CN1448141A - 山茱萸总苷为主要成份的药物治疗慢性肾炎及其生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗慢性肾炎的中成药物，即从单味中药山茱萸中提取总苷有效部位，加以辅料制成剂型。具体涉及一种以山茱萸总苷有效部位为主要成份治疗慢性肾炎的药物及其提取、制剂和监控的方法，以及该药的毒理、药效和临床试验结果。药物的生产工艺包括山茱萸的粉碎、70％乙醇浸泡和回流提取、大孔树脂富集总苷、真空干燥和制剂即得成品。用毛细管电泳山茱萸指纹图谱监控山茱萸总苷的提取、制剂和成品等生产过程。动物实验和药效实验表明，该药毒性低，对慢性肾炎模型动物有显著治疗作用；临床观察表明该药对治疗慢性肾炎具有明显疗效，临床症状有效率达90％，未见毒副反应。本发明具有明显的社会效益和经济效益。
Description
一.技术领域
本发明涉及山茱萸总苷为主要成份的药物治疗慢性肾炎及其生产工艺，具体涉及一种治疗慢性肾炎的中成药。
二.背景技术
慢性肾小球肾炎系指各种原因引起的不同病理类型的双侧肾小球弥漫性或局灶性炎症改变，临床起病隐匿，病程冗长，病情发展缓慢的一组原发性肾小球疾病的总称。多数学者认为该病可能是由于各种细菌、病毒或原虫等感染通过免疫机制、炎症介质因子及非免疫机制等引起的。该病发病机理可概括为：循环免疫复合物沉积、原位免疫复合物形成、细胞免疫和肾小球损伤、炎症介质和细胞因子的作用等。基本的治疗方案为：1)一般治疗：如卧床休息，限制食盐摄入，调节饮食等；2)激素、免疫抑制剂治疗等；3)对氮质血症处理。现临床上采用的药物主要是激素类、环磷酰胺、雷公藤多苷等，这些药物长期使用均产生严重的毒副作用，一些患者因禁忌症不能应用这些药物。因此，研制安全、有效地治疗慢性肾炎的天然中药具有其重要的社会和经济价值。
山茱萸(Cornus officinalis Sieb.et Zucc.)，别名蜀枣、鼠矢、鸡足、山萸肉、实枣儿、枣皮和萸肉等，是中药常用名贵药材之一。我国浙江、河南、山东、安徽、江苏、山西、陕西、四川等地均有分布和栽培。山茱萸其味酸、涩，性微温，归肝肾经，有补益肝肾、涩精固脱的功效。主治眩晕耳鸣、腰膝酸痛、阳痿遗精、遗尿尿频、崩漏带下、大汗虚脱、内热消渴。山茱萸药用最早记载见于《神农本草经》，列为中品；《中华人民共和国药典》(2000年版)亦有收载。陈可冀等主编的《新编抗衰老中药学》和周金黄等主编的《中药药理与临床研究进展》中已对山茱萸的中药学进行了详尽阐述。山茱萸在临床上常与其它中药配伍成复方。
现代药理学研究表明，山茱萸具有调节免疫、抗菌、抗休克、抑制血小板聚集、抗糖尿病、抗肝损害等作用，临床效果好，且安全、毒副作用低。赵世萍等(中日友好医院学报，1996，10(4)，294-298)较早研究了山茱萸总甙的体内抗炎免疫抑制作用；赵武述等(中华微生物学和免疫学杂志，1995，15(5)，325-327)研究了山茱萸总甙对小鼠体内免疫和对移植心脏存活的影响；郭丽丽等(中国免疫学杂志，2002，18(3)，197-199)初步研究了山茱萸总苷抗类风湿关节炎的免疫作用机理；李建民等(上海免疫学杂志，2001，21(5)，298-299)报道了山茱萸总甙对HUVEC表达α4和β7整合素影响，认为抑制血管内皮细胞表达α4和β7整合素可能是山茱萸总苷主要抗炎和免疫抑制机制之一；丁丛礼等(中国专利数据库，CN：1310011)公告了一种治疗免疫性疾病红斑狼疮所造成肾损的药物，其中由牡丹皮、黄芪、山茱萸等16味药组成。
赵世萍等(CN_1148968)介绍一种具有免疫抑制作用和抗炎作用的山茱萸提取物的提取工艺，使用极性或非极性大孔吸附树脂、乙醇洗脱、真空干燥。但未提及所提取成分是山茱萸总苷，而且，该专利采用的大孔吸附树脂分离的样品是山茱萸的水煎提取物。
目前，山茱萸总苷做为主要成份的药物治疗慢性肾炎及其生产工艺和经济快捷的质量监测研究还未见报道。
三、发明内容
本发明目的在于提供一种治疗慢性肾炎的药物。
本发明的另一目的是提供一种山茱萸总苷做为主要成份的药物治疗慢性肾炎的生产工艺。
实现本发明目的的技术方案包括以下几个步骤：1)提取山茱萸总苷有效部位；2)制剂；3)山茱萸总苷提取、制剂和成品的毛细管电泳指纹图谱监控；4)毒理和药效；5)临床观察。a.提取山茱萸总苷有效部位
1).首先将山茱萸果肉洗净、晒干、粉碎、过筛；
2).将粉碎过筛的山茱萸粉先用8倍量70％浓度的乙醇浸泡6-12小时，加热65℃～75℃回流提取2～4小时，滤过，药渣继续加6倍量70％浓度的乙醇回流提取2～4小时，滤过，合并两次提取液；
3).减压回收溶剂，在温度45℃～60℃浓缩至含醇量20％，相对密度1.05～1.10(60℃)；
4).将浓缩液低温静置(4～10℃)24小时，取上清液，过大孔树脂D101，柱子的直径40cm和高度200cm，先用5～7倍量纯水冲洗，洗脱液流速20～25ml/min，水洗液弃除，改用10～30％浓度的乙醇冲洗，洗脱液由混变清，洗脱液弃去；继续用5～6倍量50～80％乙醇洗脱，收集50％～80％乙醇洗脱液；用本发明给出的毛细管电泳(CE)指纹图谱监控洗脱过程的个各步骤。
5).收集洗脱液，50℃～60℃减压蒸馏，真空度为0.088Mpa，回收乙醇，所得的稠膏经真空干燥后即得山茱萸总苷。b.制剂
用山茱萸总苷60～90份、黄糊精(或其它赋形剂)10～40份混合搅拌均匀，分装在胶囊中或制成片剂或制成药学上可以接受的任何剂型。c.山茱萸总苷提取、制剂和成品的毛细管电泳指纹图谱监控山茱萸醇提物化学特征指纹图谱的毛细管区带电泳(CZE)优化条件是：未涂层弹性融硅毛细管54cm(内径50μm，有效分离长度50cm)；50mM硼砂缓冲液，pH9.5；压力进样5psi×sec，操作电压22kV(+)→(-)，柱上200nm紫外检测，30℃柱温。毛细管胶束电动色谱(MECC)的优化条件：30mM SDS，50mM硼砂缓冲液，pH9.5，其它条件同CZE。d.毒理和药效
1).毒理
急性毒性实验研究表明，以4份山茱萸总苷有效部位和3份黄糊精制剂给小鼠灌胃，测定最大耐受量，LD50＞30g/kg(以山茱萸生药量计)，说明该药毒性较小。
2).药效
本发明基于慢性肾小球肾炎的免疫学发病机制以及山茱萸总甙做为免疫抑制剂的病理药理研究结论，可首先从理论上推断山茱萸总甙对慢性肾小球肾炎具有良好的疗效，这是本发明的理论基础。
山茱萸总苷对大鼠Heymann肾炎模型的作用研究。按文献(张静波等，中华肾脏病杂志，1999，15(3)，158-161)复制大鼠Heymann肾小球肾炎模型，将模型动物随机分为模型组、山茱萸总苷组、阳性对照组(选用***，0.1mg/kg)，另设空白对照组，每组动物不少于15只。灌胃给药15天，按每天给药的频度或药物浓度确定剂量。观察指标包括定性定量尿蛋白、血肌酐及血尿素氮、免疫球蛋白及补体和病理学检查等。按t显著性检验处理数据，结果表明：山茱萸总苷制剂可降低模型动物的血清肌酐含量和24小时尿蛋白量以及减轻肾小球病变程度。
实验观察山茱萸总苷对小鼠IgA肾炎的治疗作用。按文献(莫容等，中华肾脏病杂志，1989，5(2)，123-127)用右旋糖酐(Dextran)作为抗原，诱发小鼠IgA肾炎，用药进行实验性治疗，观察尿蛋白含量、血清尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)的含量。取肾脏进行肉眼观察及病理组织学检查发现，小鼠注射抗原后，出现蛋白尿，血清BUN升高。用山茱萸总苷治疗后，对小鼠体重有降低趋势，可能与模型小鼠水肿轻有关，并能显著降低尿蛋白(P＜0.01)；山茱萸总苷10g/kg组能明显降低血液中BUN的含量(P＜0.05)；山茱萸总苷对Dextran造成的肾小球病变有一定的缓解作用。e.临床观察
以山茱萸总苷为主要成份的药物(胶囊剂)用于治疗慢性肾炎，初步临床观察50例。按慢性肾炎诊断标准(中药新药临床研究指导原则，2002年版)遴选病例，其中普通型(30例)、高血压型(10例)、急性发作型(10例)。连续口服3个月，每日3次，每次4粒(每粒相当于2g山茱萸生药的量)，以尿蛋白、肾功能、水肿、高血压等为疗效观察指标。结果显示，总有效率80％；中医症状(腰膝酸痛、脘腹胀痛、身困乏力、小便少、浮肿等)缓解率95％，尿蛋白纠正率30％。经血、尿、便常规、肝功能(ALT、AST)及肾功能检查，患者服药后无异常改变；未见不良反应。这表明该药物能够在较短时间内缓解慢性肾炎的症状、改善病人全身机能状况，延缓肾组织进一步损害等作用。而且长期服用无毒、安全和经济。
四.附图说明
图1山茱萸醇提物CZE特征指纹图谱；
图2山茱萸醇提物MECC特征指纹图谱；
图3山茱萸总苷有效部位CZE指纹图谱；
图4山茱萸总苷有效部位MECC指纹图谱。
五.具体实施方式
以下结合附图和发明人给出的实施例，对本发明作进一步的详细说明。
通过对缓冲液种类、浓度、pH值、胶束浓度和柱温等条件的优化，同一供试样品在同一仪器、毛细管柱和相近的缓冲液条件下，获得的两种分离机理不同的指纹图谱。最优山茱萸提取物指纹图谱条件见(三c)。
图1所示，山茱萸醇提物CZE特征指纹图谱，电泳条件包括缓冲液：硼砂50mM，pH9.5；电压：22kV(+)→(-)；毛细管柱温30℃；压力进样5psi×sec；200nm紫外检测；
图2所示，山茱萸醇提物MECC特征指纹图谱，电泳条件缓冲液：pH9.5的硼砂50mM，SDS：30mM；电压：22kV(+)→(-)；毛细管柱温30℃；压力进样5psi×sec；200nm紫外检测；
图3所示，山茱萸总苷有效部位CZE指纹图谱(电泳条件同图1)；
图4所示，山茱萸总苷有效部位MECC指纹图谱(电泳条件同图2)。
综上所述，图1～4分别为山茱萸醇提物及山茱萸总苷有效部位在最优条件下的CZE和MECC化学特征指纹图谱。并同时获得山茱萸CZE和MECC特征指纹图谱各特征峰的迁移时间、峰面积、相对迁移时间和面积百分比等基本参数。这些指纹图谱数据是制定山茱萸质量控制标准的基础。
山茱萸醇提物经***脱脂、水饱和正丁醇萃取，并脱水，获得山茱萸总苷有效部位。山茱萸总苷有效部位与山茱萸醇提物相比，其皂苷含量显著增大，而其它成份大大减少或消失(如多糖、酯类等)。最优条件CZE与MECC山茱萸醇提物特征指纹图谱(图1和图2)的峰数分别是39和41个，而山茱萸总苷指纹图谱(图3和图4)峰数为13个和20个。对照山茱萸醇提物(图1)和山茱萸总苷有效部位(图3)的CZE指纹图谱就可发现，图1迁移时间19.63min的组分(1号峰)，对应图3中迁移时间19.66min的组分(1号峰)，其相对峰面积从图1的8.97％上升至图3的50.66％。在MECC中，图2迁移时间20.48min的组分(7号峰)，对应图4中迁移时间20.58min的组分(8号峰)，其相对峰面积从图2的9.56％上升至图4的51.16％。这与山茱萸醇提物经正丁醇萃取获得山茱萸总苷有效部位，供试样品苷类结构的化合物所占比例增加的事实是一致的。另外，硼酸盐缓冲液CE图谱迁移时间滞后也从另一方面支持该峰是山茱萸苷类结构的化合物这一推论。
在最优条件下山茱萸醇提物及山茱萸总苷有效部位的CZE和MECC两种模式指纹图谱稳定，符合指纹图谱的相关技术要求。
以下是发明人给出的药物组合物、山茱萸总苷有效部位提取方法实施例。
1.药物组合物实施例
实施例1：药物中含山茱萸总苷60～90份，黄糊精10～40份。
实施例2：药物中含山茱萸总苷65～85份，黄糊精15～35份。
实施例3：药物中含山茱萸总苷70～80份，黄糊精20～30份。
实施例4：药物中含山茱萸总苷65～70份，黄糊精25～35份。
实施例5：药物中含山茱萸醇提物60～90份，黄糊精10～40份。
2.山茱萸总苷有效部位提取方法
方法1：
1).首先将山茱萸果肉洗净、晒干、粉碎、过筛；
2).将粉碎过筛的山茱萸粉先用8倍量70％浓度的乙醇浸泡6小时，加热70℃回流提取2小时，滤过，药渣继续加6倍量70％浓度的乙醇回流提取2小时，滤过，合并两次提取液；
3).减压回收溶剂，在温度50℃浓缩至含醇量20％，相对密度1.05(60℃)；
4).将浓缩液低温(4℃)静置24小时，取上清液，过大孔树脂D101，先用5～7倍量纯水冲洗，柱子的直径(40cm)和高度200cm)，洗脱液流速20～25ml/min，用本发明给出的毛细管电泳(CE)指纹图谱监控总苷指标指，水洗液弃除，改用20％浓度的乙醇冲洗，洗脱液由混变清，以CE监控有关指标，洗脱液弃去；继续用5～6倍量50～80％乙醇洗脱，流速20～25ml/min，CE指纹图谱监控，收集50％乙醇洗脱液；
5).收集洗脱液，50℃～60℃减压蒸馏，真空度为0.088Mpa，回收乙醇，所得的稠膏经真空干燥后即得山茱萸总苷。
方法2：
1).首先将山茱萸果肉洗净、晒干、粉碎、过筛；
2).将粉碎过筛的山茱萸粉先用8倍量70％浓度的乙醇浸泡8小时，加热70℃回流提取3小时，滤过，药渣继续加6倍量70％浓度的乙醇回流提取2小时，滤过，合并两次提取液；
3).减压回收溶剂，在温度50℃浓缩至含醇量20％，相对密度1.08(60℃)；
4).将浓缩液低温(5℃)静置24小时，取上清液，过大孔树脂D101，先用5～7倍量纯水冲洗，柱子的直径(40cm)和高度200cm)，洗脱液流速20～25ml/min，用本发明给出的毛细管电泳(CE)指纹图谱监控总苷指标指，水洗液弃除，改用30％浓度的乙醇冲洗，洗脱液由混变清，以CE监控有关指标，洗脱液弃去；继续用5～6倍量50～80％乙醇洗脱，流速20～25ml/min，CE指纹图谱监控，收集60％乙醇洗脱液；
5).收集洗脱液，50℃～60℃减压蒸馏，真空度为0.088Mpa，回收乙醇，所得的稠膏经真空干燥后即得山茱萸总苷。
方法3：
1).首先将山茱萸果肉洗净、晒干、粉碎、过筛；
2).将粉碎过筛的山茱萸粉先用8倍量70％浓度的乙醇浸泡10小时，加热70℃回流提取4小时，滤过，药渣继续加6倍量70％浓度的乙醇回流提取2小时，滤过，合并两次提取液；
3).减压回收溶剂，在温度60℃浓缩至含醇量20％，相对密度1.07(60℃)；
4).将浓缩液低温(8℃)静置24小时，取上清液，过大孔树脂D101，先用5～7倍量纯水冲洗，柱子的直径(40cm)和高度200cm)，洗脱液流速20～25ml/min，用本发明给出的毛细管电泳(CE)指纹图谱监控总苷指标指，水洗液弃除，改用10％浓度的乙醇冲洗，洗脱液由混变清，以CE监控有关指标，洗脱液弃去；继续用5～6倍量50～80％乙醇洗脱，流速20～25ml/min，CE指纹图谱监控，收集70％乙醇洗脱液；
5).收集洗脱液，50℃～60℃减压蒸馏，真空度为0.088Mpa，回收乙醇，所得的稠膏经真空干燥后即得山茱萸总苷。
方法4：
1).首先将山茱萸果肉洗净、晒干、粉碎、过筛；
2).将粉碎过筛的山茱萸粉先用8倍量70％浓度的乙醇浸泡8小时，加热72℃回流提取2小时，滤过，药渣继续加6倍量70％浓度的乙醇回流提取2小时，滤过，合并两次提取液；
3).减压回收溶剂，在温度55℃浓缩至含醇量20％，相对密度1.06(60℃)；
4).将浓缩液低温静置(4℃)24小时，取上清液，过大孔树脂D101，先用5～7倍量纯水冲洗，柱子的直径(40cm)和高度200cm)，洗脱液流速20～25ml/min，用本发明给出的毛细管电泳(CE)指纹图谱监控总苷指标指，水洗液弃除，改用20％浓度的乙醇冲洗，洗脱液由混变清，以CE监控有关指标，洗脱液弃去；继续用5～6倍量50～80％乙醇洗脱，流速20～25ml/min，CE指纹图谱监控，收集80％乙醇洗脱液；
5).收集洗脱液，50℃～60℃减压蒸馏，真空度为0.088Mpa，回收乙醇，所得的稠膏经真空干燥后即得山茱萸总苷。
Claims (10)
1.一种以山茱萸总苷为主要成份的药物，包括以下几个步骤：1)提取山茱萸总苷有效部位；2)制剂；3)山茱萸总苷提取、制剂和成品的毛细管电泳指纹图谱监控；4)毒理和药效；5)临床观察，其特征在于该药物中含有山茱萸总苷有效部位60～90份，赋形剂10～40份。
2.根据权利要求1所述的以山茱萸总苷为主要成份的药物，其特征在于该药物中含有山茱萸总苷有效部位65～85份，赋形剂25～35份。
3.根据权利要求1所述的以山茱萸总苷为主要成份的药物，其特征在于该药物中含有山茱萸总苷有效部位70～80份，赋形剂20～30份。
4.根据权利要求1所述的以山茱萸总苷为主要成份的药物，其特征在于该药物中含有山茱萸总苷有效部位75～85份，赋形剂25～35份。
5.根据权利要求1所述的以山茱萸总苷为主要成份的药物，其特征在于该药物中含有山茱萸总苷有效部位80～90份，赋形剂10～20份。
6.一种使用权利要求1所述的药物的生产工艺，其特征在于生产工艺按下述步骤进行：a.提取山茱萸总苷有效部位1).首先将山茱萸果肉洗净、晒干、粉碎、过筛；2).将粉碎过筛的山茱萸粉先用8倍量70％浓度的乙醇浸泡6-12小时，加
热65℃～75℃回流提取2～4小时，滤过，药渣继续加6倍量70％浓度
的乙醇回流提取2～4小时，滤过，合并两次提取液；3).减压回收溶剂，在温度45℃～60℃浓缩至含醇量20％，相对密度1.05～
1.10，在60℃时测定；4).将浓缩液在4～10℃低温静置24小时，取上清液，过大孔树脂D101，柱
子的直径40cm和高度200cm，先用5～7倍量纯水冲洗，洗脱液流速
20～25ml/min，水洗液弃除，改用10～30％浓度的乙醇冲洗，洗脱液由
混变清，洗脱液弃去；继续用5～6倍量50～80％乙醇洗脱，收集50％～
80％乙醇洗脱液；用毛细管电泳指纹图谱监控洗脱过程的个各步骤。5).收集洗脱液，50℃～60℃减压蒸馏，真空度为0.088Mpa，回收乙醇，
所得的稠膏经真空干燥后即得山茱萸总苷。b.制剂
用山茱萸总苷60～90份、赋形剂10～40份混合搅拌均匀，分装在胶囊中或制成片剂或制成药学上可以接受的任何剂型。c.山茱萸总苷提取、制剂和成品的毛细管电泳指纹图谱监控山茱萸醇提物化学特征指纹图谱的毛细管区带电泳优化条件是：未涂层弹性融硅毛细管54cm：内径50μm，有效分离长度50cm；50mM硼砂缓冲液，pH9.5；压力进样5psi×sec，操作电压22kV+→-，柱上200nm紫外检测，30℃柱温。毛细管胶束电动色谱的优化条件：30mM SDS，50mM硼砂缓冲液，pH9.5，其它条件同毛细管区带电泳。
7.一种使用权利要求1所述药物的生产工艺，其特征在于生产工艺按下述步骤进行：a.提取山茱萸总苷有效部位
1).首先将山茱萸果肉洗净、晒干、粉碎、过筛；
2).将粉碎过筛的山茱萸粉先用8倍量70％浓度的乙醇浸泡6小时，加热70℃回流提取2小时，滤过，药渣继续加6倍量70％浓度的乙醇回流提取2小时，滤过，合并两次提取液；
3).减压回收溶剂，在温度50℃浓缩至含醇量20％，相对密度1.05(60℃)；
4).将浓缩液低温(4℃)静置24小时，取上清液，过大孔树脂D101，先用5～7倍量纯水冲洗，柱子的直径(40cm)和高度200cm)，洗脱液流速20～25ml/min，用本发明给出的毛细管电泳(CE)指纹图谱监控总苷指标指，水洗液弃除，改用20％浓度的乙醇冲洗，洗脱液由混变清，以CE监控有关指标，洗脱液弃去；继续用5～6倍量50～80％乙醇洗脱，流速20～25ml/min，CE指纹图谱监控，收集50％乙醇洗脱液；
5).收集洗脱液，50℃～60℃减压蒸馏，真空度为0.088Mpa，回收乙醇，所得的稠膏经真空干燥后即得山茱萸总苷。b.制剂
用山茱萸总苷有效部位65～85份，赋形剂25～35份混合搅拌均匀，分装在胶囊中或制成片剂或制成药学上可以接受的任何剂型。c.山茱萸总苷提取、制剂和成品的毛细管电泳指纹图谱监控山茱萸醇提物化学特征指纹图谱的毛细管区带电泳优化条件是：未涂层弹性融硅毛细管54cm：内径50μm，有效分离长度50cm；50mM硼砂缓冲液，pH9.5；压力进样5psi×sec，操作电压22kV+→-，柱上200nm紫外检测，30℃柱温。毛细管胶束电动色谱的优化条件：30mM SDS，50mM硼砂缓冲液，pH9.5，其它条件同毛细管区带电泳。
8.一种使用权利要求1所述药物的生产工艺，其特征在于生产工艺按下述步骤进行：a.提取山茱萸总苷有效部位
1).首先将山茱萸果肉洗净、晒干、粉碎、过筛；
2).将粉碎过筛的山茱萸粉先用8倍量70％浓度的乙醇浸泡8小时，加热70℃回流提取3小时，滤过，药渣继续加6倍量70％浓度的乙醇回流提取2小时，滤过，合并两次提取液；
3).减压回收溶剂，在温度50℃浓缩至含醇量20％，相对密度1.08(60℃)；
4).将浓缩液低温(5℃)静置24小时，取上清液，过大孔树脂D101，先用5～7倍量纯水冲洗，柱子的直径(40cm)和高度200cm)，洗脱液流速20～25ml/min，用本发明给出的毛细管电泳(CE)指纹图谱监控总苷指标指，水洗液弃除，改用30％浓度的乙醇冲洗，洗脱液由混变清，以CE监控有关指标，洗脱液弃去；继续用5～6倍量50～80％乙醇洗脱，流速20～25ml/min，CE指纹图谱监控，收集60％乙醇洗脱液；
5).收集洗脱液，50℃～60℃减压蒸馏，真空度为0.088Mpa，回收乙醇，所得的稠膏经真空干燥后即得山茱萸总苷。b.制剂
用山茱萸总苷有效部位70～80份，赋形剂20～30份混合搅拌均匀，分装在胶囊中或制成片剂或制成药学上可以接受的任何剂型。c.山茱萸总苷提取、制剂和成品的毛细管电泳指纹图谱监控山茱萸醇提物化学特征指纹图谱的毛细管区带电泳优化条件是：未涂层弹性融硅毛细管54cm：内径50μm，有效分离长度50cm；50mM硼砂缓冲液，pH9.5；压力进样5psi×sec，操作电压22kV+→-，柱上200nm紫外检测，30℃柱温。毛细管胶束电动色谱的优化条件：30mM SDS，50mM硼砂缓冲液，pH9.5，其它条件同毛细管区带电泳。
9.一种使用权利要求6所述的生产工艺，其特征在于生产工艺按下述步骤进行：a.提取山茱萸总苷有效部位
1).首先将山茱萸果肉洗净、晒干、粉碎、过筛；
2).将粉碎过筛的山茱萸粉先用8倍量70％浓度的乙醇浸泡10小时，加热70℃回流提取4小时，滤过，药渣继续加6倍量70％浓度的乙醇回流提取2小时，滤过，合并两次提取液；
3).减压回收溶剂，在温度60℃浓缩至含醇量20％，相对密度1.07(60℃)；
4).将浓缩液低温(8℃)静置24小时，取上清液，过大孔树脂D101，先用5～7倍量纯水冲洗，柱子的直径(40cm)和高度200cm)，洗脱液流速20～25ml/min，用本发明给出的毛细管电泳(CE)指纹图谱监控总苷指标指，水洗液弃除，改用10％浓度的乙醇冲洗，洗脱液由混变清，以CE监控有关指标，洗脱液弃去；继续用5～6倍量50～80％乙醇洗脱，流速20～25ml/min，CE指纹图谱监控，收集70％乙醇洗脱液；
5).收集洗脱液，50℃～60℃减压蒸馏，真空度为0.088Mpa，回收乙醇，所得的稠膏经真空干燥后即得山茱萸总苷。b.制剂
用山茱萸总苷有效部位75～85份，赋形剂25～35份混合搅拌均匀，分装在胶囊中或制成片剂或制成药学上可以接受的任何剂型。c.山茱萸总苷提取、制剂和成品的毛细管电泳指纹图谱监控山茱萸醇提物化学特征指纹图谱的毛细管区带电泳优化条件是：未涂层弹性融硅毛细管54cm：内径50μm，有效分离长度50cm；50mM硼砂缓冲液，pH9.5；压力进样5psi×sec，操作电压22kV+→-，柱上200nm紫外检测，30℃柱温。毛细管胶束电动色谱的优化条件：30mM SDS，50mM硼砂缓冲液，pH9.5，其它条件同毛细管区带电泳。
10.一种使用权利要求1所述药物的生产工艺，其特征在于生产工艺按下述步骤进行：a.提取山茱萸总苷有效部位
1).首先将山茱萸果肉洗净、晒干、粉碎、过筛；
2).将粉碎过筛的山茱萸粉先用8倍量70％浓度的乙醇浸泡8小时，加热72℃回流提取2小时，滤过，药渣继续加6倍量70％浓度的乙醇回流提取2小时，滤过，合并两次提取液；
3).减压回收溶剂，在温度55℃浓缩至含醇量20％，相对密度1.06(60℃)；
4).将浓缩液低温静置(4℃)24小时，取上清液，过大孔树脂D101，先用5～7倍量纯水冲洗，柱子的直径(40cm)和高度200cm)，洗脱液流速20～25ml/min，用本发明给出的毛细管电泳(CE)指纹图谱监控总苷指标指，水洗液弃除，改用20％浓度的乙醇冲洗，洗脱液由混变清，以CE监控有关指标，洗脱液弃去；继续用5～6倍量50～80％乙醇洗脱，流速20～25ml/min，CE指纹图谱监控，收集80％乙醇洗脱液；
5).收集洗脱液，50℃～60℃减压蒸馏，真空度为0.088Mpa，回收乙醇，所得的稠膏经真空干燥后即得山茱萸总苷。b.制剂
用山茱萸总苷有效部位80～90份，赋形剂10～20份混合搅拌均匀，分装在胶囊中或制成片剂或制成药学上可以接受的任何剂型。c.山茱萸总苷提取、制剂和成品的毛细管电泳指纹图谱监控山茱萸醇提物化学特征指纹图谱的毛细管区带电泳优化条件是：未涂层弹性融硅毛细管54cm：内径50μm，有效分离长度50cm；50mM硼砂缓冲液，pH9.5；压力进样5psi×sec，操作电压22kV+→-，柱上200nm紫外检测，30℃柱温。毛细管胶束电动色谱的优化条件：30mM SDS，50mM硼砂缓冲液，pH9.5，其它条件同毛细管区带电泳。
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Cited By (1)
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| CN102389162A (zh) * | 2011-08-04 | 2012-03-28 | 深圳烟草工业有限责任公司 | 一种山茱萸提取物的制备方法及其在卷烟中的应用及卷烟 |
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2003
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