CN1282468C - 中药脑得生软胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗中风的中药脑得生软胶囊新剂型及其制备方法。选择了具有生物利用度高、密封性好、含量准确、崩解迅速、外型美观等优点的软胶囊制剂;不再使用原制法的生药粉和水提工艺,各药材均应用醇提的全提取方式,提高了各药材的有效成份提取率,同时优化了组方的有效成份含量,节省药材使用量和减少患者服用生药量,是一种具有更高技术含量和技术附加值的发明项目。
Description
技术领域
本发明属于一种中药,具体的说是一种治疗脑动脉硬化,缺血性脑中风及脑出血后遗症等疾病中成药的制备方法与剂型的改进。
背景技术
随着社会的发展,心脑血管***疾病已成为危害人类健康的多发病、常见病。1998年底,我国居民死因中,在城市居民中脑血管和心脏病的死亡率分居第2、3位,而在农村居民中,则分居第2、4位。专家预测,全社会心脑血管***疾病发病率在5%~8%之间。我国19个省市、18万人口的近期流行病学调查结果显示,目前脑卒中的发病率是600/10万,其中缺血性脑血管病(脑血栓)约占70%。脑血管病除发病率、致死率、复发率高外,由此引起的瘫痪、失语及痴呆不仅使患者的生存质量低下,更是社会和家庭的沉重负担。如何降低脑血管病的发病率、致死率与致残率一直是医学界关注的热点。
脑血管意外又称“中风”或“脑卒中”,是指一种急性非外伤脑局部供血障碍引起的局灶性神经损害。以中年以上患者多见,多数与脑动脉硬化有关。西医学结合本病病因病理而分为出血性和缺血性两大类。出血性包括脑出血和蛛网膜下腔出血;缺血性包括脑血栓形成及脑栓塞。近年来,中医学关于脑血管意外的病因病机研究主要有:①痰瘀互结说:沈宝藩等认为,急性期的痰瘀互结为病机;②脑络血瘀说:杨通光等结合现代医学理论,强调脑络血瘀的病机;此外如气阴两虚说,五脏暴脱说,痰蒙清窍说等仁智各见,也都有一定道理。比较集中的意见是:缺血性脑病主要病机是血瘀。
无论是出血性还是缺血性的脑血管病,当其急性期过后都会有不同程度的后遗症。过去中医认为其病机不外乎毒损脑络,痰瘀互结等,往往由于过分强调滋补阴阳等补法进行长时间的呆补治疗,其结果后遗症恢复率反而较低;近年在痰瘀互结,脑络血瘀等理论指导下,运用活血化瘀、化痰通络等法,使后遗症的恢复大大加快,以致消失,脑部梗塞的病灶缩小或被抑制,或加快出血性包块的吸收,从而减轻后遗症。
又有研究表明,脑血管疾病大多数是因为血液成份异常,如血脂增高、血液黏稠,影响了血液的流动。现代药理学认为三七、川芎、红花、葛根、山楂5味中药具有显著降低血脂、全血黏度和血浆黏度的作用,对血小板积聚有解聚和很强的抗血栓形成作用,并有扩张血管、增加脑血流量、改善微循环及脑缺血状态的作用。
脑得生片是治疗心脑血管病的常用药物,其原剂型及制备工艺存在如下不足:①原剂型是片剂,崩解缓慢、不易于吸收。②原剂型使用三七、葛根生药粉。③红花、川芎、山楂、葛根采用与各生药现代化基础研究结果不相符合的水提工艺。
发明内容
本发明的目的是提供一种中药脑得生软胶囊的制备方法,对于脑得生片进行了进一步研究开发,选择剂型为具有生物利用度高、密封性好、含量准确、崩解迅速、外型美观等优点的软胶囊,不再使用生药粉和水提工艺,各药材应用醇提的全提取方式,该组方更显其疗效。
本发明的技术方案如下:
脑得生中药软胶囊的制备方法,原料由三七、川芎、红花、葛根、山楂五味药组成,其特征在于:
(1)、按下列重量配比称取原料药:三七156份,川芎156份,红花182份,葛根522份,去核山楂314份;
(2)、三七粉碎成粗粉,用乙醇回流提取有效成分,滤液回收乙醇并浓缩得稠膏,减压干燥,粉碎成细粉备用;
(3)、川芎、红花、葛根、山楂等四味药用乙醇回流提取有效成分,回收乙醇并浓缩得清膏;清膏加水溶解搅匀,静置后滤过,滤渣减压干燥,粉碎成细粉备用;清膏加水溶解后的滤液浓缩后,加于已处理好的D-101大孔吸附树脂柱上,用水洗脱至洗脱液为无色,再用60~80%乙醇洗脱至洗脱液检测黄酮成分反应呈阴性,收集乙醇洗脱液回收乙醇并浓缩至稠膏状,减压干燥,粉碎成细粉备用;
(4)、取固体聚乙二醇-4000 20~30份加入液体聚乙二醇-400 400~500份中,加热使其完全溶解,加入甘油30~50份,吐温-80 3~4份;
(5)、将上述各原料药细粉与(4)制得的材料混合,并制备成软胶囊。
所述的脑得生中药软胶囊的制备方法,其特征在于上述步骤中,相关参数为:
(1)、三七粗粉,用70%乙醇回流提取2~3次,每次1~2小时,滤液回收乙醇并浓缩至稠膏状,减压干燥,粉碎成细粉备用;
(2)、川芎、红花、葛根、山楂等四味药用80%乙醇回流提取2~3次,每次1~2小时,滤液回收乙醇并浓缩得相对密度约1.15(60℃测)的清膏;清膏加6倍量水,搅匀,静置24小时后滤过;滤液浓缩至体积与生药重量比为1∶1(ml/g),加于同样体积的D-101大孔吸附树脂柱上;用水洗脱完成后,再用70%乙醇洗D-101大孔吸附树脂柱至洗脱液检测黄酮成分反应呈阴性;
(3)、取固体聚乙二醇-4000 26份加入液体聚乙二醇-400 480份中,加热使其完全溶解,加入甘油40份,吐温-80 3.3份;
(1)、对脑得生中各组方药的药理研究
脑得生中各组方药为常用中药,对其药理研究分述如下:①三七含有的三七皂甙,可改善脑微循环、对抗脑缺血作用,并可使血浆粘度降低;②红花所含的红花黄色素,具有保护脑组织、抗脑缺血缺氧,也有降低全血比粘度、血浆粘度,降低红细胞压积等作用;③经动物实验表明,大脑是川芎嗪的重要靶器官之一,提示川芎的活血行气机理可能与其含有的川芎嗪能改善大脑皮质血液循环有密切关系;④川芎亦能降低全血比粘度、血浆粘度、红细胞压积等;⑤葛根中提取的黄酮能增加脑及冠状血管血流量。
(2)、脑得生的药理作用
从现代药理研究表明,上述诸药合用可以:①抑制血栓形成作用,用药后明显减轻小鼠血栓黏度。②扩张血管,增加脑血流,减轻小鼠脑缺血状态。③抗凝血作用,有效延长凝血时间。从而改善血液流变学,控制血液高凝状态,促进血液循环,增加脑血流量,对抗脑缺血。
现代毒理研究
(1)急性毒理试验
单次口服脑得生软胶囊72份生药/k份(约为临床用药剂量的720倍)i份给药,连续观察14天,小鼠活动未见明显异常,也无动物死亡。
(2)长期霉性试验
取SD大鼠80只,随机分为4组,每组20只,分为正常(溶媒对照,0.5%羧甲基纤维素钠)组,脑得生软胶囊小、中、大三个剂量组(剂量分别为2、6和18份生药/k份,约为临床用药剂量的20、60、180倍),大鼠i份给药,每日一次,连续8周。结果未发现有特殊的毒理学意义,也未见迟发性毒性反应。
临床研究
脑得生由三七、川芎、红花、葛根、山楂(去核)5味药组方。功能主治为:活血化瘀,疏通经络,醒脑开窍。用于脑动脉硬化,缺血性脑中风及脑出血后遗症等。临床应用归纳为:①用于预防及治疗缺血性脑血管疾病:脑动脉硬化、脑血栓形成、脑梗塞及其后遗症。②用于脑出血后遗症的恢复性治疗。③用于改善脑供血不良引起的各种症状。④降血脂,软化血管,改善血流变异常,作为辅助治疗用药。
有报道用“脑得生”治疗中风病(脑梗塞)30例,参照中、西方面的诊断标准,选定无统计学差异患者30例,脑得生片每次6片,每日3次,口服,4周为一个疗程。治疗期间使用其它治疗本病征的药物,遇有颅内高压、高血压、糖尿病、感染、心力衰竭等合并症时可对症治疗。总体疗效标准:以中风病计分方法疗前满分28分,起点最高分不超过18分。其疗效评定采用尼莫地平法[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%。基本治愈:≥85%;显效:≥50%;有效:≥20%;无效:<20%。统计方法:中风疗效采用百分统计;计数资料用卡方检验;计量资料用t检验。结果:基本治愈3例(占10.0%),显效8例(占26.7%),有效15例(占500%),无效4例(占133%),总有效率87.0%。又有报道用脑得生片合血塞通注射液治疗中风30例,治疗组30例与无统计学差异对照组30例,治疗组用脑得生片合血塞通注射液,对照组用脑血栓片合血塞通注射液,观察指标:①疗效性观察;患者的神态、语言、运动功能、综合功能,血液流变学。②安全性观察:血、尿、粪常规化验,肝肾功能检查。以上指标治疗前后各观察1次。疗效标准:按中风病计分(评定患者的语言、运动功能、综合功能)评定疗效。基本痊愈:≥85%,显效:≥50%,有效:≥20%,无效:(20%。统计方法:中风疗效采用百分统计,计量资料采用t检验,计数资料采用卡方检验。治疗结果:两组疗效情况对比采用中风病计分评定,治疗组30例中,基本痊愈3例,显效8例,有效15例,无效4例,总有效率86.67%。对照组30例中,基本痊愈2例,显效6例,有效16例,无效6例,总有效率80.00%。经统计学处理,治疗组总有效率优于对照组(P<0.05)。
脑得生软胶囊组方合理,现代药理毒理学研究具有抑制血栓、扩血管、抗凝的作用,急性毒理和长期毒理研究结果无毒性作用。临床研究治疗脑动脉硬化,缺血性脑中风及脑出血后遗症等疾病有较好疗效。
本发明制法制得脑得生软胶囊具有如下优点:1、为纯中药制剂,无毒副和不良反应;2、配方经典,加上改进为软胶囊剂型,使生物利用度提高,在有效成分量不降低的前提下降低了服用量;3、采用合理的生产工艺提取三七、葛根、红花、川芎和山楂(去核),使方中各药更易发挥药效;4、具有更高的技术含量和技术附加值。
附图说明
附图1本发明的制作流程示意图。
具体实施方式
所述的剂型的优化选择:
(1)、“脑得生片”为《中华人民共和国药典》2000年版一部收载品种。由三七、川芎、红花、葛根和山楂五味药组成,具有活血化瘀、疏通经络、醒脑开窍的功效,用于脑动脉硬化,缺血性脑中风及脑出血后遗症等疾病。原剂型是片剂,崩解缓慢、不易于吸收,原剂型使用三七、葛根生药粉。因此为了使该组方更显其疗效,我们对该品种进行二次开发,选择剂型为具有生物利用度高、密封性好、含量准确、崩解迅速、外型美观、便于服用等优点的软胶囊。
(2)、软胶囊囊材的选择和制备:根据药液的性状,囊材选用红色不透明胶皮,我们选用二氧化钛作为遮光剂,并添加食用级红色素作为着色剂。
(3)囊材原料配比
胶液的主要原料及配比:明胶/甘油/水=1/0.5/1,二氧化钛的添加量为胶液的1.5%,食用级红色素添加量为0.1~0.2‰。
所述的制备方法的改进:
(一)、工艺流程图:
整个处方经过醇提后,出膏率较大,不易干燥,且含有其它杂质,故我们选择水沉后通过大孔吸附的方法去除杂质。
(1)水沉
①考察指标
由于处方中含有水溶性较差的黄酮类有效成分,故我们将水不溶物作为考察指标。
②加水量的选择
取一个处方量的山楂、红花、川芎、葛根,加8倍量80%乙醇提取3次,每次1.5小时,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为约1.15(60℃检测),分成三等份,分别加6倍量、8倍量和10倍量水,充分搅拌,静置24小时,滤过,滤渣真空干燥至可粉碎状态,称重。结果见表1。
表1不同加水倍数水沉析出物
结果表明,三者无显著性差异,为降低成本,选择6倍量水沉。
加水量(倍数) | 6 | 8 | 10 |
水沉物重(份) | 4.89 | 5.28 | 5.12 |
③水沉前相对密度的选择
取一个处方量的山楂、红花、川芎、葛根,加8倍量80%乙醇提取3次,每次1.5小时,滤过,合并滤液,分成三等份,分别浓缩至A份(相对密度为1.05)、B份(相对密度1.15)和C份(相对密度1.25),再分别加6倍量水溶解搅拌,结果显示A份(相对密度为1.05)所用水的量大,不适合大生产的要求;C份(相对密度为1.25)水沉物不均匀,且有粘性大、难以过滤等缺点,综合考虑,我们选择水沉前药液浓缩的最佳相对密度为1.15(60℃测)。
(2)大孔吸附树脂精制与树脂选择
①大孔吸附树脂来源及质量标准
D-101大孔吸附树脂、DA-201大孔吸附树脂:购自天津农药股份有限公司树脂分公司,经检验均符合工业品商品出厂标准。
②大孔吸附树脂前处理
取出厂合格的大孔吸附树脂,加6倍量的乙醇加热回流提取4次、每次3小时,滤过,滤液回收溶剂备用(检测标准为乙醇提取液加水不呈白色浑浊为止,若有白色浑浊,再提取一次,直到符合检测标准为止),抽干;树脂加3倍量5%氢氧化钠室温浸泡2次,每次24小时,滤过,树脂再用去离子水移至柱中,加去离子水冲洗至中性;再用2BV的5%盐酸,4~6BV/h的流速通过树脂柱,浸泡4小时,再用水以同样流速洗至水流出液pH中性,取水适量加9倍量乙醇,观察是否有浑浊现象,若呈浑浊,则继续用水洗脱至符合要求为止。
③上柱前生药体积比的选择:
取上述6倍量水沉后水液,分成三等份,浓缩至生药体积比分别为1∶0.5、1∶1、1∶2,加于已处理好的同体积大孔吸附树脂柱(φ20cm,h30cm),结果表明生药体积比为1∶0.5和1∶1上柱时均能吸附均匀,但1∶0.5的水液载药量小;生药体积比为1∶2上柱时不能吸附均匀,且有粘结现象,所以我们选择生药体积比为1∶1作为上样液。
④上样液与吸附树脂体积比的选择及吸附树脂的选择
选取已处理好的D-101和DA-201大孔吸附树脂各50ml,装入层析柱,加上样液,上样10ml后每加2ml收集1次流出液,以总黄酮为指标,用盐酸-镁粉反应进行定性鉴别(盐酸-镁粉反应:将流出液蒸干,残渣加甲醇溶解,再向甲醇溶液中加入少许镁粉振摇,再滴加2~3滴浓盐酸,即呈出颜色),结果表明D-101大孔吸附树脂上样总体积为32ml时定性鉴别表现出阳性;DA-201大孔吸附树脂上样总体积为20ml时定性鉴别表现出阳性,故我们选择D-101大孔吸附树脂并确定上样液与大孔吸附树脂体积比为3∶5,验证试验证实与此结论非常吻合。
⑤洗脱醇浓度的选择
根据小试及相关资料,我们选择60%、70%和80%醇洗脱无色后再用95%乙醇洗脱,各醇度洗脱液经盐酸-镁粉反应鉴别结果为60%、70%、80%乙醇洗脱物均显阳性,70%和80%的95%乙醇洗脱物显阴性,表明70%乙醇已完全将有效成份洗脱完全,故我们选择70%乙醇作为洗脱醇度。
(3)精制前后得膏率比较
取川芎7.8份、红花9.1份、山楂(去核)15.7份、葛根26.1份共3份,每份均加80%乙醇8倍量,提取3次,每次1.5小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩至相对密度为1.15(60℃时测),再分成两等份,一份置已干燥至恒重的蒸发皿中蒸干,置105℃干燥箱中干燥2小时,取出,置入干燥器中冷却0.5小时,取出,迅速称量,计算得膏率;另一份加6倍量水搅拌均匀,静置24小时,滤过,滤渣同上述方法干燥、称重,计算得率,滤液浓缩至生药体积比为1∶1时,加于已处理好的D-101大孔吸附树脂柱上,用水洗至无色,再用70%乙醇洗至黄酮成份反应为阴性,收集70%乙醇洗脱液,回收乙醇,浓缩,按上述方法干燥、称重、计算得率,结果见表2。
表2川芎、红花、山楂、葛根精制前后得膏率比较表
实验次数 | 1 | 2 | 3 | X |
80%乙醇提取物得率(%)水沉物得率(%)70%乙醇洗脱物得率(%) | 29.52.43.2 | 27.62.23.5 | 28.32.13.4 | 28.52.23.4 |
Claims (2)
1、中药脑得生软胶囊的制备方法,原料由三七、川芎、红花、葛根、山楂五味药组成,其特征在于:
(1)、按下列重量配比称取原料药:三七156份,川芎156份,红花182份,葛根522份,去核山楂314份;
(2)、三七粉碎成粗粉,用乙醇回流提取有效成分,滤液回收乙醇并浓缩得稠膏,减压干燥,粉碎成细粉备用;
(3)、川芎、红花、葛根、山楂四味药用乙醇回流提取有效成分,回收乙醇并浓缩得清膏;清膏加水溶解搅匀,静置后滤过,滤渣减压干燥,粉碎成细粉备用;清膏加水溶解后的滤液浓缩后,加于已处理好的D-101大孔吸附树脂柱上,用水洗脱至洗脱液为无色,再用60-80%乙醇洗脱至洗脱液检测黄酮成分反应呈阴性,收集乙醇洗脱液回收乙醇并浓缩至稠膏状,减压干燥,粉碎成细粉备用;
(4)、取固体聚乙二醇-4000 20-30份加入液体聚乙二醇-400 400-500份中,加热使其完全溶解,加入甘油30-50份,吐温-80 3-4份;
(5)、将上述各原料药细粉与(4)制得的材料混合,并制备成软胶囊。
2、根据权利要求1所述的中药脑得生软胶囊的制备方法,其特征在于上述步骤中,相关参数为:
(1)三七粗粉,用70%乙醇回流提取2-3次,每次1-2小时,滤液回收乙醇并浓缩至稠膏状,减压干燥,粉碎成细粉备用;
(2)、川芎、红花、葛根、山楂四味药用80%乙醇回流提取2-3次每次1-2小时,滤液回收乙醇并浓缩得60℃测相对密度约1.15的清膏;清膏加6倍量水,搅匀,静置24小时后滤过;滤液浓缩至体积与生药重量比为1∶1,其单位为ml/g,加于同样体积的D-101大孔吸附树脂柱上;用水洗脱完成后,再用70%乙醇洗D-101大孔吸附树脂柱至洗脱液检测黄酮成分反应呈阴性;
(3)、取固体聚乙二醇-4000 26份加入液体聚乙二醇-400 480份中,加热使其完全溶解,加入甘油40份,吐温-80 3.3份。
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Granted publication date: 20061101 Termination date: 20171116 |
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