CN1509185A - 医药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有优良的保存稳定性，并且即使长期保存所含的药理活性物质的释放速度也几乎没有变化的医药用组合物。本发明的医药用组合物是在熔融的低熔点物质中溶解或分散药理活性物质和非pH依赖性水不溶性聚合物而成的医药用组合物，通过将在含有低熔点物质和非pH依赖性水不溶性聚合物的熔融混合物中溶解或分散药理活性物质而得到的液态物喷雾、冷却制备而成。

Description

医药用组合物
技术领域
本发明涉及医药用组合物。
背景技术
低熔点物质，例如蜡状物质、脂肪酸甘油酯等用在缓释制剂和掩蔽苦味的制剂等的领域中。
例如，日本未审专利公报1995-76517号揭示了一种药物制剂，它通过用由疏水性物质和/或水不溶性聚合物形成的被膜包覆通过在熔融的蜡状物质中熔融或分散具有不快气味的药理活性物质制造的极小球形粒子周围而得到。
上述的公报仅披露了pH依赖性水不溶性聚合物如胃溶性或肠溶性的聚合物，但没有揭示非pH依赖性的水溶性聚合物。另外，由于该公报记载的发明中使用了用于溶解水溶性聚合物的有机溶剂，所以该发明引起对作业者的健康产生不利影响、环境污染、制剂中的残留等问题。
日本未审专利公报1996-143450号揭示了一种缓释制剂，它含有水溶性药理活性物质、甘油脂肪酸酯和水不溶性物质。该缓释制剂是通过将水溶性药理活性物质与甘油脂肪酸酯混合，熔融该混合物并造粒，然后在成粒的物质中加入水不溶性物质，再次造粒并压缩再次成粒的物质而得到的。
但是，使用低熔点物质如蜡状物、甘油脂肪酸酯等的药物制剂具有缺乏长期稳定性、长期保存后从医药制剂中释放药理活性物质的速度降低等缺点。
上述两公报完全没有揭示医药制剂长期保存后药理活性物质的释放速度。
发明的揭示
本发明的目的是提供保存稳定性优良、即使制剂长期保存后药理活性物质的释放速度也几乎不变化的医药制剂。
本发明人为解决上述课题进行了广泛细致的研究，结果发现，通过在熔融的低熔点物质中熔融非pH依赖性水不溶性聚合物，在熔融混合物中熔融或分散药理活性物质，并且喷雾和冷却所得的液态物而得到的制剂，具有优良的保存稳定性，该制剂即使长期保存后药理活性物质的释放速度也几乎没有变化。基于这些发现完成了本发明。
1.一种医药用组合物，通过在熔融的低熔点物质中溶解或分散药理活性物质和非pH依赖性水不溶性聚合物制备而成。
2.一种医药用组合物，通过在含有低熔点物质与非pH依赖性水不溶性聚合物的熔融混合物中溶解或分散药理活性物质制备而成。
3.一种医药用组合物，通过喷雾通过在含有低熔点物质与非pH依赖性水不溶性聚合物的熔融混合物中溶解或分散药理活性物质制备而成的液态物，并冷却该喷雾的液态物制备而成。
4.根据上述1-3的任一项所述的医药用组合物，其用作缓释性制剂或速释性制剂。
5.根据上述1-4的任一项所述的医药用组合物，其中低熔点物质为熔点40-120℃的药理上容许的水不溶性或水难溶性物质。
6.根据上述1-4的任一项所述的医药用组合物，其中低熔点物质为选自甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、石蜡、微晶蜡、地蜡、硬化油、野漆树蜡、可可脂、巴西棕榈蜡、蜂蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、硬脂酸钛和油酸钙的单独一种物质或两种以上的混合物。
7.根据上述1-4的任一项所述的医药用组合物，其中非pH依赖性水不溶性聚合物为选自乙基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RL、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素和醋酸丙酸纤维素的单独一种物质或两种以上的混合物。
8.根据上述1-4的任一项所述的医药用组合物，其中药理活性物质为选自茶碱、西洛他唑(cilostazol)、格帕沙星(grepafloxacin)、卡替洛尔(carteolol)、丙卡特罗(procaterol)、瑞巴匹特(rebamipide)和阿立派唑(aripiprazole)的至少一种。
9.根据上述1-4的任一项所述的医药用组合物，其含有相对于药理活性物质为50-1×105重量％的低熔点物质。
10.根据上述第9项所述的医药用组合物，其含有相对于低熔点物质为0.5-60重量％的非pH依赖性水不溶性聚合物。
11.根据上述1-4的任一项所述的医药用组合物，其由平均粒径为约10-1400μm的粒子组成。
12.一种医药用组合物，含有低熔点物质、非pH依赖性水不溶性聚合物和药理活性物质，其中非pH依赖性水不溶性聚合物和药理活性物质各自以分子态或微粒子态均匀地分散在低熔点物质的各粒子中。
13.一种医药用组合物，含有低熔点物质、非pH依赖性水不溶性聚合物和药理活性物质，其中药理活性物质以分子态或微粒子态均匀分散在由低熔点物质与非pH依赖性水不溶性聚合物组成的混合物或分散体的各粒子中。
14.根据上述12或13所述的医药用组合物，其用作缓释性制剂或速释性制剂。
15.一种制备医药用组合物的方法，包括以下步骤：
通过在熔融的低熔点物质中溶解(熔融)或分散非pH依赖性水不溶性聚合物得到熔融混合物；
通过在熔融混合物中溶解或分散药理活性物质得到液态物；和
通过喷雾然后冷却该液态物，得到粒子。
16.根据上述15所述的制备医药用组合物的方法，其中医药用组合物为缓释性制剂或速释性制剂。
本发明的医药用组合物包括缓释性制剂和速释性制剂。制剂类型可以根据针对的疾病、药理活性物质的种类等进行适当选择。
对本发明的医药用组合物中所含的药理活性物质没有特别的限制，可以广泛使用公知的物质。可用的药理活性物质的例子包括通常用在药物制剂中的那些，如支气管扩张剂、胃肠用药、循环器官用药、中枢神经***用药、末梢神经用制剂、抗生素、化学治疗剂、抗肿瘤剂、血小板凝聚抑制剂、抗过敏剂和维生素制剂。具体例子包括通常用在各种药物制剂中的药理活性物质，如抗生素、抗真菌剂、抗高脂血症药、循环器官用药、抗血小板药(血小板凝聚抑制剂)、抗肿瘤剂、解热剂、镇痛剂、消炎剂、镇咳祛痰剂、镇静剂、肌肉松弛剂、抗癫痫剂、抗溃疡剂、抗抑郁剂、抗过敏剂、强心剂、抗心律不齐剂、血管舒张剂、降压利尿剂、糖尿病治疗剂、抗凝血剂、止血剂、抗结核剂、激素剂、麻药拮抗剂、骨吸收抑制剂、血管形成抑制剂、足痛风治疗剂等。更具体地，可以使用茶碱、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛尔、丙卡特罗、瑞巴匹特、阿立派唑等。
作为低熔点物质，可以使用熔点为40-120℃的水不溶性或水难溶性的各种药理上容许的物质。可用的物质包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、石蜡、微晶蜡、地蜡、硬化油、野漆树蜡、可可脂、巴西棕榈蜡、蜂蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、硬脂酸钛和油酸钙。这些低熔点物质可以单独使用或两种以上组合使用。在上述的低熔点物质中，优选甘油脂肪酸酯，特别优选甘油山萮酸酯和甘油硬脂酸酯。
当药理活性物质具有不快气味(苦味等)时，通过使用上述低熔点物质，可以掩蔽药理活性物质的不快气味，并且可以容易地制成散剂、粒剂、干糖浆等。
作为非pH依赖性水不溶性聚合物，可以使用各种公知的具有非pH依赖性溶解性的水不溶性聚合物。可用的聚合物的例子包括乙基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(eudragit RS-100，eudragitRS-PO(Rhm GmbH & Co.KG制)等)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RL(eudragit RL-100，eudragit RL-PO(Rhm GmbH & Co.KG制)等)、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素等。这些非pH依赖性水不溶性聚合物可以单独使用或者两种以上组合使用。在上述非pH依赖性水不溶性聚合物中，优选乙基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RL。最优选乙基纤维素。
通过喷雾和冷却含有低熔点物质和药理活性物质的熔融混合物得到的粒子在放置时通常成块(聚集)，但当在其中加入上述非pH依赖性水不溶性聚合物时，避免了成块，变得易于处理。
优选本发明的医药用组合物中的低熔点物质相对于药理活性物质通常为50-1×105重量％、优选75-3×104重量％、更优选100-1×104重量％。
优选本发明的医药用组合物中的非pH依赖性水不溶性聚合物相对于低熔点物质通常为0.5-60重量％、优选1-50重量％、更优选2-45重量％。
本发明的组合物通过在低熔点物质中溶解(熔融)或分散非pH依赖性水不溶性聚合物，并在其中溶解或分散药理活性物质而得到。本发明的组合物的剂型可以举出例如散剂、细粒剂、干糖浆、颗粒剂、片剂、胶囊剂等。
本发明的医药用组合物(缓释性制剂及速释性制剂)，例如可以通过下述的方法制备。
方法A：
加热熔融低熔点物质，然后在该熔融物中溶解(熔融)或分散药理活性物质及非pH依赖性水不溶性聚合物，得到熔融混合物。喷雾、冷却该熔融混合物得到粒子。使用该粒子，可以制备具有散剂、细粒剂、干糖浆等剂型的本发明的组合物。
熔融低熔点物质时的温度设定为低熔点物质的熔点以上、优选比熔点高10℃以上的温度，条件是温度不会对药理活性物质的稳定性产生不利影响。
为在医药用组合物中均匀地溶解(熔融)或分散非pH依赖性水不溶性聚合物，聚合物以具有通常约0.1-50μm、优选约0.5-20μm的平均粒径的粉末形式使用。
为在医药用组合物中均匀地分散药理活性物质，药理活性物质以具有通常约0.1-100μm、优选约0.5-50μm的粉末形式使用。
对在含有低熔点物质的熔融物中添加药理活性物质和非pH依赖性水不溶性聚合物的顺序没有限制。换句话说，可以在熔融物中溶解或分散药理活性物质，然后在其中溶解(熔融)或分散非pH依赖性水不溶性聚合物。也可以在熔融物中溶解(熔融)或分散非pH依赖性水不溶性聚合物，然后在其中溶解或分散药理活性物质。或者，药理活性物质的溶解或分散及非pH依赖性水不溶性聚合物的溶解(熔融)或分散可以同时进行。
具有散剂、细粒剂等形式的本发明的组合物优选通过包括下列步骤的方法制备：加热熔融低熔点物质；在熔融物中溶解(熔融)或分散非pH依赖性水不溶性聚合物，得到熔融混合物；进一步在熔融混合物中溶解或分散药理活性物质，得到液态物；喷雾该液态物，然后冷却喷雾的液态物。
液态物的喷雾和冷却可以通过利用转盘、加压喷嘴或双流体喷嘴等的喷雾冷却装置(喷雾冷却器)的常规方法进行。冷却通常在大约室温下进行。通过适当选择喷雾条件，可以得到具有预定粒径的粒子。
也可以通过根据以下常规方法将熔融液或分散液冷却固化为块状或薄板状(薄片状)，然后进行粉碎和整粒，得到具有预定粒径的粒子。
通过该方法得到的药物制剂粒子的平均粒径通常为约10-1400μm、优选约50-600μm。平均粒径可以通过公知的方法，如筛分法测得。
通过本发明的医药用组合物的制备方法，可以得到缓释性制剂和速释性制剂两种形式的制剂。剂型可以在考虑有效成分的水溶性的情况下，通过控制制剂粒子的粒径等进行选择。
方法B：
在上述的方法A得到的制剂粒子中，加入赋形剂，并且如果需要进一步加入粘合剂。通过根据常规方法进行混合、造粒、和任选进行压缩，得到具有散剂、细粒剂、干糖浆、片剂、胶囊剂等形式的本发明的组合物。
作为赋形剂，可以广泛使用公知的赋形剂，包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖等糖类；玉米淀粉、马铃薯淀粉等淀粉类；无水磷酸氢钙、磷酸钙等无机盐类；结晶纤维素、羧甲基淀粉钠、糊精、聚乙二醇(例如，聚乙二醇6000、聚乙二醇4000等)等。
作为粘合剂，可以广泛使用公知的种类，包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、***树胶、聚乙烯醇、普鲁兰多糖(pullulan)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇6000、聚乙二醇4000等)等。
通过上述方法B制备本发明的组合物时，除赋形剂等外，可以使用各种药剂载体，如崩解剂、润滑剂、流动化剂、甜味剂、着色剂等。
可用的崩解剂的例子包括低取代的羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、羧甲基纤维素、结晶纤维素、交联聚维酮(crospovidone)等。
可用的润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸聚烃氧基酯、滑石、蔗糖脂肪酸酯、二甲基聚硅氧烷等。
流动化剂的例子包括轻质无水硅酸等。
着色剂的例子包括煤焦油系色素等。
另外，在通过上述各方法得到的本发明的组合物中可以加入增香剂如薄荷醇。
赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、流动化剂、甜味剂、着色剂和增香剂的量可以根据使用的药理活性物质和目标的药物制剂进行适当选择。
本发明的医药用组合物(包括本发明的缓释性制剂和速释性制剂)含有低熔点物质、非pH依赖性水不溶性聚合物和药理活性物质，其中非pH依赖性水不溶性聚合物和药理活性物质各自以分子态或微粒子态均匀地分散在低熔点物质的各粒子中。
具体地，非pH依赖性水不溶性聚合物如乙基纤维素、和药理活性物质不是以层状结构位于低熔点物质的粒子表面或表面附近，而是非pH依赖性水不溶性聚合物及药理活性物质两者均匀地分散在低熔点物质的各粒子中。
本发明的医药用组合物也可以含有低熔点物质、非pH依赖性水不溶性聚合物和药理活性物质，其中药理活性物质以分子态或微粒子态均匀地分散在含有低熔点物质和非pH依赖性水不溶性聚合物的均匀混合物或均匀分散体的各粒子中。
具体地，药理活性物质不是以层状结构位于含有低熔点物质和非pH依赖性水不溶性聚合物的基质的粒子表面或表面附近，而是药理活性物质均匀地分散在该基质的各粒子中。
这里，“以分子态均匀地分散”是指形成了混合物的均匀固体(固溶体)，“以微粒子态均匀地分散”是指物质以微粒子形式分散在基质中，无密度不一致的情况。
在这一点上，本发明的医药用组合物具有与日本未审专利公报1995-76517号所披露的制剂根本不同的结构，在该专利公报中，是用疏水性物质和/或水不溶性聚合物覆盖含有熔融的蜡状物和药理活性物质的微小球形粒子。另外，本发明的医药用组合物也具有与日本未审专利公报1996-143450号所披露的制剂根本不同的结构，在该专利公报中，制剂是通过将易溶于水的药理活性物质与甘油脂肪酸酯混合、熔融、造粒、在其中加入水不溶性聚合物，并进一步造粒和压缩制备而成。
在本发明的医药用组合物中，含有低熔点物质和非pH依赖性水不溶性聚合物的基质在物理上和化学上是稳定的，并且该基质以均匀分散的方式载持着药理活性物质。因此，本发明的医药用组合物具有优良的保存稳定性，并且即使长期保存，药理活性物质的释放速度也难以变化。
附图的简要说明
图1是表示实施例1-4及比较例1制备的各制剂在刚刚制备之后各制剂的茶碱溶解率(％)与经过的时间的关系的图。
图2是表示实施例1-4及比较例1制备的各制剂在50℃保存1周后各制剂的茶碱溶解率(％)与经过的时间的关系的图。
图3是表示实施例5和比较例2制备的各制剂在刚刚制备之后及在50℃保存2个月或3个月后各制剂的茶碱溶解率(％)与经过的时间的关系的图。
实施发明的最佳方式
以下将参照实施例和比较例详细说明本发明。注意以下使用的各成分的具体说明如下所述：
成分A(药理活性物质)：
茶碱：平均粒径约5μm
成分B(低熔点物质)：
甘油山萮酸酯，产品名：Poem B-200，Riken Vitamin Co.，Ltd.制
成分C(非pH依赖性水不溶性聚合物)：
C-1：乙基纤维素，产品名：Ethocel 7cps Standard Premium，DowChemical Company制
C-2：甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS，产品名：Eudragit RS-PO，Rhm GmbH & Co.KG制
实施例1-4
通过在约140℃加热甘油山萮酸酯(成分B)使其熔融，并在其中加入乙基纤维素(成分C-1)或甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(成分C-2)，然后熔融。在熔融混合物中加入平均粒径为约5μm的茶碱(成分A)，并使用均匀混合器搅拌分散，直到变均匀。各成分的重量比如表1所示。
使用直径约15cm的转盘，以约2000rpm的转数喷雾冷却所得的分散液。将得到的粒子通过开口为500μm的筛子进行整粒，得到本发明的缓释性制剂。
比较例1
除不使用成分C外，根据与上述实施例同样的方法制备了缓释性制剂。
表1
  配方    实施例1  实施例2    实施例3  实施例4    比较例1
  成分A    35  35    35  35    35
  成分B    60  55    55  50    65
  C-1C-2    5  10 10 15
  合计(重量％)    100  100    100  100    100
试验例l
实施例1-4和比较例1制备的各制剂(与100mg茶碱的含量相当的量)在刚刚得到之后立即加到900ml净化水中，并根据日本药典第13部分的桨溶解试验法(桨转数：75rpm)测定茶碱的溶解率(％)。测定了将各制剂加到净化水中后经过的时间与溶解率的关系。图1示出了结果。
将实施例1-4和比较例1制备的各制剂在50℃保存1周后，与上述同样地测定了茶碱的溶解率(％)。测定了将各制剂加到净化水中后经过的时间与溶解率的关系。图2示出了结果。
从图1和图2可以明显可以看出以下内容。
本发明的缓释性制剂具有优良的保存稳定性，在刚刚制备后立即测定的茶碱溶解率和在50℃保存1周后测定的茶碱溶解率之间没有明显差别。
相反，比较例1制备的制剂所表现的结果是，在刚刚制备之后立即测定的茶碱溶解率与在50℃保存1周后测定的茶碱溶解率之间有显著差别。换句话说，在50℃保存1周后的比较例1的制剂的茶碱溶解速度与刚刚制备之后立即测定的相比，显著下降。
实施例5
通过在约140℃加热甘油山萮酸酯(成分B)使其熔融，并在其中加入乙基纤维素(成分C-1)，然后熔融。在熔融混合物中加入平均粒径为约10μm的茶碱(成分A)，并通过使用均匀混合器搅拌进行分散或熔融，直到变均匀。各成分的重量比如表2所示。
使用直径约1.6m的喷雾冷却器(OC-16，OKAWARA MFG CO.，LTD.，JAPAN制)，以约15000rpm的转数喷雾所得的熔融混合物，然后造粒。将得到的粒子通过开口为355μm的筛子进行整粒，得到本发明的速释性制剂。
比较例2
除不使用成分C外，根据与实施例5同样的方法制备了速释性制剂。
表2
  配方     实施例5    比较例2
  成分A     30    35
  成分B     59.2    65
  C-1     10.8    0
  合计(重量％)     100    100
试验例2
将上述实施例5和比较例2制备的各制剂(与100mg茶碱的含量相当的量)在刚刚得到之后立即加到900ml净化水中，并根据日本药典第13部分的桨溶解试验法(桨转数：75rpm)测定茶碱的溶解率(％)。测定了将各制剂加到净化水中后经过的时间与溶解率的关系。图3示出了结果。
将实施例5和比较例2制备的各制剂在50℃保存2个月或3个月后，与上述同样地测定了茶碱的溶解率(％)。测定了将各制剂加到净化水中后经过的时间与溶解率的关系。图3示出了结果。
另外，着眼于图3中经过1小时后的茶碱的溶解率(％)，考查了与刚刚制备之后相比，在50℃、2个月及50℃、3个月后茶碱的溶解率(％)的变化。换句话说，当刚刚制备之后立即测定的制剂的茶碱溶解率(％)作为100(基准值)时，以该值为基准，同样地用数字表示出了在50℃保存2个月或3个月后测定的制剂的茶碱溶解率(％)。这些数值是作为经过1小时后茶碱溶解量的变化率(％)测定的。结果如表3所示。
表3
            1小时后茶碱溶解量的变化率(％)
    刚刚制备之后  50℃、2个月后  50℃、3个月后
实施例5     100  95  83
比较例2     100  51  40
从图3和表3可以明显可以看出以下内容。
本发明的速释性制剂具有优良的保存稳定性，在刚刚制备后的制剂和在50℃保存2个月或3个月后的制剂之间除了茶碱的溶解速度有轻微下降外，没有明显差别。
相反，比较例2制备的制剂所表现的结果是，在刚刚制备之后立即测定的茶碱溶解率与在50℃保存2个月或3个月后测定的茶碱溶解率之间有显著差别。换句话说，在比较例2中，在50℃保存2个月或3个月后制剂的茶碱溶解率与刚刚制备之后立即测定的相比，显著下降。
本发明的医药用组合物具有优良的保存稳定性，具有即使制剂长期保存后药理活性物质的释放速度也没有显著变化的优点。因此，本发明的医药用组合物可以提供高品质的医药品，因为它可以保存较长的时间并且维持稳定的药理活性物质释放速度。
另外，由于在制备本发明的组合物时没有使用有机溶剂，所以不会造成诸如对作业者的健康产生不利影响、环境污染和在制剂中残留等问题。

Claims (16)

1.一种医药用组合物，通过在熔融的低熔点物质中溶解或分散药理活性物质和非pH依赖性水不溶性聚合物制备而成。
2.一种医药用组合物，通过在含有低熔点物质与非pH依赖性水不溶性聚合物的熔融混合物中溶解或分散药理活性物质制备而成。
3.一种医药用组合物，通过喷雾通过在含有低熔点物质与非pH依赖性水不溶性聚合物的熔融混合物中溶解或分散药理活性物质制备而成的液态物，并冷却该喷雾的液态物制备而成。
4.根据权利要求1-3的任一项所述的医药用组合物，其用作缓释性制剂或速释性制剂。
5.根据权利要求1-4的任一项所述的医药用组合物，其中低熔点物质为熔点40-120℃的药理上容许的水不溶性或水难溶性物质。
6.根据上述1-4的任一项所述的医药用组合物，其中低熔点物质为选自甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、石蜡、微晶蜡、地蜡、硬化油、野漆树蜡、可可脂、巴西棕榈蜡、蜂蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、硬脂酸钛和油酸钙的单独一种物质或两种以上的混合物。
7.根据权利要求1-4的任一项所述的医药用组合物，其中非pH依赖性水不溶性聚合物为选自乙基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RL、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素和醋酸丙酸纤维素的单独一种物质或两种以上的混合物。
8.根据权利要求1-4的任一项所述的医药用组合物，其中药理活性物质为选自茶碱、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛尔、丙卡特罗、瑞巴匹特和阿立派唑的至少一种。
9.根据权利要求1-4的任一项所述的医药用组合物，其含有相对于药理活性物质为50-1×105重量％的低熔点物质。
10.根据权利要求9所述的医药用组合物，其含有相对于低熔点物质为0.5-60重量％的非pH依赖性水不溶性聚合物。
11.根据权利要求1-4的任一项所述的医药用组合物，其由平均粒径为约10-1400μm的粒子组成。
12.一种医药用组合物，含有低熔点物质、非pH依赖性水不溶性聚合物和药理活性物质，其中非pH依赖性水不溶性聚合物和药理活性物质各自以分子态或微粒子态均匀地分散在低熔点物质的各粒子中。
13.一种医药用组合物，含有低熔点物质、非pH依赖性水不溶性聚合物和药理活性物质，其中药理活性物质以分子态或微粒子态均匀分散在由低熔点物质与非pH依赖性水不溶性聚合物组成的混合物或分散体的各粒子中。
14.根据权利要求12或13所述的医药用组合物，其用作缓释性制剂或速释性制剂。
15.一种制备医药用组合物的方法，包括以下步骤：
通过在熔融的低熔点物质中溶解(熔融)或分散非pH依赖性水不溶性聚合物得到熔融混合物；
通过在熔融混合物中溶解或分散药理活性物质得到液态物；和
通过喷雾然后冷却该液态物，得到粒子。
16.根据权利要求15所述的制备医药用组合物的方法，其中医药用组合物为缓释性制剂或速释性制剂。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101340882A (zh) * 2005-12-22 2009-01-07 大塚制药株式会社 含有药物的蜡基质粒子的制造方法、用于该方法的挤出机、及含有西洛他唑的缓释制剂
CN101636152B (zh) * 2007-02-15 2012-05-23 株式会社Amorepacific 含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法
CN102791272A (zh) * 2010-03-05 2012-11-21 天主教大学校产学协力团 含有瑞巴派特作为有效成分的用于预防或治疗骨关节炎的药学组合物
CN115209876A (zh) * 2020-03-11 2022-10-18 泽井制药株式会社 颗粒和使用该颗粒的制剂

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4592590B2 (ja) 2003-06-27 2010-12-01 大塚製薬株式会社 薬物徐放性粒子及びその製法
JP2008525313A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗痴呆薬の安定化方法
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
US20070104807A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Gardiner Paul T Compositions and methods for weight-loss and weight-loss maintenance in daytime and nighttime formulation
RU2443406C2 (ru) * 2005-12-22 2012-02-27 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных частиц, экструдер для применения в способе и лекарственное средство с замедленным высвобождением, содержащее цилостазол
EP1880714A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-23 Helm AG Amorphous Aripiprazole and Process for the Preparation thereof
US7799790B2 (en) 2006-07-20 2010-09-21 Helm Ag Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof
EP2155167A2 (en) 2007-06-04 2010-02-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
PL2082735T3 (pl) 2008-01-23 2011-05-31 Helm Ag Amorficzny arypiprazol i sposób jego wytwarzania
NZ594207A (en) 2009-02-06 2013-03-28 Egalet Ltd Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
AU2010265213B2 (en) 2009-06-24 2012-08-23 Egalet Ltd. Controlled release formulations
TR201000948A1 (tr) 2010-02-09 2011-08-22 Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. Aripiprazol formülasyonları.
US9988542B2 (en) 2012-07-20 2018-06-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Tablet having dry-ink film on surface thereof, and ink for inkjet printer
US20220062305A1 (en) * 2018-12-18 2022-03-03 DDP Specialty Electronic Materials US, Inc. Sustained release composition comprising an ethylcellulose
US20220218616A1 (en) * 2019-04-15 2022-07-14 Sunsho Pharmaceutical Co., Ltd. Tablet and method for producing tablet
CN112516105A (zh) * 2020-12-10 2021-03-19 成都恒瑞制药有限公司 一种氯沙坦钾口服制剂及其制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL193682C (nl) * 1987-05-14 2000-07-04 Glaxo Group Ltd Beklede cefuroximaxetilsamenstelling.
NZ231281A (en) * 1988-11-08 1991-01-29 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained release pharmaceutical preparations comprising the active agent dispersed in a solid matrix of a fatty acid ester of a polyglycerol
JP2893191B2 (ja) * 1988-11-08 1999-05-17 武田薬品工業株式会社 放出制御性マトリックス剤
IL92343A0 (en) * 1988-12-20 1990-07-26 Gist Brocades Nv Granulate for multiparticulate controlled release oral compositions,their preparation and oral pharmaceutical compositions containing them
JP3130058B2 (ja) 1991-02-15 2001-01-31 第一製薬株式会社 マスクされた粒状物
EP0670716B1 (en) * 1992-11-30 2003-03-26 Kv Pharmaceutical Company Tastemasked pharmaceutical materials
US5656291A (en) * 1994-03-16 1997-08-12 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Controlled release preparation
JP3247511B2 (ja) 1993-09-07 2002-01-15 山之内製薬株式会社 医薬用組成物
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
JPH08143450A (ja) 1994-11-14 1996-06-04 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 徐放化製剤
EP0797987B1 (en) * 1994-12-19 2003-10-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sustained-release granular preparation and process for producing the same
DE19504831A1 (de) * 1995-02-14 1996-09-05 Basf Ag Feste Wirkstoffzubereitungen enthaltend Hydroxypropylcellulose
EA000467B1 (ru) * 1995-07-21 1999-08-26 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Гранулированный препарат и способ его получения
US6254889B1 (en) * 1995-07-26 2001-07-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Solid dispersion dosage form of amorphous xanthine derivative and enteric-coating polymer
AU6422798A (en) * 1997-03-25 1998-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd. Stabilized urease inhibitor
CA2270975C (en) 1997-07-02 2003-04-01 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
JP3611456B2 (ja) 1997-09-30 2005-01-19 日研化学株式会社 テオフィリン徐放性錠剤
AU751066B2 (en) * 1997-12-08 2002-08-08 Nycomed Gmbh Novel administration form comprising an acid-labile active compound
JP2000169364A (ja) * 1998-09-30 2000-06-20 Taisho Pharmaceut Co Ltd 経口製剤用粒子
AU5997999A (en) * 1998-09-30 2000-04-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Grains for oral preparations
DE60021570T2 (de) 1999-06-07 2006-05-24 Altana Pharma Ag Neue zubereitung und darreichungsform enthaltend einen säurelabilen protonenpumpeninhibitor

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101340882A (zh) * 2005-12-22 2009-01-07 大塚制药株式会社 含有药物的蜡基质粒子的制造方法、用于该方法的挤出机、及含有西洛他唑的缓释制剂
CN101340882B (zh) * 2005-12-22 2015-02-11 大塚制药株式会社 含有药物的蜡基质粒子的制造方法、用于该方法的挤出机、及含有西洛他唑的缓释制剂
CN101636152B (zh) * 2007-02-15 2012-05-23 株式会社Amorepacific 含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法
CN102791272A (zh) * 2010-03-05 2012-11-21 天主教大学校产学协力团 含有瑞巴派特作为有效成分的用于预防或治疗骨关节炎的药学组合物
CN115209876A (zh) * 2020-03-11 2022-10-18 泽井制药株式会社 颗粒和使用该颗粒的制剂

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