成两份，每份0.6升。每份用饱和小苏打(80毫升)和水(160毫升)稀释，并且用乙酸乙酯(700毫升)萃取。用饱和小苏打(160毫升)再次洗涤该乙酸乙酯层。这个乙酸乙酯层含有手性辅剂然后就暂搁。用2N盐酸(600毫升)将该合并的小苏打层酸化至pH＜2。用乙酸乙酯(500毫升)萃取该酸性水层，然后用氯化钠饱和，再用乙酸乙酯(500毫升)萃取一次。干燥(Na2SO4)该合并的乙酸乙酯层，过滤，然后在减压下浓缩，得到一种油(31.7克，77％)：Opt.Rot.[a]o＝-82.5(1％溶液，DMSO)；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.12(broad s，1H)，4.26(d，J＝4.3Hz，1H)，1.67(m，1H)，1.45-1.15(m，4H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(-ESI)：[M-H]-，170(85％)。
实施例5
2(S)-氨基-3-乙基戊酸
一个由从实施例4获得的产物(31.7克，0.185摩尔)，在碳上10％钯(7.9克)，冰醋酸(370毫升)，和水(926毫升)组成的混合物被置于氢气(40psi)中，然后就在一个Parr氢化器上震动。在20小时以后，通过一个已用水(200毫升)充分漂洗的硅藻土衬垫(1/2”)过滤该反应混合物。在70℃热浴下减压浓缩该滤液以制备得到一个白色固体。用乙酸乙酯(500毫升)研磨该固体，过滤，然后用乙酸乙酯(500毫升)再次洗涤然后空气干燥。这样得到一白色固体的标题化合物：(21.2克，79％)：Opt.Rot.[a]D 25＝+12.01o(1％溶液，水)；1HNMR(D2O，500MHz)：δ4.65(s，3H)，3.69(d，J＝3.4Hz，1H)，1.69(m，1H)，1.44(m，1H)，1.03-1.10(m，3H)，0.83和0.81(两个重叠的三重峰，J＝7.5Hz，6H)；MS(-ESI)：[M-H]-，144(100％)；分子式C7H15NO2分析计算：C，57.90，H，10.41，N，9.65.发现：C，57.75，H，10.89，N，9.40.手性HPLC(对称C18柱，洗脱剂：溶剂A＝50mM三乙胺，用磷酸调节pH至3.0，溶剂B＝乙腈，梯度80％A/20％B至50％A/50％B超过20分钟，流速1.0毫升/分钟，在340nm检测，S异构体具有12.26分钟的保留时间，R异构体具有15.46分钟的保留时间(Marfey′s试剂(N-a-(2，4-二硝基-5-氟苯)-L-丙胺酸铵的氨基酸衍生物)得到的异构体的比例为99.5∶0.5(2S∶2R)。
实施例6
2(S)-氨基-3-乙基戊醇
往一个装备有氮气入口管、机械搅拌器以及带有塞子的滴液漏斗的3升的3颈烧瓶中加入硼氢化锂(145毫升的2M四氢呋喃，0.29摩尔)。该溶液置于氮气中，并且冷却至0℃。在30分钟期间内滴加三甲基氯硅烷(73.8毫升，0.58摩尔)。去掉冰浴，然后就在室温下搅拌所得的浆液30分钟。将该反应混合物冷却至0℃，然后在15分钟内将从实施例5得到的产物(21.1克，0.145摩尔)以固体形式多次加入。允许将该反应混合物慢慢地温热至室温，伴随着冰浴融化。在室温下搁置3天以后，将该反应混合物冷却至0℃，并且在80分钟内小心地加入甲醇(217毫升)。在室温下继续搅拌该溶液40分钟，然后在水浴60℃下减压浓缩。用20％氢氧化钠(37.5毫升)使得所得的浆液变成碱性。加入水(37.5毫升)，然后用二氯甲烷(300毫升)萃取整个水层，并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩得到油状的标题化合物(17.3克，91％)，它可以立即被使用或者在冰箱中贮存过夜：Opt.Rot.[a]D 25＝-3.7(1％溶液，DMSO)，1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ4.38(broad s，1H)，3.35(双重峰，与一个宽的单峰在δ3.32处重叠，J＝4，5，10.3Hz，3H)，3.14(dd，J＝7.9，10.2Hz，1H)，2.63(m，1H)，1.45-1.05(m，5H)，0.82和0.81(两个重叠的三重峰，J＝7.4Hz，6H)；MS(+ESI)：[M+H]+，132(60％)。
实施例7
5-氯-N-(1S)-2-乙基-1-(羟甲基)丁基-2噻吩磺酰胺
将2(S)-氨基-3-乙基戊醇(34.1克，0.26摩尔)和二氯甲烷(700毫升)的混合物置于氩气中，并冷却至0℃。加入三乙胺(36.2毫升，0.26摩尔)，然后往二氯甲烷(400毫升)溶液中滴加5-氯噻吩-2磺酰氯(56.4克，0.26摩尔)。允许将该反应混合物慢慢地温热至室温，伴随着冰浴融化。在室温下放置3天以后，将该反应混合物分成两份，每份0.6升。每份用乙酸乙酯(1升)稀释，用饱和磷酸二氢钾(200毫升)洗涤三次，再用盐水(200毫升)洗涤一次，并且干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩，得到一个白色固体(74.5克，92％)。合并这几次的产物(87.98克)，然后在热庚烷∶乙酸乙酯(4∶1,775毫升)中重结晶，得到晶状的标题化合物(74.9克，85％)：mp 115-117.6℃；Opt.Rot.[a]D25＝+10.81(1％溶液，甲醇)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝4.1Hz，1H)，7.22(d，J＝4.1Hz，1H)，4.56(t，J＝5.2Hz，OH)，3.31-3.15(m，3H)，1.40-1.15(m，4H)，1.07(m，1H)，0.79和0.76(两个重叠的三重峰，J＝7.3Hz，6H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)：δ141.75，133.73，130.95，127.60，60.41，56.89，41.57，21.31，20.80，11.79，11.51；MS(-ESI)：[M-H]-，1氯同位素图案，310(100％)，312(30％)；分子式C11H18ClNO3S2的分析计算：C，42.37，H，5.82，N，4.49.发现：C，42.34，H，5.65，N，4.43.手性HPLC(Chiralpak AD，25×0.46厘米，洗脱剂8∶2己烷/异丙醇含有0.1％三氟乙酸，流速0.5毫升/分钟，在254nm进行UV检测，S和R异构体的保留时间分别是10.95分钟和11.95分钟)显示S/R比例为100.0∶0.0。
根据本发明制备下列化合物：
实施例# 化合物名称
1 3-乙基戊酸
2 (3-(2S)，4S)-3-(3-乙基-1-氧戊基)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮
3 (3-(2S)，4S)-3-(2-叠氮基-3-乙基-1-氧戊基)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮
4 2(S)-叠氮基-3-乙基戊酸
5 2(S)-氨基-3-乙基戊酸
6 2(S)-氨基-3-乙基戊醇
7 5-氯-N-[(1S)-2-乙基-1-(羟甲基)丁基]-2-噻吩磺酰胺
本说明书中所有引用的所有公开文献合并入本文作参考。虽然用特别优选的实施方案描述了本发明，但不违反本发明的精神的修改是可以理解的。这样的修改确定落入附加的权利要求的范围内。

Claims (27)

1.一种制备手性纯α-氨基酸的S-对映体的方法，该方法包括下述步骤：
a)由式(R)2CH(CH2)nCH2X的酰基卤制备一种有机金属试剂；其中X是Cl，Br或I，并且n是0至约10；
b)将所述的有机金属试剂加入到二氧化碳中以获得羧酸；
c)在季铵碱的存在下用酰基卤、三氯化磷、酸酐或亚硫酰氯活化所述的羧酸；
d)步骤c)的产物与S-4-苄基-2-噁唑烷酮的碱金属盐反应；
e)用强非亲核性碱处理步骤d)的产物以形成烯醇盐阴离子；
f)用2，4，6-三异丙基苯磺酰叠氮化物捕获所述的烯醇盐阴离子以获得噁唑烷酮叠氮化物；
g)用碱水溶液水解所述的噁唑烷酮叠氮化物以获得α-叠氮酸；
h)还原所述的α-叠氮酸成α-氨基酸；和
i)重结晶所述的α-氨基酸以形成所述的手性纯的α-氨基酸。
2.一种制备手性纯的β-氨基醇的S对映体的方法，该方法包括下述步骤：
a)由式(R)2CH(CH2)nCH2X的卤化物制备一种有机金属试剂；其中X是Cl，Br或I，并且n是0至约10；
b)将所述的有机金属试剂加入到二氧化碳中以获得羧酸；
c)在季铵碱的存在下用酰基卤、三氯化磷、酸酐或亚硫酰氯活化所述的羧酸；
d)步骤c)的产物与S-4-苄基-2-噁唑烷酮的碱金属盐反应；
e)用强非亲核性碱处理步骤d)的产物以形成烯醇盐阴离子；
f)用2，4，6-三异丙基苯磺酰叠氮化物捕获所述的烯醇盐阴离子以获得噁唑烷酮叠氮化物；
g)用碱水溶液水解所述的噁唑烷酮叠氮化物以获得α-叠氮基酸；
h)还原所述的α-叠氮酸成α-氨基酸；
i)还原所述的α-氨基酸成β-氨基醇；和
j)重结晶所述的β-氨基醇以形成所述的手性纯的β-氨基醇。
3.权利要求1或2的方法，其中使用所述的酰基卤完成步骤b)。
4.权利要求3的方法，其中所述的酰基卤是新戊酰氯。
5.权利要求1或2的方法，其中所述的强非亲核性碱选自氢化钠、氢化钾、二异丙基氨化锂和六甲基二硅氮化钾。
6.权利要求5的方法，其中所述的强非亲核性碱是六甲基二硅氮化钾。
7.权利要求1或2的方法，其中所述的有机金属化合物是格利雅试剂。
8.权利要求1或2的方法，其中所述的叔胺碱是三乙胺。
9.权利要求1或2的方法，其中所述的碱水溶液选自氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠。
10.权利要求1或2的方法，其中所述的还原步骤h)是在10％钯/碳催化剂的存在下用氢气催化还原完成的。
11.权利要求1或2的方法，其中所述的还原步骤h)是使用催化氢化剂乙硼烷、儿茶酚硼烷、硼氢化锂/TMSCl、氢化锂铝、DiBAL-H、Red-Al或者铝烷完成的。
12.权利要求2的方法，其中所述的β-氨基醇结构如下：
Figure A028246070003C1
R选自低级烷基、取代的低级烷基、低级烯基、取代的低级烯基、低级炔基、取代的低级炔基、环烷基、取代的环烷基、苯基、取得的苯基、苄基、取代的苄基、CH2环烷基、CH2-3-吲哚、CH(低级烷基)-2-呋喃、CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基、CH(低级烷基)苯基、和CH(OH)-4-SCH3-苯基。
13.权利要求1或2的方法，其中所述的羧酸结构如下：
其中R选自低级烷基、取代的低级烷基、低级烯基、取代的低级烯基、低级炔基、取代的低级炔基、环烷基、取代的环烷基、苯基、取得的苯基、苄基、取代的苄基、CH2环烷基、CH2-3-吲哚、CH(低级烷基)-2-呋喃、CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基、CH(低级烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基。
14.权利要求1或2的方法，其中步骤d)产物是如下结构的化合物：
其中R选自低级烷基、取代的低级烷基、低级烯基、取代的低级烯基、低级炔基、取代的低级炔基、环烷基、取代的环烷基、苯基、取得的苯基、苄基、取代的苄基、CH2环烷基、CH2-3-吲哚、CH(低级烷基)-2-呋喃、CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基、CH(低级烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基。
15.权利要求1或2的方法，其中所述的噁唑烷酮叠氮化物结构如下：
其中R选自低级烷基、取代的低级烷基、低级烯基、取代的低级烯基、低级炔基、取代的低级炔基、环烷基、取代的环烷基、苯基、取得的苯基、苄基、取代的苄基、CH2环烷基、CH2-3-吲哚、CH(低级烷基)-2-呋喃、CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基、CH(低级烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基。
16.权利要求1或2的方法，其中所述的α-叠氮酸结构如下：
其中R选自低级烷基、取代的低级烷基、低级烯基、取代的低级烯基、低级炔基、取代的低级炔基、环烷基、取代的环烷基、苯基、取得的苯基、苄基、取代的苄基、CH2环烷基、CH2-3-吲哚、CH(低级烷基)-2-呋喃、CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基、CH(低级烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基。
17.权利要求1或2的方法，其中所述的α-氨基酸结构如下：
Figure A028246070005C2
其中R选自低级烷基、取代的低级烷基、低级烯基、取代的低级烯基、低级炔基、取代的低级炔基、环烷基、取代的环烷基、苯基、取得的苯基、苄基、取代的苄基、CH2环烷基、CH2-3-吲哚、CH(低级烷基)-2-呋喃、CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基、CH(低级烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基。
18.权利要求1或2的方法，其中所述的羧酸是3-乙基戊酸。
19.权利要求1或2的方法，其中所述的噁唑烷酮叠氮化物是(3(2s)，4s)-3-(2-叠氮基3-乙基-1-氧戊基)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮。
20.权利要求1或2的方法，其中步骤d)的产物是(3-(2s)，4s)-3-(3-乙基-1-氧戊基)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮。
21.权利要求1或2的方法，其中所述的α-叠氮酸是2(s)-叠氮基-3-乙基戊酸。
22.权利要求1或2的方法，其中所述的α-氨基酸是2(s)-氨基-3-乙基戊酸。
23.权利要求1或2的方法，其中R是乙基。
24.权利要求2的方法，其中所述的β-氨基醇是2(s)-氨基-3-乙基戊醇。
25.一种制备如下通式的N-磺酰基-β-氨基醇的手性纯的S对映体的方法：
其中：
R选自低级烷基、取代的低级烷基、低级烯基、取代的低级烯基、低级炔基、取代的低级炔基、环烷基、取代的环烷基、苯基、取得的苯基、苄基、取代的苄基、CH2环烷基、CH2-3-吲哚、CH(低级烷基)-2-呋喃、CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基、CH(低级烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基；
该方法包括下述步骤：
a)还原α-氨基酸成下式的β-氨基醇：
Figure A028246070006C2
b)用5-氯-噻吩-2-磺酰卤将所述的β-氨基醇磺酰化；和
c)重结晶步骤b)的产物以获得所述的手性纯的N-磺酰基-β-氨基醇。
26.权利要求25的方法，其中所述的手性纯的N-磺酰基-β-氨基醇是5-氯-N-[(1S)-2-乙基-1-(羟甲基)丁基]-2-噻吩磺酰胺。
27.一种制备如下通式的N-磺酰基-β-氨基醇的手性纯的S对映体的方法：
其中：
R选自低级烷基、取代的低级烷基、低级烯基、取代的低级烯基、低级炔基、取代的低级炔基、环烷基、取代的环烷基、苯基、取得的苯基、苄基、取代的苄基、CH2环烷基、CH2-3-吲哚、CH(低级烷基)-2-呋喃、CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基、CH(低级烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基；
该方法包括下述步骤：
a)由式(R)2CHCH2X的卤化物制备一种格利雅试剂；
其中X是Cl，Br或I；
b)将所述的格利雅试剂加入到二氧化碳中以获得如下式的羧酸：
Figure A028246070007C2
c)在季铵碱的存在下用酰基卤活化所述的羧酸；
d)步骤c)的产物与S-4-苄基-2-噁唑烷酮的锂盐反应以获得下式的化合物：
e)用六甲基二硅氮化钾处理步骤d)的产物以形成烯醇盐阴离子；
f)用2，4，6-三异丙基苯磺酰叠氮化物捕获所述的烯醇盐阴离子以获得下式的噁唑烷酮叠氮化物：
g)用选自氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠的碱水溶液水解所述的噁唑烷酮叠氮化物以获得下式的α-叠氮酸：
h)在10％钯/碳催化剂的存在下使用氢气还原所述的α-叠氮酸成下式的α-氨基酸：
i)使用催化氢化剂乙硼烷、儿茶酚硼烷、硼氢化锂/TMSCl，氢化锂铝，DiBAL-H、Red-Al或者铝烷还原所述的α-氨基酸成下式的β-氨基醇：
Figure A028246070008C4
j)用5-氯-噻吩-2-磺酰氯磺酰化所述的β-氨基醇；和
k)重结晶步骤j)的产物以获得所述的手性纯的N-磺酰基-β-氨基醇。
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