CN1301156A - 2型t辅助细胞介导的免疫病的治疗 - Google Patents
2型t辅助细胞介导的免疫病的治疗 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1301156A CN1301156A CN98811132A CN98811132A CN1301156A CN 1301156 A CN1301156 A CN 1301156A CN 98811132 A CN98811132 A CN 98811132A CN 98811132 A CN98811132 A CN 98811132A CN 1301156 A CN1301156 A CN 1301156A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- application
- retinoid
- treatment
- cell
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
- C07C57/48—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid having unsaturation outside the aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
发现了具有维生素A类受体拮抗活性的维生素A类(称为维生素A类拮抗剂)、其药物上可接受的盐和药物上可接受的可水解酯能有效地治疗2型T辅助细胞(Th2)介导的免疫病,例如免疫球蛋白E(IgE)介导的变应性疾病。
Description
本发明涉及维生素A类拮抗剂(包含具有选择性视黄酸受体(RAR)拮抗活性、维生素A类X受体(RXR)拮抗活性或混合的RAR-RXR拮抗活性的维生素A类)在制备用于治疗2型T辅助细胞(Th2)介导的免疫病(例如免疫球蛋白E(IgE)介导的变应性疾病)的药剂方面的应用,还涉及所述活性物质在治疗这类疾病方面的应用。
维生素A类是一类在结构上与维生素A相关的化合物,它们包括天然化合物和合成化合物。已发现维生素A类在临床上适用于治疗皮肤病和肿瘤病。
人们认为维生素A类的活性是由核维生素A类受体RARα、β、γ和RXRα、β、γ介导的,所述受体属于类固醇、甲状腺激素、维生素D、过氧化物酶体增殖物活化的受体[Pfahl等,维生素和激素(Vitamins andHormones)49,327-382(1994)]的总科。具有受体兴奋活性的维生素A类结合并活化受体,但具有受体拮抗活性的维生素A类结合受体却不活化它们。
实验证实了:具有维生素A类受体兴奋活性的维生素A类不但在治疗皮肤病和肿瘤病的模型***中有活性,而且在治疗免疫病的模型中有活性。具有维生素A类受体兴奋活性的维生素A类分别在治疗佐剂性关节炎[Brinckerhoff等,科学(Science)221,756~758(1983)]和实验***反应性脑脊髓炎[Massacesi等,临床研究杂志(J.Clin.Invest.)88,1331~1337(1991);Racke等,免疫学杂志(J.Immunol.)154,450~458(1995)]、类风湿性关节炎和多发性硬化的动物模型中有活性。认为这两类病属于Th1介导的、细胞介导的免疫病。
实验上,具有维生素A类受体拮抗活性的维生素A类(维生素A类拮抗剂)能有效地对抗具有维生素A类受体兴奋活性的维生素A类(维生素A类***)的很多特性,例如细胞增殖的抑制、细胞分比的诱导、编程性细胞死亡的诱导和血管发生的抑制[Bollag等,国际癌杂志(Int.J.Cancer)70,470~472(1997)]。维生素A类拮抗剂还抑制维生素A类***的毒性副作用,例如维生素A过多综合征和畸形发生的迹象和症状[Standeven等,毒物学与应用药理学(Toxicol.Appl.Pharmacol.)138,169~175(1996);Eckhardt和Schmitt,毒物学通讯(Toxicol.Letters)70,299~308(1994)]。因此,它们可能在临床上适用于预防或治疗由维生素A类***引起的副作用。
已提议将维生素A类拮抗剂临床用于预防和治疗维生素A类引起的毒性和副作用、尤其是所谓的维生素A过多综合征。还提议将维生素A类拮抗剂与维生素A类受体***或其它核受体***组合用于预防和***发生前的损伤或肿瘤损伤、玻璃体视网膜病和视网膜脱离。此外,维生素A类拮抗剂可作为单一作用剂(基于它们的抗增殖效果)用于治疗某些对维生素A类受体***不敏感的肿瘤[WO97/09297]。
现在首次很意外地发现了维生素A类拮抗剂能有效地治疗2型T辅助细胞(Th2)介导的免疫病,例如免疫球蛋白E(IgE)介导的变应性疾病或者由Th2相关的细胞因子介导的疾病。
在本发明范围内,术语“维生素A类拮抗剂”被用于表示具有RAR、RXR或混合的RAR-RXR拮抗活性的维生素A类或化合物。它包括具有受体中性拮抗活性的化合物(中性拮抗剂)、受体反向激动活性的化合物(反向激动剂)和负激素活性的化合物(负激素)[Klein等,生物学与化学杂志(J.Biol.Chem.)271,22692~22696(1996)]。
其中,R1是C5-10烷基,R2和R3彼此独立地是氢或氟;这些化合物被描述于美国专利No.5 391 766和药物化学杂志(J.Med.Chem.)1997,40,2445中;b)下列各式的RARα、β拮抗剂
其中,R4是金刚烷基(diamantyl),X是O或NH,R5是苯基或苄基,以及
其中,任选存在环A或环B;这些化合物被描述于药物化学研究(Med.Chem.Res.)1991,1,220;生物化学与生物物理学研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Com.)1997,231,243;药物化学杂志1994,37,1508中;c)下式的RARβ、γ拮抗剂
其中,R6和R7彼此独立地是羟基、C1-4烷氧基、任选支化的C1-5烷基或金刚烷基;
这些化合物被描述于药物化学杂志1995,38,4993中;d)下列各式的RARγ拮抗剂这些化合物被描述于癌研究(Cancer Res.)1995,55,4446中;e)下列各式的RARα、β、γ拮抗剂
其中,Y是-CH2-或硫,Z是-CH=或氮,
R8是氢或C1-4烷基;这些化合物被描述于药物化学杂志1995,38,3163和4764;生物学与化学杂志1996,271,11897和22692中;f)下列各式的RXR拮抗剂
其中,虚线键是任选的;并且,当虚线键存在时,R9是甲基且R10是氢;当虚线键不存在时,R9和R10一起是构成一个顺式取代的环丙基环的亚甲基;R11是C1-4烷氧基;
这些化合物被描述于EP专利申请No.97 107 843.1;药物化学杂志1996,39,3229,和自然(Nature)1996,383,450中。
按本发明,就这样发现了:施用维生素A类拮抗剂、其药物上可接受的盐和药物上可接受的可水解酯能有效地治疗患有2型T辅助细胞(Th2)介导的疾病的患者。还发现了:施用维生素A类拮抗剂能有效地治疗患有由Th2相关的细胞因子(例如白细胞介素-4(IL-4)和(IL-5))介导的疾病的患者。
因此,本发明一方面涉及维生素A类拮抗剂、它们的药物上可接受的盐或药物上可接受的可水解酯在制备用于治疗2型T辅助细胞(Th2)介导的免疫病的药剂方面的应用。本发明另一方面涉及维生素A类拮抗剂、它们的药物上可接受的盐或药物上可接受的酯在制备用于治疗由Th2相关的细胞因子(例如IL-4和IL-5)介导的疾病的药剂方面的应用。
本发明还涉及一种治疗患有2型T辅助细胞(Th2)介导的免疫病的患者的方法,它包括给所述人患者施用一种选自维生素A类拮抗剂、其药物上可接受的盐和药物上可接受的可水解酯的化合物,所述化合物以有效治疗所述疾病的量施用。术语“治疗”包括预防性治疗和/或治疗性治疗。
本文应用的术语“2型T辅助细胞介导的免疫病”指涉及免疫球蛋白E(IgE)和肥大细胞(由于变应原特异性Th2细胞的形成和活化)的疾病,它包括变应性疾病,例如特应性皮炎,与特应性相关的其它皮肤病;过敏性鼻炎或枯草热,变应性支气管哮喘(呈其急性或慢性、轻度的或严重的形式,伴有或没有急性或慢性支气管炎)。免疫球蛋白E(IgE)血清含量的增高和嗜酸细胞增多症可能与这些疾病有关。维生素A类拮抗剂对所有那些涉及Th2细胞活性的增大和相关细胞因子(例如IL-4和IL-5)分泌的增多的免疫病都有效。维生素A类拮抗剂的治疗效果是由于下列现象的结果:Th2细胞活性的降低,相关细胞因子(例如IL~4和IL-5)分泌的减少,和/或Th1细胞活性的增大(由于活化骨髓单核细胞生产IL-12的增强)。[S.Romagnani,免疫学评论纪事(Ann.Rev.Immunol)12,227~257(1994);Romagnani编辑,Th1 and Th2 Cells in Health and Disease,化学与免疫学(Chem.Immunol.),Karger,Basel,63,pp.187~203(1996);Abbas等,自然383,787~793(1996)]。
按本发明,维生素A类拮抗剂的效能可通过它们的如下能力表现:上调Th1细胞活性或者诱导/刺激细胞因子(例如IL-12,IFNγ、TNF)的产生;和/或下调Th2细胞活性,或者抑制细胞因子(例如IL-4和IL-5)的产生。
维生素A类拮抗剂在变应性支气管哮喘的治疗中显示活性。与哮喘病相关的炎症特点有:活化嗜酸性粒细胞的存在、气道敏感性的增大(反应性过高)、水肿、粘液分泌过多和咳嗽。该炎性过程是由Th2型细胞的产生和活化介导的。维生素A类拮抗剂促进Th1型响应从而抑制Th2型响应的能力被认为是作为这些化合物在变应性肺部炎症/哮喘中的效能的基础的作用机制。在抑制变应性肺部炎症/哮喘的迹象和症状时,维生素A类拮抗剂作用于Th1型细胞[Gavett等,实验医学杂志(J.Exp.Med.)182,1527~1536(1995);Kips等,Am.J.Respir.Crit.CareMed.153,535~539(1996)]。它们在抗原/变应原(例如卵清蛋白)敏化和攻击的动物中显示活性。如果通过气溶胶全身地或部局地施药,维生素A类拮抗剂能有效地减弱、抑制或逆转支气管收缩、气道水肿和粘液分泌过多、气道炎症、分别在支气管肺泡组织和支气管肺泡灌洗中出现的嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的累积,以及气道对非特异性刺激的反应性过高。
就治疗来说,所述活性化合物(即维生素A类拮抗剂)、其药物上可接受的盐或药物上可接受的可水解酯被全身地或者局部地施用。所述化合物优选作为组合物施用,该组合物含所述活性化合物和药物上可接受的、与所述活性化合物相容的载体或稀释剂。在制备这样的组合物时,可应用任意常规的药物上可接受的载体。当经口施药时,通常定期(就便在吃饭时间或每天一次)施药。已证实了,当经口给药或者当局部给药时,该化合物在不表现或只表现轻度的副作用的剂量时是有效的。因此,经口或局部施用该活性化合物通常是优选的。至于治疗皮肤、口、鼻、咽、喉、支气管等的疾病,也可以有利地采用经口施药与局部施药组合。
在2型T辅助细胞介导的免疫病的治疗中,当经口施药时,维生素A类拮抗剂不会引起属于维生素A过多的中毒性综合征的副作用(例如粘膜皮肤的、肌与骨骼的、神经的表现以及转氨酶、甘油三酯和胆固醇的升高)。此外,与临床上适用于治疗皮肤病和肿瘤病的受体兴奋性维生素A类[例如全反式视黄酸(维A酸)、13-顺式视黄酸(异维A酸)、阿维A酯和阿维A]相比,它们不引起畸形或更少地引起畸形。
在治疗2型T辅助细胞介导的免疫病时,维生素A类拮抗剂、其药物上可接受的盐或药物上可接受的可水解酯可以单独用或者与其它手段组合,例如与其它药物活性物质(诸如局部的或***的皮质类固醇、抗组胺药和支气管舒张剂)组合。如果与其它物质组合应用,维生素A类拮抗剂和所述其它物质可被独立地施用或者以有效量掺入一种药物组合物中。
在本发明的范围内,“药物上可接受的盐”包括本领域中对维生素A类拮抗剂来说化学上允许的并且以药物上可接受的制剂适合人患者的任意盐。可应用维生素A类拮抗剂的任何这种常用的药物上可接受的盐。在可应用的常规盐中,有碱盐,例如包括碱金属盐(诸如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(诸如钙盐或镁盐),以及铵盐或烷基铵盐。
按本发明,维生素A类拮抗剂还可呈其药物上可接受的可水解酯的形式施用。任何药物上可接受的可水解酯都可被用于本发明的组合物和方法中。优选的酯有:芳族酯,例如苄基酯(其中,苄基部分未被取代或者被低级烷基、卤、硝基、硫基或取代硫基所取代);或者低级烷基酯,例如乙酯、叔丁酯、环戊酯、环己酯或环庚酯;或者9-芴基甲酯。
在本发明的范围内,术语“烷基”表示直链的、支化的或环状的烷基,尤其是含1~12个碳原子的那些,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、癸基、十二烷基、环戊基、环己基、环庚基等。术语“低级烷基”表示含1~7个碳原子的烷基。
前述维生素A类、它们的盐和酯特别适用于药物上可接受的经口或局部方式。这些药物组合物含与相容性药物上可接受的载体物质组合的所述活性化合物。可应用任意常规载体物质。该载体物质可以是适合口服的有机或无机惰性载体物质。合适的载体包含水、明胶、***胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚亚烷基二醇、凡士林等。此外,该药物活性制剂可含其它药物活性剂。另外,按药物配制公认的习惯做法,可添加添加剂,例如调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂等。
该药物制剂可配制成任何常规剂型,尤其包括:(a)口服固体剂型,例如片剂、胶囊(例如硬的或软的明胶胶囊)、丸剂、囊剂、粉末、颗粒等;(b)局部施药的制剂,例如溶液、悬浮剂、软膏、乳膏、凝胶、微粉化粉末、喷雾剂、气溶胶等。该药物制剂可被灭菌和/或可包含佐剂,例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐和/或缓冲剂。
至于对皮肤或粘膜局部施药,前述衍生物优选被制备成软膏、酊剂、乳膏、凝胶、溶液、洗剂、喷雾剂;供吸入的气溶胶和干粉末、悬浮剂、洗发剂、洗发皂、香水等。实际上,任何常规组合物都可被用于本发明中。在应用含本发明作用剂的组合物的优选方法中,该组合物呈软膏、凝胶、乳膏、洗剂、喷雾剂;供吸入的气溶胶或干粉末的形式。用于对皮肤局部施药的药物制剂可通过将前述活性组分与无毒的、治疗上惰性的常用于这类制剂的固体或液体载体混合来制备。这些制剂通常含基于组合物总重量为0.01~5.0wt%、优选0.1~1.0wt%的活性组分。
在制备上述局部制剂时,可应用局部制剂的配药技术中常用的添加剂,例如防腐剂、增稠剂、香料等。此外,可将常规抗氧化剂或常规抗氧化剂混合物掺入含前述活性剂的局部制剂中。可被用于这些制剂中的常规抗氧化剂包括N-甲基-α-生育胺、生育酚、丁羟茴醚、丁羟甲苯、乙氧喹等。本发明应用的含活性剂的乳膏基药物配方是由水性乳液组成的,该乳液包含脂肪酸醇(fatty acid alcohol)、半固态石油烃、乙二醇和乳化剂。
含本发明的活性剂的软膏配方包含半固态石油烃与该活性物质的溶剂分散液的掺和物。含有用于本发明的活性组分的乳膏组合物优选包含由下列相构成的乳液:保湿剂、粘度稳定剂和水的水相,脂肪酸醇、半固态石油烃和乳化剂的油相,以及含分散于稳定剂-缓冲剂水溶液中的活性剂的相。可在局部制剂中添加稳定剂。按本发明可应用任何常规稳定剂。在油相中,脂肪酸醇组分起稳定剂的作用。这些脂肪酸醇组分起稳定剂作用。这些脂肪酸醇组分是从含至少14个碳原子的长链饱和脂肪酸还原而得的。还有,按本发明可利用通常用于头发的局部制剂的常规香料和洗剂。此外,如果需要的话,在本发明的局部制剂中可应用常规乳化剂。
至于局部治疗过敏性鼻炎和变应性支气管哮喘,就要应用鼻用气溶胶和吸入气溶胶。这类气溶胶的配方被描述于“药物和药物科学”(Drugs and Pharmaceutical Sciences),Marcel Dekker,New York,1996,Vol.72,pp.547~574中。此外,所述活性化合物可通过干粉吸入送递。这类配方和装置被描述于“药物技术”(PharmaceuticalTechnology),1997年6月,PP.117~125中。
优选的口服剂型包括片剂、丸剂、囊剂或者硬明胶或软明胶、甲基纤维素或易溶于消化道的另一合适的物质的胶囊。每个片剂、丸剂、囊剂或胶囊可优选包含约5~约200mg、更优选约20-约100mg活性组分。本发明预期的口服剂量将根据个体患者的需要而变(由开处方医师确定)。不过,一般说来,每kg患者体重应用的日剂量为0.05~20mg、优选0.1~7mg、最优选约0.3mg~约1.5mg。该剂量可按医师根据患者的需要确定的任何剂量计划表施用。
治疗的剂量一般取决于施药途径,个体的年龄、体重和疾病状况。合适的剂型是本技术中已知的或者可容易地按本来已知的方法获得。特别适合本发明范围的或者可容易地按上述启示调节的下列剂型的配方都属于该领域:洗剂、凝胶、乳膏、喷雾剂;供吸入的气溶胶和干粉末、硬的和软的明胶胶囊、片剂和囊剂。
实施方法Ⅰ.体外检测维生素A类拮抗剂诱导的IL-12
从美国组织培养物保藏中心(American Tissue Culture Collection)得到THP-1细胞并在完全培养基中培养。为了检测IL-12产生,用S.aureus Cowan株(SAC)(1/1000)和人重组干扰素-γ(huIFN-γ)(1000U/ml)刺激THP-1细胞(1.25×106个细胞/ml)[Ma等,实验医学杂志183,147~157(1996)]。也可用huIFN-γ(1000U/ml)在37℃下引发0.5×106个人外周血单核细胞(PBMC)(1ml培养物于48孔板中)达16小时,然后用SAC(1/1000)刺激。48小时后收集上清液,在-20℃下冷冻直到检测[Panina-Bordignon等,临床研究杂志100,1513~1519(1997)]。
通过特异性酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定了IL-12生产,即应用2.5μg/ml于包被缓冲液中的20C2抗体(大鼠抗人IL-12异源二聚体p40-p35)和250ng/ml于检测缓冲液中的过氧化物酶缀合的4D6抗体(大鼠抗人IL-12)按文献中描述的方法[Zhang等,临床研究杂志93,1733~1739(1994)]测定。将标准物(重组人IL-12,800pg/ml至6pg/ml)和用检测缓冲液稀释后的样品(100μl)加到双份孔中。在450~650nm处读取吸光度。从相应的标准曲线读取未知的样品IL-12浓度并乘以相应的稀释系数。最大IL-12产量在200~400pg/ml之间变化。
在黄光下在冰上以2mM的浓度将冻干的维生素A类拮抗剂稀释在DMSO中。用完全RPMI培养基配制系列稀释液(1μM~1pM)。各取10μl稀释液加到1ml培养物上。
实验结果表明,测试的维生素A类拮抗剂影响IL-12生产。具体地说,测试的维生素A类拮抗剂通过活化的人单核细胞而刺激IL-12生产,见表Ⅰ和Ⅱ。
表Ⅰ维生素A类拮抗剂通过活化的单核细胞特异性地提高IL-12产量
nM | IL-12(pg/ml) | IL-10(pg/ml) | TNF-α(pg/ml) | |
培养基SAC+IFN-γRARα拮抗剂化合物A | 1000100 | 0120251102n.d. | <101040134310501060 | <101840191216001392 |
培养基SAC+IFN-γRAR αβγ拮抗剂化合物B | 1000100 | 0126321205173 | <1010401116983971 | <102000288427522592 |
培养基SAC+IFN-γRXR拮抗剂化合物C | 100010010 | 0120298161106 | 1040170015211020 | <101840156018121484 |
表Ⅱ维生素A类拮抗剂通过已用IFNγ引发并用SAC刺激的PBMC和THP-1细胞提高IL-12产量
*在0时刻与IFNγ共同添加或者在16小时后与SAC共同添加维生素A类拮抗剂(1μg)化合物A对-[(E)-2-[3′,4′-二氢-4′,4′-二甲基-7′-(庚
化合物 | 受体特异性 | 活性 | 刺激物 | 时间*(小时) | PBMC THP-1IL-12 (pg/ml) |
A | RARα | 拮抗剂 | IFNγ+SAC | 016 | 503 306401 nd |
B | RARα,β,γ | 拮抗剂 | IFNγ+SAC | 016 | 371 364367 nd |
C | RXR | 拮抗剂 | IFNγ+SAC | 016 | 568 577367 nd |
无 | 无IFNγ+SAC | <12 <2360 275 |
氧基)-2′H-1-苯并噻喃-6′-基]丙烯基]苯甲酸1′,1′
-二氧化物化合物B4-(7,7,10,10-四甲基-1-吡啶-3-基甲基-4,5,
7,8,9,10-六氢-1H-萘并[2,3-g]吲哚-3-基)-
苯甲酸化合物C(2E,4E,6Z)-7-[2-丁氧基-3,5-二(1,1-二甲
基乙基)苯基]-3-甲基-2,4,6-辛三烯酸Ⅱ.体外检测由维生素A类拮抗剂抑制人原初T细胞至T辅助2(Th2)细胞的分化。
分离得自脐带血的原初T细胞并按文献中描述的方法[Panina-Bordignon等,临床研究杂志100,1513~1519(1997)]处理。简言之,将得自脐带血的单核细胞与抗-CD45RA和抗-CD4单克隆抗体一起保温。保温20分钟后,洗涤细胞并与山羊抗小鼠Ig包被磁珠一起保温。分离阳性细胞并以1×106个细胞/ml的密度接种入24孔板,当存在或不存在1mM的对-[(E)-2-[3′,4′-二氢-4′,4′-二甲基-7′-(庚氧基)-2′H-1-苯并噻喃-6′-基]丙烯基]苯甲酸1′,1′-二氧化物(化合物A)或(2E,4E,6Z)-7-[2-丁氧基-3,5-二(1,1-二甲基乙基)苯基]-3-甲基-2,4,6-辛三烯酸(化合物C)时,与自体粘壁细胞、PHA和IL-4共同培养5天。然后洗涤细胞,放回在IL-2(100U/ml)存在下的培养物中。10天后,收集细胞,用PMA(50ng/ml)和伊屋诺霉素(1μ9/ml)重刺激4小时。最后2小时添加布雷菲德菌素A(10μg/ml)。再用4%低聚甲醛固定细胞,用皂苷透化处理。用FITC-抗IFNγ和PE-抗-IL-4mAbs将固定细胞染色,进行细胞荧光分析。
实验结果表明,测试的维生素A类拮抗剂减小了原初T细胞至IL-4-分泌Th2细胞的分化。(表Ⅲ)
表Ⅲ
通过维生素A拮抗剂抑制L-4在Th2细胞中的表达
Ⅲ.变应原诱导的气道炎症和反应性过高的鼠模型。
IL-4表达细胞 | ||
%门控细胞 | %Th2细胞 | |
Th2Th2+化合物ATh2+化合物C | 26.3210.88.5 | 1004132 |
在第0天和第14天通过腹膜内注射处于0.2ml无菌盐水中的10μg OA+1mg Al(OH)3(凝胶悬浮液),主动使C57BL/6小鼠(8~9周龄)对卵清蛋白(OA)敏感。在第21天,用5.0%OA气溶胶对小鼠攻击18分钟。该气溶胶是通过一个De Vilbiss Ultra-Neb90超声波喷雾器产生的,将它的出口与装有所述动物的小有机玻璃室连接。在OA攻击前三天、48小时、24小时和恰在攻击前每天给小鼠施用RXR拮抗剂化合物C(10和30mg/kg,腹膜内施药)。在第21天应用动物。·气道炎性细胞累积
在第24天即用OA气溶胶攻击的三天后,用尿烷(2.4g/kg)麻醉动物并用23号导管切开气管。用不含Ca++和Mg++的无菌汉格氏平衡盐溶液的等分液(2×1ml)灌洗肺。30秒后通过缓缓地抽吸回收灌洗液并汇集每只动物的灌洗液。然后在5℃和2000rpm下将样品离心15分钟。用0.5ml蒸馏水溶解形成的粒状沉淀中的红细胞,用5ml HBSS重新溶解粒状沉淀中残留的细胞。第二次在5℃和2000 rpm下将样品离心15分钟。将形成的粒状沉淀悬浮于1ml HBSS中。应用血球计从一份细胞悬浮液等分液测定总细胞数。就细胞制品来说,将细胞固定在用改良瑞特染液染色了的细胞离心玻片上。应用标准形态判据对至少300个细胞分类计数而将细胞分类。
实验结果表明,测试的维生素A类拮抗剂抑制变应原诱导的气道炎性细胞的累积(表Ⅳ)
表Ⅳ维生素A类拮抗剂在变应原诱导的气道炎症的小鼠模型中抑制气道炎性细胞累积
·气道反应性过高
总的白细胞巨噬细胞嗜酸笥粒细胞 | 细胞流入量(细胞数/ml) | 减少百分数 | |||
载体 | 化合物C | 化合物C | |||
10mg/kg | 30mg/kg | 10mg/kg | 30mg/kg | ||
795000443000335000 | 488000289000176000 | 27100017200091000 | 39%35%48% | 66%62%73% |
在第24天即用OA气溶胶攻击的三天后,用戊巴比妥钠(100mg/kg,腹膜内)麻醉动物并切开气管(PE-190)。用一条sylastictubing对颈静脉插管,供静脉内送递药物。将动物都放入内装了呼吸速度描记器的整体体积描记器中,就在泮库溴铵(0.1mg/kg,静脉内)处理后立即进行机械抽气(Vf=150/min,Vt=0.3ml;683型,HarvardApparatus,S.Natic,MA)。应用差压传感器(Validyne DP 103-08,Northridge,CA)从呼吸流信号的积分获得潮气量。用差压传感器(Validyne DP45-30,Northridge,CA)测定经肺压力作为气管内压力与胸膜内压力(从***肋间隙的导管测得的)之间的差。应用模块装置信号处理***(Modular Instrument Signal Processing System)(Malvern,PA)从经肺压力、潮气量和呼吸流测量值计算肺对美他环素的递增剂量(30、100、300、1000μg/kg,静脉内)的抗性(cm H2O/ml/s)的变化。
实验结果表明,维生素A类拮抗剂可预防或逆转变应性气道炎症并抑制抗原诱导的支气管收缩,特别针对变应性气道疾病(例如变应性支气管哮喘)。
制剂的实例:胶囊、片剂、囊剂、洗剂、凝胶、乳膏、供吸入的气溶胶和干粉。下述实施例中的活性化合物是对-[(E)-2-[3′,4′-二氢-4,4′-二甲基-7′-(庚氧基)-2′H-1-苯并噻喃-6′-基]丙烯基]苯甲酸1,1′-二氧化物或者(2E,4E,6Z)-7-[2-丁氧基-3,5-二(1,1-二甲基乙基)苯基]-3-甲基-2,4,6-辛三烯酸实施例1洗剂(溶液) 优选的活性化合物 0.1-2.0g丙二醇 5.00-20.00g 10.00gPEG-甘油可可酯* 0.00-20.00g 10.00g(PEG-Glyceryl Cocoate)dl-α-生育酚 0.001-0.50g 0.02g棕榈酸抗坏血酸酯 0.01-0.20g 0.10g棓酸丙酯 0.001-0.02g 0.002g无水柠檬酸** 0.00-0.20g 0.01g异丙醇*** 40.00-90.00g 50.00g添加软化水(Water,dem.ad) 100.00g 100.00g 各为ml数*或其它表面活性剂**或其它络合剂,例如EDTA***或其它醇,例如乙醇实施例2凝胶 优选的活性化合物 0.1-2.0g丙二醇 5.00-20.00g 10.00gPEG-甘油可可酯* 0.00-20.00g 10.00gdl-α-生育酚 0.001-0.50g 0.02g棕榈酸抗坏血酸酯 0.01-0.20g 0.10g棓酸丙酯 0.001-0.02g 0.002g无水柠檬酸** 0.00-0.20g 0.01g异丙醇*** 40.00-90.00g 50.00gHPMC**** 0.50-5.00g 3.00g防腐剂***** 适量 适量添加软化水 100.00g 100.00g各为ml数* 或其它表面活性剂** 或其它络合剂,例如EDTA*** 或其它醇,例如乙醇**** 羟丙基甲基纤维素或其它聚合物,例如中和卡波姆、甲基纤维素、
羧甲基纤维素钠*****防腐剂例如:对羟基苯甲酸酯(甲酯、乙酯、丙酯、丁酯),山
梨酸,苯甲酸实施例3
乳膏 优选的
活性化合物 0.1-2.0g
甘油 0.00-10.00g 5.00g
Na2EDTA 0.001-0.50g 0.03g
甘油酯* 5.00-20.00g 10.00g
十六烷醇 0.50-5.00g 1.00g
十八烷醇 0.50-5.00g 1.00g
甘油单硬脂酸酯 1.00-8.00g 4.00g
Ceteareth** 0.50-5.00g 2.00g
dl-α-生育酚 0.001-0.50g 0.02g
防腐剂*** 适量 适量
添加软化水 100.00g 100.00g* 例如辛酸/癸酸/甘油三酯,辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯,天然甘油酯(natural glycerides),以及例如丙二醇,二辛酯/二癸酯和蜡(例如硬脂酸十八酯(Stearyl,Stearate)、油基油酸酯(Oleyl Oleate)、肉豆蔻酸异丙酯)** Ceteareth 5-30,或其它乳化剂(例如Polysorbase 20-80、脂肪酸的
山梨糖醇酐酯、PEG的脂肪酸酯)。*** 防腐剂,例如对羟基苯甲酸酯(甲酯、乙酯、丙酯、丁酯),山
梨酸,苯甲酸实施例4软明胶胶囊的填充物质
活性化合物 5.0~200.0mg
油* 1~3份
蜡混合物** 1~5份
填充容量 1~6minims*天然植物油(例如豆油、花生油)和合成甘油酯**天然蜡和合成蜡或部分氢化的脂肪的组合物20mg软明胶胶囊
组分 mg/胶囊
活性化合物 20.000
dl-α-生育酚 0.028
氢化蓖麻油 4.200
辛酸/癸酸/硬脂酸甘油三酯(合成甘油三酯) 56.000
甘油三酯,中链 199.772总计280.000mg实施例5含20mg活性物质的硬明胶胶囊:成分:一颗胶囊包含:
活性化合物 20.0mg
明胶Bloom30 70.0mg
麦芽糖糊精MD05 108.0mg
dl-α-生育酚 2.0mg
抗坏血酸钠 10.0mg
微晶纤维素 48.0mg
硬脂酸镁 2.0mg
(重量,胶囊含量) 260.0mg方法:
将活性物质在明胶、麦芽糖糊精、dl-α-生育酚和抗坏血酸钠的溶液中湿法研磨。喷雾干燥该湿法研磨的悬浮液。将喷雾干燥后的粉末与微晶纤维素和硬脂酸镁混合。每份取260mg该混合物填入适当尺寸和颜色的硬明胶胶囊。实施例6含20mg活性物质的片剂:组成:片剂核:
活性化合物 20.0mg
无水乳糖 130.5mg
微晶纤维素 80.0mg
dl-α-生育酚 2.0mg
抗坏血酸钠 10.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 5.0mg
硬脂酸镁 2.5mg
(核重) 250.0mg膜衣:
羟丙基甲基纤维素 3.5mg
聚乙二醇6000 0.8mg
滑石粉 1.3mg
氧化铁黄 0.8mg
二氧化钛 0.8mg
(膜重) 7.4mg方法:
将所述化合物与无水乳糖和微晶纤维素混合。将该混合物与聚乙烯吡咯烷酮、dl-α-生育酚和抗坏血酸钠的溶液/分散液在水中造粒。将该颗粒物质与硬脂酸镁混合后压成250mg重的片核。将片核包覆上述组成的溶液/悬浮液的膜衣。实施例7含活性物质的囊剂组成:
活性化合物 200.0mg
乳糖,细粉末 990.0mg
微晶纤维素 1250.0mg
羧甲基纤维素钠 14.0mg
dl-α-生育酚 5.0mg
抗坏血酸钠 20.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg
硬脂酸镁 10.0mg实施例8供吸入的气溶胶,计量剂量吸入剂
活性化合物 0.5%(0.1-0.2%)
失水山梨醇三油酸酯 5%
dl-α-生育酚 0.4%
喷射剂(三氯氟甲烷和二氯二氟甲烷的混合物) 94.1%实施例9干粉末吸入剂
活性化合物* 0.5mg(0.1mg-2.0mg)
乳糖一水合物 25mg*射流研磨、喷雾干燥
Claims (9)
1.选自维生素A类拮抗剂、其药物上可接受的盐和药物上可接受的可水解酯的化合物作为活性组分在制备药剂方面的应用,所述药剂用于治疗2型T辅助细胞(Th2)介导的免疫病,例如免疫球蛋白E(IgE)介导的变应性疾病,或者用于治疗由Th2相关的细胞因子例如IL-4和IL-5介导的疾病。
2.权利要求1的应用,其中,所述活性组分是与药物上可接受的载体组合应用的。
3.权利要求1或2的应用,其中,所述药剂为供经口或局部施药而制备。
4.权利要求1~3的应用,其中,所述药剂被制成片剂、胶囊、丸剂、囊剂、软膏、乳膏、洗剂、喷雾剂;鼻用气溶胶和供吸入的气溶胶或干粉。
5.权利要求1~4任一项的应用,其中,所述药剂被制成含5~200mg、优选20~100mg活性组分的片剂、胶囊、丸剂或囊剂。
6.权利要求1~5任一项的应用,其中,所述药剂被制备而供口服日剂量为每kg体重0.05mg~20mg、优选0.3mg~1.5mg。
7.权利要求1~4任一项的应用,其中,所述药剂被制成含0.01~Swt%、优选0.1~1.0wt%活性组分的软膏、乳膏、洗剂、喷雾剂;鼻用气溶胶和供吸入的气溶胶或干粉。
8.权利要求1~7任一项的应用,其中,所述活性组分选自:维生素A类拮抗剂及其碱金属盐、碱土金属盐、苄基酯、低级烷基酯和9-芴基甲酯。
9.权利要求1~8任一项的应用,其中,制备所述药剂用于治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的变应性疾病,例如特应性皮炎、过敏性鼻炎或变应性支气管哮喘。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97119776.9 | 1997-11-12 | ||
EP97119776 | 1997-11-12 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2003101234906A Division CN1511519A (zh) | 1997-11-12 | 1998-11-05 | 2型t辅助细胞介导的免疫病的治疗 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1301156A true CN1301156A (zh) | 2001-06-27 |
Family
ID=8227610
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2003101234906A Pending CN1511519A (zh) | 1997-11-12 | 1998-11-05 | 2型t辅助细胞介导的免疫病的治疗 |
CN98811132A Pending CN1301156A (zh) | 1997-11-12 | 1998-11-05 | 2型t辅助细胞介导的免疫病的治疗 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2003101234906A Pending CN1511519A (zh) | 1997-11-12 | 1998-11-05 | 2型t辅助细胞介导的免疫病的治疗 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6133309A (zh) |
EP (1) | EP1030662B1 (zh) |
JP (3) | JP3704471B2 (zh) |
KR (4) | KR20040032963A (zh) |
CN (2) | CN1511519A (zh) |
AR (1) | AR017590A1 (zh) |
AT (1) | ATE334673T1 (zh) |
AU (1) | AU749810B2 (zh) |
BR (1) | BR9814957A (zh) |
CA (1) | CA2307879C (zh) |
DE (1) | DE69835441T2 (zh) |
ES (1) | ES2270537T3 (zh) |
TR (1) | TR200001228T2 (zh) |
WO (1) | WO1999024024A2 (zh) |
ZA (1) | ZA9810122B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106535933A (zh) * | 2014-08-04 | 2017-03-22 | 日东电工株式会社 | 包含核受体配体的免疫诱导促进用组合物以及疫苗药物组合物 |
CN108247233A (zh) * | 2017-12-13 | 2018-07-06 | 上海华峰新材料研发科技有限公司 | 碱洗无钎剂或真空钎焊板的制备方法 |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003523166A (ja) | 1998-09-29 | 2003-08-05 | ガミダ セル リミテッド | 幹細胞および前駆細胞の増殖と分化を制御する方法 |
US8560951B1 (en) | 1998-12-18 | 2013-10-15 | Thomson Licensing | System and method for real time video production and distribution |
US7024677B1 (en) | 1998-12-18 | 2006-04-04 | Thomson Licensing | System and method for real time video production and multicasting |
US6909874B2 (en) * | 2000-04-12 | 2005-06-21 | Thomson Licensing Sa. | Interactive tutorial method, system, and computer program product for real time media production |
US6566372B1 (en) * | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
JP2003508397A (ja) | 1999-08-27 | 2003-03-04 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | アンドロゲンレセプターモジュレーターとしての8−置換−6−トリフルオロメチル−9−ピリド[3,2−g]キノリン化合物 |
TR200200507T2 (tr) | 1999-08-27 | 2002-10-21 | Ligand Pharmaceuticals Inc | Androjen reseptörü modülatör bileşikleri ve metotları |
EP1216221A2 (en) * | 1999-09-14 | 2002-06-26 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Rxr modulators with improved pharmacologic profile |
JO2178B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-04-23 | اف . هوفمان لاروش ايه جي | Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials |
CN1311232A (zh) * | 2000-03-02 | 2001-09-05 | 上海博德基因开发有限公司 | 一种新的多肽——人视网膜瘤蛋白22和编码这种多肽的多核苷酸 |
AU2001236073B2 (en) | 2000-03-03 | 2006-10-19 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Gene recombinant antibody and its fragment |
AU2001249669A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-15 | Parkervision, Inc. | Method, system and computer program product for full news integration and automation in a real time video production environment |
EP1478384A2 (en) * | 2001-06-11 | 2004-11-24 | Ludwig Institute For Cancer Research | Method for increasing the survival of dopamine secreting cells |
MXPA04001894A (es) | 2001-08-31 | 2005-09-08 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Anticuerpo humano injertado en una cdr y fragmento de dicho anticuerpo. |
ATE359829T1 (de) * | 2001-10-30 | 2007-05-15 | Nektar Therapeutics Al Corp | Wasserlösliche polymerkonjugate von retinoesäure |
IL152904A0 (en) * | 2002-01-24 | 2003-06-24 | Gamida Cell Ltd | Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations |
WO2003062404A1 (en) | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of expanding stem and progenitor cells and expanded cell populations obtained thereby |
US7105566B2 (en) * | 2002-10-22 | 2006-09-12 | Allergan, Inc. | Methods of treatment during vascular procedures |
EP1527774A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-04 | Basilea Pharmaceutica AG | New formulation for retinoid-containing soft gelatin capsules |
US9050310B2 (en) * | 2004-06-25 | 2015-06-09 | Minas Theodore Coroneo | Treatment of ocular lesions |
US20090016991A1 (en) * | 2004-07-29 | 2009-01-15 | Werner Bollag | Rxr Antagonist Treatment Against Multiple Sclerosis |
EP1621191A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-01 | Werner Bollag | Treatment of inflammatory diseases by RXR Antagonists |
WO2006030442A2 (en) | 2004-09-16 | 2006-03-23 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of ex vivo progenitor and stem cell expansion by co-culture with mesenchymal cells |
US20060204474A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-09-14 | Coroneo Minas T | Treatment of epithelial layer lesions |
US20070049579A1 (en) * | 2005-03-04 | 2007-03-01 | Ryozo Nagai | Medicament having neovascularization promoting action |
EP1940378A1 (en) * | 2005-10-25 | 2008-07-09 | Werner Bollag | Rxr agonists and antagonists, alone or in combination with ppar ligands, in the treatment of metabolic and cardiovascular diseases |
US8846393B2 (en) | 2005-11-29 | 2014-09-30 | Gamida-Cell Ltd. | Methods of improving stem cell homing and engraftment |
WO2008137488A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Purdue Research Foundation | Methods for controlling inflammatory and immunological diseases |
WO2011103141A1 (en) | 2010-02-16 | 2011-08-25 | Ams Research Corporation | Bioabsorbable mesh for surgical implants |
BR112014020119A2 (pt) | 2012-02-13 | 2020-10-27 | Gamida-Cell Ltd | cultura de células-tronco mesenquimais |
US9567569B2 (en) | 2012-07-23 | 2017-02-14 | Gamida Cell Ltd. | Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells |
US9175266B2 (en) | 2012-07-23 | 2015-11-03 | Gamida Cell Ltd. | Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity |
CN106456291B (zh) | 2014-03-28 | 2019-08-06 | 植体B有限公司 | 可更新的牙科植体 |
US11045441B2 (en) | 2015-10-13 | 2021-06-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US176571A (en) * | 1876-04-25 | Improvement in filters and processes for cleaning the same | ||
US4666829A (en) * | 1985-05-15 | 1987-05-19 | University Of California | Polypeptide marker for Alzheimer's disease and its use for diagnosis |
US5925546A (en) * | 1987-11-02 | 1999-07-20 | Chiron S.P.A. | Immunologically active polypeptides with altered toxicity useful for the preparation of an antipertussis vaccine |
AU648251B2 (en) * | 1989-03-09 | 1994-04-21 | Wyeth Holdings Corporation | Vaccines for nontypable haemophilus influenzae |
FR2676052B1 (fr) | 1991-05-02 | 1994-04-29 | Cird Galderma | Nouveaux composes polycycliques aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique. |
CA2093577C (en) * | 1992-05-07 | 2006-01-03 | Michael Klaus | Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids |
DK0638071T3 (da) * | 1992-12-28 | 1997-10-27 | Eisai Co Ltd | Heterocykliske carboxylsyrederivater, der bindes til retenoidreceptorer (RAR) |
CA2138000A1 (en) * | 1994-01-03 | 1995-07-04 | John E. Starrett, Jr. | Retinoid-like compounds |
FR2719041B1 (fr) | 1994-04-26 | 1996-05-31 | Cird Galderma | Nouveaux composés polyéniques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations. |
WO1995033745A2 (en) * | 1994-06-07 | 1995-12-14 | Sri International | Novel compounds useful in modulating gene expression of retinoid responsive genes and/or having anti-ap-1 activity |
EP0775103B1 (en) | 1994-08-10 | 1999-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Retinoic acid x-receptor ligands |
US5977125A (en) * | 1994-10-31 | 1999-11-02 | Eisai Co., Ltd. | Mono-or polyenic carboxylic acid derivatives |
ES2138765T3 (es) | 1995-02-24 | 2000-01-16 | Hoffmann La Roche | Nuevos retinoides. |
FR2733684B1 (fr) * | 1995-05-03 | 1997-05-30 | Cird Galderma | Utilisation de retinoides dans une composition cosmetique ou pour la fabrication d'une composition pharmaceutique |
US5776699A (en) * | 1995-09-01 | 1998-07-07 | Allergan, Inc. | Method of identifying negative hormone and/or antagonist activities |
DK0873295T3 (da) * | 1995-10-06 | 2003-07-14 | Ligand Pharm Inc | Dimer-selektive RXR-modulatorer og fremgangsmåder til deres anvendelse |
FR2739557B1 (fr) * | 1995-10-09 | 1997-11-14 | Cird Galderma | Utilisation d'un ligand agoniste specifique rar-gamma |
US6685949B1 (en) * | 1998-01-13 | 2004-02-03 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Lipooligosaccharide based vaccine for prevention of moraxella (branhamella)catarrhalis infections in humans |
US5728846A (en) * | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
WO1998046228A1 (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Retinoid antagonists and uses thereof |
-
1998
- 1998-11-05 ZA ZA9810122A patent/ZA9810122B/xx unknown
- 1998-11-05 TR TR2000/01228T patent/TR200001228T2/xx unknown
- 1998-11-05 WO PCT/EP1998/007067 patent/WO1999024024A2/en active IP Right Grant
- 1998-11-05 BR BR9814957-1A patent/BR9814957A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-05 AU AU15604/99A patent/AU749810B2/en not_active Ceased
- 1998-11-05 DE DE69835441T patent/DE69835441T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-05 EP EP98959850A patent/EP1030662B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-05 CA CA002307879A patent/CA2307879C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-05 KR KR10-2004-7002707A patent/KR20040032963A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-05 CN CNA2003101234906A patent/CN1511519A/zh active Pending
- 1998-11-05 KR KR10-2004-7004320A patent/KR20040031107A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-05 KR KR10-2003-7008795A patent/KR100440836B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-05 ES ES98959850T patent/ES2270537T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-05 KR KR1020007005110A patent/KR20010032000A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-05 AT AT98959850T patent/ATE334673T1/de active
- 1998-11-05 CN CN98811132A patent/CN1301156A/zh active Pending
- 1998-11-05 JP JP2000520116A patent/JP3704471B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-10 US US09/189,189 patent/US6133309A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-11 AR ARP980105684A patent/AR017590A1/es unknown
-
2000
- 2000-08-03 US US09/631,655 patent/US6610742B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-29 US US10/353,523 patent/US20030176420A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-04-28 JP JP2005130870A patent/JP4157107B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-17 US US11/131,062 patent/US20050227967A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-03-13 JP JP2006067711A patent/JP2006298903A/ja active Pending
- 2006-04-12 US US11/402,501 patent/US20060183737A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106535933A (zh) * | 2014-08-04 | 2017-03-22 | 日东电工株式会社 | 包含核受体配体的免疫诱导促进用组合物以及疫苗药物组合物 |
CN106535933B (zh) * | 2014-08-04 | 2021-09-17 | 日东电工株式会社 | 包含核受体配体的免疫诱导促进用组合物以及疫苗药物组合物 |
CN108247233A (zh) * | 2017-12-13 | 2018-07-06 | 上海华峰新材料研发科技有限公司 | 碱洗无钎剂或真空钎焊板的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1999024024A3 (en) | 1999-08-19 |
JP4157107B2 (ja) | 2008-09-24 |
US20030176420A1 (en) | 2003-09-18 |
KR20040032963A (ko) | 2004-04-17 |
DE69835441T2 (de) | 2007-08-02 |
ZA9810122B (en) | 1999-05-12 |
EP1030662A2 (en) | 2000-08-30 |
JP2001522797A (ja) | 2001-11-20 |
KR20040031107A (ko) | 2004-04-09 |
JP2005281313A (ja) | 2005-10-13 |
US20050227967A1 (en) | 2005-10-13 |
CA2307879A1 (en) | 1999-05-20 |
CN1511519A (zh) | 2004-07-14 |
US20060183737A1 (en) | 2006-08-17 |
JP3704471B2 (ja) | 2005-10-12 |
TR200001228T2 (tr) | 2001-01-22 |
KR100440836B1 (ko) | 2004-07-19 |
WO1999024024A2 (en) | 1999-05-20 |
AU1560499A (en) | 1999-05-31 |
AU749810B2 (en) | 2002-07-04 |
JP2006298903A (ja) | 2006-11-02 |
US6133309A (en) | 2000-10-17 |
US6610742B1 (en) | 2003-08-26 |
AR017590A1 (es) | 2001-09-12 |
BR9814957A (pt) | 2000-10-03 |
KR20010032000A (ko) | 2001-04-16 |
KR20030062452A (ko) | 2003-07-25 |
DE69835441D1 (de) | 2006-09-14 |
EP1030662B1 (en) | 2006-08-02 |
ATE334673T1 (de) | 2006-08-15 |
CA2307879C (en) | 2009-12-22 |
ES2270537T3 (es) | 2007-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1301156A (zh) | 2型t辅助细胞介导的免疫病的治疗 | |
RU2238083C2 (ru) | Лечение хронической экземы кожи рук | |
JP4485074B2 (ja) | 酸化防止剤の組み合わせによりコンパニオンアニマルの免疫反応を高めるためのプロセスと生産物 | |
CN1642973A (zh) | 治疗***反应的方法 | |
JP2018203773A (ja) | アスタキサンチン抗炎症性相乗的組み合わせ | |
CA2231558C (fr) | Ligand antagoniste rar-.gamma. ou agoniste rar-.alpha. en tant qu'inhibiteur d'apoptose | |
CN114727970A (zh) | 用于治疗动物中的疼痛、癌症和癫痫的***提取物 | |
EA016082B1 (ru) | Применение r-сальбутамола для местного лечения накожных форм красной волчанки | |
DE69917332T2 (de) | Retinoid antagonisten und ihre verwendung | |
JP2019182881A (ja) | 末梢神経障害の予防又は改善用組成物 | |
JP2016519101A (ja) | オメガ−3脂肪酸およびトマトリコペンを含む抗炎症性相乗的組み合わせ | |
WO2017111069A1 (ja) | 止痒剤 | |
JP2003500362A (ja) | 免疫反応の調節および炎症性疾患の治療のための方法および組成物 | |
JP7257091B2 (ja) | 認知症の治療及び予防薬 | |
US20090016991A1 (en) | Rxr Antagonist Treatment Against Multiple Sclerosis | |
MXPA00004525A (en) | Treatment of t-helper cell type 2 mediated immune diseases | |
JPH0254328B2 (zh) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |