CN1278698C - 一种苦碟子冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苦碟子冻干粉针剂及其制备方法。它是由苦碟子提取物和药用辅料制备而成。苦碟子药材采用超声法提取，提取液高速离心、超滤后，采用聚酰胺树脂柱进行分离纯化得到苦碟子提取物，其中的主要有效成分总黄酮的含量大于40%。含量测定和药理实验结果说明，本发明制剂含有的有效成分含量更高，药理作用更强。
Description
所属技术领域
本发明属中药制药技术领域，具体涉及一种苦碟子冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
苦碟子，又名抱茎苦荬菜，为菊科植物抱茎苦荬菜的当年生干燥全草。性味苦、辛、平，具清热解毒，消肿止痛之功效，其主要成分为黄酮苷类成分和腺嘌呤核苷。现代研究证明该药对循环***具有增加冠脉血流量、改善心肌循环等作用，对血液***能显著抑制血小板聚集功能，明显增加纤维蛋白溶解酶的活性。已上市的制剂有苦碟子注射液(WS-10354(ZD-0354)-2002)，苦碟子注射液有活血止痛、清热祛瘀功效，用于瘀血闭阻的胸痹，证见：胸痹、心痛、口苦、舌暗红或存瘀斑等。适用于冠心病、心绞痛见上述症状者。亦可用于脑梗塞者。苦碟子注射液制备工艺中采用水煎煮，石硫醇法除杂质，该方法提取物水溶性杂质多，工艺比较复杂，制备过程中有效成分损失大，因而使药物有效成分含量低，同时该方法制备的注射液无机盐含量高，注射时易产生疼痛。注射液对稳定性要求高，在携带、储藏、运输时容易破碎，也带来许多麻烦。
专利(申请号02109532)“一种治疗心脑血管和眼底病的的中药及其制备方法”和专利(申请号03133969)“一种苦碟子药物制剂及其制备方法”分别公开了一种苦碟子粉针剂和制备方法，前者为冻干粉针剂，后者为用喷雾干燥法制成粉针，但这两个发明工艺制法都基本沿用了苦碟子注射液(WS-10354(ZD-0354)-2002)的制备方法，无新颖性。
在资料检索中未发现其它有关苦碟子冻干粉针剂的报道。
发明内容
本发明的目的是公开一种活性成分含量高、疗效好的苦碟子冻干粉针制剂。
本发明的另一个目的是提供上述冻干粉针制剂的制备方法。
本发明通过以下技术方案实现。
一、制备方法
(1)原料药的处方为：苦碟子。
(2)取苦碟子药材，粉碎过20-50目筛，加6-8倍量70％乙醇，20KHz频率超声提取二次，第一次30min，第二次20min，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，得苦碟子浸膏。
(3)将苦碟子浸膏加入适量蒸馏水使药液含1g生药/ml，搅匀，冷藏放置过夜，高速离心，取上清液超滤，超滤液上聚酰胺树脂柱吸附，用水洗至流出液无色，再用3-5倍柱体积量60％-80％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩，得到苦碟子提取物。
(4)制剂处方为：苦碟子提取物5-7重量份，药用辅料40-50重量份。
(5)取上述提取物加注射用水溶解，滤过，加入药用辅料，加注射用水至规定量，调节pH值至6.0-7.0，微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
在苦碟子冻干粉针剂的制备中，采用超声法提取药物有效成分，该工艺与传统的水煎煮、乙醇回流工艺相比，提取温度低，提取时间短，由于超声波能破坏植物药材的细胞，使溶媒渗透到药材细胞中，从而加速药材中有效成分溶解于溶媒中，提高有效成分的提出率。苦碟子提取物冷藏后高速离心，上清液用截留分子量10000-30000的超滤膜超滤，可有效除去药液所含糅质、蛋白质、树脂、淀粉等大分子杂质，超滤液上聚酰胺树脂柱吸附，用水洗脱除去部分杂质后，用乙醇洗脱解吸附，合并洗脱液，得到总黄酮苷类成分。该方法可使纯化后的苦碟子提取物中主要有效成分总黄酮的含量大于40％，腺苷含量大于0.07％，提高了药物有效成分的含量。制成冻干粉后药物以固体状态存在，提高了制剂的稳定性。药理实验证明本发明的冻干粉具有更好的药理作用
以上制备工艺中苦碟子药材粗粉超声提取的粒度优选为30-40目筛，聚酰胺树脂柱洗脱时，洗脱聚酰胺树脂柱的乙醇浓度优选为70-75％。
二、含量测定分析
1、苦碟子制剂中总黄酮的含量测定
1.1仪器与试药：日本岛津UV-3000A紫外分光光度计。苦碟子注射液(通化华夏药业有限责任公司，规格10ml/支)；本发明苦碟子干粉针剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；芦丁对照品(中国药品生物制品检定所)；乙醇、亚硝酸钠、硝酸铝、氢氧化钠试剂均为分析纯，水为三蒸水(自制)。
1.2实验方法：参照苦碟子注射液(WS-10354(ZD-0354)-2002)总黄酮的测定方法进行测定，结果见表1。
表1制剂中总黄酮(以无水芦丁计)含量测定
| 批号 | 含量(mg/支) | |
| 苦碟子注射液 | 本发明苦碟子冻干粉针剂 | |
| 123 | 7.26.97.5 | 24.323.822.1 |
2、苦碟子制剂中腺苷的含量测定
参照苦碟子注射液(WS-10354(ZD-0354)-2002)质量标准中腺苷的含量测定方法进行测定，结果见表2。
表2制剂中腺苷的含量测定
| 批号 | 含量(mg/支) | |
| 苦碟子注射液 | 本发明苦碟子冻干粉针剂 | |
| 123 | 0.0310.0320.029 | 0.0450.0430.042 |
以上含量测定结果说明，本发明的苦碟子冻干粉针剂中的总黄酮和腺苷含量明显高于苦碟子注射液(WS-10354(ZD-0354)-2002)的总黄酮和腺苷含量。说明本发明的制备方法更加合理，更加科学，更具有实用性。
3、提取物中总黄酮和腺苷的含量测定
测定仪器、方法同上。提取物1(按苦碟子注射液(WS-10354(ZD-0354)-2002)的提取方法制得)；提取物2(按本发明苦碟子冻干粉提取物工艺方法制备)；结果见表3和表4。
表3提取物中总黄酮(以无水芦丁计)含量测定
| 批次 | 含量(％) | |
| 提取物1 | 提取物2 | |
| 123 | 10.211.010.5 | 42.142.541.7 |
表4提取物中腺苷含量测定
| 批次 | 含量(％) | |
| 提取物1 | 提取物2 | |
| 123 | 0.0440.0460.041 | 0.0750.0720.070 |
以上含量测定结果说明，本发明的制备方法得到的提取物中有效成分总黄酮和腺苷含量明显高于苦碟子注射液提取物(按照(WS-10354(ZD-0354)-2002)中的制法所得)中的总黄酮和腺苷含量。说明本发明的制备方法更加合理科学，更具有实用性。
四、药理实施例
试药；生理盐水(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)
苦碟子注射液(通化华夏药业有限责任公司)
本发明苦碟子冻干粉针剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)。
1、对冠脉血流量的影响
动物：健康杂种犬，18只，雌雄兼用，体重12-15kg。
实验方法：将18只犬随机分为3组，每组6只，生理盐水组剂量为2ml/kg，给药组给药剂量为1.5g/kg，犬用3％戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉，右侧卧位固定于手术台上，分离股静脉，***静脉插管，经静脉缓慢输入生理盐水，以备给药，分离气管，***气管插管连接呼吸机行正压人工呼吸，频率22次/min，在左侧第4-5肋间打开胸腔，暴露心脏，分离左冠状动脉前降支上部，放置电磁流量计探头(内径2mm-3mm)，测定每搏冠脉流量，实验结束取出心脏称重。手术完毕后，动物稳定20min，测定每搏冠脉流量，给药后30min，再测定每搏冠脉流量，按下列公式计算冠脉血流量和变化率：
冠脉血流量(ml/min·100g)＝每搏冠脉流量(ml)×心率/心脏重量(g)×100
变化率＝(给药后-给药前)/给药前×100％
实验结果见表4。
表4对犬冠脉流量的影响
| 分组 | 冠脉血流量(ml/min·100g) | ||
| 给药前 | 给药后 | 变化率(％) | |
| 生理盐水苦碟子射液本发明苦碟子冻干粉 | 51.4±9.847.5±10.9*50.1±9.2*# | 51.5±11.350.9±15.4*55.2±9.9*# | 0.3±4.87.8±6.5*9.5±7.0*# |
与生理盐水组比*p＜0.01 与注射液比#P＜0.05
实验结果表明：本发明苦碟子冻干粉针剂和苦碟子注射液均能显著增加冠脉血流量，但本发明苦碟子冻干粉针剂的作用明显比苦碟子注射液强，说明：本发明苦碟子冻干粉针剂的药理作用强于苦碟子注射液。
2、对血液流变学的影响
动物：Wistar大鼠，40只，雌雄各半，体重250±5g。
实验方法：取Wistar大鼠，随机分为4组，每组10只，生理盐水组和对照组每天腹腔注射生理盐水10ml/kg，连续7天，模型组第7天皮下注射0.1％肾上腺素0.8mg/kg，2小时后将大鼠浸入冰水中5分钟，2小时再注射肾上腺素一次后停食，给药组连续给药7天，给药组给药剂量为5g/kg，于第7天按上述方法造模断头取血用3-9型电脑多功能血粘度仪测定血液流变学，结果见表5。
表5对大鼠“血瘀证”血液流变学的影响
| 分组 | 冠脉流量(ml/min.100g) | |||
| 全血比粘度(高切) | 血浆粘度 | 相对粘度 | 红细胞聚集指数 | |
| 生理盐水模型组苦碟子注射液本发明苦碟子冻干粉 | 3.22±1.26.12±1.5*4.05±1.4#3.75±1.0#Δ | 1.25±0.92.95±1.3*1.75±1.0#1.42±1.1#Δ | 2.85±1.05.0±1.3*3.78±1.2#3.09±1.4#Δ | 18.52±1.927.2±2.2*21.3±2.0#19.0±1.8#Δ |
与生理盐水组比*P＜0.01，与模型组组比#P＜0.01，与苦碟子注射液比ΔP＜0.05
药理实验结果表明：苦碟子注射液和本发明苦碟子冻干粉对“血瘀证”大鼠血液流变学都有明显改善作用，证明苦碟子具有确切的活血化瘀，改善微循环的功效，其中本发明苦碟子冻干粉具有比苦碟子注射液更好的药理作用。
六、制备实施例，
实施例1：
(1)原料药的处方为：苦碟子1000g。
(2)取苦碟子药材，粉碎过40目筛，加7倍量70％乙醇，20KHz频率超声提取二次，第一次30min，第二次20min，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，得苦碟子浸膏。
(3)将苦碟子浸膏加入适量蒸馏水使药液含1g生药/ml，搅匀，冷藏放置过夜，高速离心，取上清液超滤，超滤液上聚酰胺树脂柱吸附，用水洗至流出液无色，再用4倍柱体积量70％乙醇洗脱，合并70％乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩，得到苦碟子提取物6.0g。
(4)制剂处方为：苦碟子提取物6.0g，甘露醇44g。、
(5)取上述提取物加注射用水溶解，滤过，加入甘露醇，加注射用水至规定量，调节pH值至6.0-7.0，微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
实施例2：
(1)原料药的处方为：苦碟子1000g。
(2)取苦碟子药材，粉碎过30目筛，加8倍量70％乙醇，20KHz频率超声提取二次，第一次30min，第二次20min，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，得苦碟子浸膏。
(3)将苦碟子浸膏加入适量蒸馏水使药液含1g生药/ml，搅匀，冷藏放置过夜，高速离心，取上清液超滤，超滤液上聚酰胺树脂柱吸附，用水洗至流出液无色，再用5倍柱体积量75％乙醇洗脱，合并75％乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩，得到苦碟子提取物6.5g。
(4)制剂处方：苦碟子提取物6.5g，葡萄糖25g，甘露醇20g。
(5)取上述提取物加注射用水溶解，滤过，加入葡萄糖、甘露醇，加注射用水至规定量，调节pH值至6.0-7.0，微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
实施例3：
(1)原料药的处方为：苦碟子800g。
(2)取苦碟子药材，粉碎过50目筛，加6倍量70％乙醇，20KHz频率超声提取二次，第一次30min，第二次20min，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，得苦碟子浸膏。
(3)将苦碟子浸膏加入适量蒸馏水使药液含1g生药/ml，搅匀，冷藏放置过夜，高速离心，取上清液超滤，超滤液上聚酰胺树脂柱吸附，用水洗至流出液无色，再用3倍柱体积量60％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩，得到苦碟子提取物5.0g。
(4)制剂处方：苦碟子提取物5.0g，葡聚糖45g。
(5)取上述提取物加注射用水溶解，滤过，加入葡聚糖，加注射用水至规定量，调节pH值至6.0-7.0，微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
实施例4：
(1)原料药的处方为：苦碟子1200g。
(2)取苦碟子药材，粉碎过20目筛，加8倍量70％乙醇，20KHz频率超声提取二次，第一次30min，第二次20min，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，得苦碟子浸膏。
(3)将苦碟子浸膏加入适量蒸馏水使药液含1g生药/ml，搅匀，冷藏放置过夜，高速离心，取上清液超滤，超滤液上聚酰胺树脂柱吸附，用水洗至流出液无色，再用5倍柱体积量60％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩，得到苦碟子提取物7.0g。
(4)制剂处方：苦碟子提取物7.0g，右旋果糖40g，乳糖10g。
(5)取上述提取物加注射用水溶解，滤过，加入药用辅料，加注射用水至规定量，调节pH值至6.0-7.0，微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
实施例5：
(1)原料药的处方为：苦碟子900g。
(2)取苦碟子药材，粉碎过30目筛，加6倍量70％乙醇，20KHz频率超声提取二次，第一次30min，第二次20min，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，得苦碟子浸膏。
(3)将苦碟子浸膏加入适量蒸馏水使药液含1g生药/ml，搅匀，冷藏放置过夜，高速离心，取上清液超滤，超滤液上聚酰胺树脂柱吸附，用水洗至流出液无色，再用4倍柱体积量75％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩，得到苦碟子提取物5.5g。
(4)制剂处方：苦碟子提取物5.5g，甘露醇35g，右旋果糖10g。
(5)取上述提取物加注射用水溶解，滤过，加入药用辅料，加注射用水至规定量，调节pH值至6.0-7.0，微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
实施例6：
(1)原料药的处方为：苦碟子1100g。
(2)取苦碟子药材，粉碎过40目筛，加8倍量70％乙醇，20KHz频率超声提取二次，第一次30min，第二次20min，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，得苦碟子浸膏。
(3)将苦碟子浸膏加入适量蒸馏水使药液含1g生药/ml，搅匀，冷藏放置过夜，高速离心，取上清液超滤，超滤液上聚酰胺树脂柱吸附，用水洗至流出液无色，再用3倍柱体积量80％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩，得到苦碟子提取物6.4g。
(4)制剂处方为：苦碟子提取物6.4g，甘露醇28g，乳糖15g。
(5)取上述提取物加注射用水溶解，滤过，加入药用辅料，加注射用水至规定量，调节pH值至6.0-7.0，微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
Claims (5)
1、一种苦碟子冻干粉针剂，其特征在于它是由苦碟子提取物5-7重量份和药用辅料40-50重量份制成，其中苦碟子提取物中总黄酮的含量大于或等于40％，所述苦碟子提取物的提取方法为：
(1)取苦碟子药材，粉碎过20-50目筛，加6-8倍量70％乙醇，20KHz频率超声提取二次，第一次30min，第二次20min，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，得苦碟子浸膏；
(2)将苦碟子浸膏加入适量蒸馏水使每毫升药液含1g生药，搅匀，冷藏放置过夜，高速离心，取上清液超滤，超滤液上聚酰胺树脂柱吸附，用水洗至流出液无色，再用3-5倍柱体积量60％-80％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩，得到苦碟子提取物。
2、根据权利要求1所述的苦碟子冻干粉针剂，其中药用辅料为甘露醇、葡聚糖、葡萄糖、果糖、右旋果糖和乳糖中的一种或两种的混合物。
3、根据权利要求1所述的苦碟子冻干粉针剂，其中苦碟子药材粉碎成30-40目粗粉。
4、根据权利要求1所述的苦碟子冻干粉针剂，其中洗脱聚酰胺树脂柱的乙醇浓度为70％-75％。
5、根据权利要求1所述的苦碟子冻干粉针剂，其制备方法为：取苦碟子提取物加注射用水溶解，滤过，加入药用辅料，加注射用水至规定量，调节pH值至6.0-7.0，微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
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