CN1207028C - 膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法。以黄连、栀子各为9重量份,黄柏、黄芩各为6重量份投料,根据活性成分小檗碱、黄芩苷及栀子苷的不同性状特点,对黄连、黄柏采用酸水煎煮提取,用无机陶瓷微滤膜进行精制;黄芩采用碱水煎煮提取,采用聚砜膜超滤截留分子量10000以下的物质。栀子采用水煎煮提取,采用AB-8树脂富集有效物质。本法提取的干浸膏中最大限度地保留有效成分,去除煎煮液中存在的大分子微粒、亚微粒及絮状物等杂质,使药物的纯度及有效成分提取率大大提高。因而制得的“黄连解毒汤”固体制剂纯度高,服用量小,疗效显著,毒副作用小。
Description
(技术领域)
本发明涉及一种膜分离与树脂联用制备“黄连解毒汤”固体制剂的方法,属中药领域。
〔背景技术〕
“黄连解毒汤”是中药经典处方,源于唐·《外台秘要》,由原药黄连9份、黄柏6份、黄苓6份和栀子9份提取而成。本方以清热解毒见长,临床用于治疗各种火毒炽盛及感染性疾病,是传统的清热解毒代表方剂。近年来,通过现代药理学研究发现,该方还具有降压、防止动脉硬化、改善脑血液循环、调节免疫功能和增加记忆等作用,已在国内外临床用于治疗脑血管障碍后遗症,如脑栓塞、缺血性中风等疾病,取得了较好的疗效,随着我国社会续渐进入老龄化,此方制剂将越来越受到医患双方的青睐。
目前,“黄连解毒汤”中药的提取仍停留在古老落后的水煎工艺上,一般以汤药形式服用,不仅服用不便,而且导致有效成分小檗碱和黄芩苷的大量流失。
曾有文献报导,制备“黄连解毒汤”胶囊,但提取过程不外乎中药制备中常用的水提法和水醇法提取工艺。但是,水提液中除有效成分外还含有大量杂质,煎出液易霉变变质并存在脂溶性成分,给精制带来不利;水醇法有效成分损失大,影响疗效,且成本高,生产周期长,后续加工困难,失去中药复方水提液特色。
研究表明,“黄连解毒汤”中的主要活性成份是小檗碱、黄芩苷和栀子苷,其中小檗碱含量是本药物的重要考核指标。试验证明,“黄连解毒汤”四味原药共煎时,煎煮液中含有大量沉淀物,煎液中小檗碱等有效成分大量流失。
〔发明内容〕
本发明提供一种膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法,目的是提高“黄连解毒汤”原料药中有效成分的提取率及纯度,以提高药效,减小毒副作用,并改变传统的汤药形式,服用方便。
本发明方法按如下步骤:
(a)称取中药原料黄连、栀子各为9重量份,黄柏、黄芩各为6重量份,待用;
(b)将原料药黄连和黄柏合并,加入pH值为1~4的酸水没过药面,煎煮二次,每次1~2小时,合并二次煎煮液,离心分离取药液;将该药液通过无机陶瓷微滤膜进行分离,收集得黄连和黄柏微滤液I,待用;
(c)在原料药黄芩中加入pH值达7~8的碱水没过药面,煎煮1~2小时,合并二次煎煮液,离心分离,取药液,将药液通过聚砜膜超滤,收集得黄芩超滤液II,待用;
(d)将黄连和黄柏微滤液I与黄芩超滤液II合并,减压浓缩,浓缩液中加入酸溶液至pH值达2~4,静置进行酸沉,分离得浸膏III,待用;
(e)将原料药栀子加水至没过药面,煎煮1~2小时,合并二次煎煮液,过AB-8树脂吸附柱,用乙醇溶液洗柱子,收集洗脱液,在60~70℃下减压浓缩除乙醇,得栀子浸膏IV;
(f)将浸膏III与浸膏IV合并,混合均匀,干燥得“黄连解毒汤”干浸膏。
(g)以上干浸膏加入相应辅料,分别制得固体制剂胶囊、片剂或颗粒剂。
上述步骤步骤(b)、(c)、(e)中原料药二次煎煮加入的水量为:第一次加入原料药量的12倍,第二次加入原料药量的8倍。骤步骤(b)中的酸水和骤步骤(d)中酸沉的所用的酸以硫酸、盐酸为佳;所用的无机陶瓷微滤膜的膜平均孔径为0.05~0.8μ m。
上述步骤(e)用于洗柱子的乙醇是重量浓度为25~50%的乙醇溶液,步骤(d)、(e)所说的减压蒸馏压力为0.06~0.1mpa。
上述步骤(g)中的辅料为糊精0.55~0.65重量份,粉碎,用适量的90%乙醇制成软材,通过颗粒机,过12-14目筛,制粒,60℃烘干,灌装成胶囊制剂。
上述步骤(g)中的辅料为糊精0.55~0.65重量份,硬脂酸镁0.02~0.04重量份,粉碎,用适量的90%乙醇制成软材,通过颗粒机,过12-14目筛,制粒,60℃烘干,压片,制成片剂。
综上所述,本发明采用黄连、黄柏共煎,黄芩、栀子分别单煎,有效地防止了小檗碱的流失;根据活性成分小檗碱、黄芩苷及栀子苷的不同性状特点,对黄连、黄柏采用酸水煎煮提取,黄芩采用碱水煎煮提取,栀子采用水煎煮提取的方法,确保各有效成分在初提液中得到最大限度的提取;根据黄连、黄柏共煎液含有大量混悬微粒的情况,采用无机陶瓷微滤膜进行精制;根据黄芩苷的分子量大小,对黄芩提取液采用聚砜膜超滤截留分子量10000以下的物质。同时根据栀子苷的特性,对栀子水提液采用AB-8树脂富集有效物质,从而最大限度地保留了有效成分,尽可能地去除了煎煮液中存在的大量鞣质、蛋白质、淀粉、树脂等大分子物质及许多微粒、亚微粒及絮状物等杂质,使药物的纯度及有效成分提取率大大提高。据试验表明,采用本发明的膜分离与树脂联用的分离方法,小檗碱转移率可达86.94%,黄芩苷转移率达80.80%,栀子苷转移率达86.88%。因而本方法制得的“黄连解毒汤”固体制剂纯度高,服用量小,疗效显著,毒副作用小。
〔具体实施方式〕
实施例一“黄连解毒汤”胶囊的制备
取黄连900克,黄柏600克,上述药材共1500克,加pH 1-2的酸水提取两次,第一次加12倍量水,煮沸1.5小时,滤过,药渣再加8倍量水,煮沸1.5小时,滤过,合并两次滤液,入离心机,以6000r/min的转速高速离心分离,药液经无机陶瓷微滤膜(膜平均孔径为0.2微米)微滤,得微滤液I备用。另取黄芩600克,加pH为8的水提取两次,第一次加12倍量水,煮沸1小时,滤过,药渣再加8倍量水,煮沸1小时,滤过,合并两次滤液,以6000r/min转速高速离心,分离出的药液经聚砜膜超滤,截留分子量10000,得超滤液II。超滤液II与微滤液I合并,浓缩至含生药1.0g/ml,以盐酸调pH为3,静置,取沉淀物III备用。取栀子粗粉900克,加水提取两次,第一次加12倍量水,煮沸1小时,滤过,药渣再加8倍量水,煮沸1小时,滤过,合并两次滤液,上AB-8树脂柱,树脂量为2.5倍药材量,用重量浓度为30%的乙醇溶液洗脱,洗脱液用量为树脂量的6倍,收集洗脱液,温度60-70℃,压力0.07mp47a下减压浓缩得浸膏IV。将浸膏IV与酸沉物III混匀,烘干得“黄连解毒汤”干浸膏。所得干浸膏中加入60克糊精,粉碎,用90%乙醇少许制成软材,通过颗粒机,过12-14目筛,制粒,60℃烘干,按0.4克/粒灌装成胶囊制剂。
实施例二“黄连解毒汤”片剂的制备
原药的提取、精制等过程同实施例一。将制得的栀子浸膏IV与黄连、黄柏的酸沉物III混匀,烘干后,加入64克糊精,3克硬脂酸镁,粉碎,用90%乙醇少许制成软材,通过颗粒机,过12-14目筛,制粒,60℃烘干,制粒,按0.4克/片压制成片剂。
实施例三“黄连解毒汤”干浸膏中三种有效成分含量测试。
表1是对本发明不同时间提取的三批“黄连解毒汤”干浸膏进行得率及三种有效成分含量测试的数据。
表1“黄连解毒汤”中间体(干浸膏)三批中试数据
批号 | 投入药材量(kg) | 干浸膏 | 主要成分含量(%) |
重量(g)得率(%) | 盐酸小檗碱 黄芩苷 栀子苷 |
020511020519020528 | 333 | 180.6 6.02173.4 5.78169.2 5.64 | 12.04 15.74 12.2411.44 16.07 13.5111.90 15.01 13.39 |
实施例四“黄连解毒汤”胶囊制剂中三种有效成分含量测试
表2是“黄连解毒汤”胶囊制剂中三种有效成分含量数据
表2“黄连解毒汤”胶囊制剂〔批号为020511〕中试数据
干浸膏(g) | 糊精(g) | 干颗粒(g) | 干颗粒主要成分与含量(%) | 胶囊数(个) | 胶囊主要成分与含量(mg/粒) | ||||
盐酸小檗碱 | 黄芩苷 | 栀子苷 | 盐酸小檗碱 | 黄芩苷 | 栀子苷 | ||||
180.6 | 60 | 234 | 9.19 | 12.05 | 9.27 | 585 | 36.76 | 48.20 | 51.08 |
实施例五“黄连解毒汤”片剂中试数据,
表3是批号为020519的“黄连解毒汤”片剂的中试数据。
表3
干浸膏(g) | 糊精(g) | 硬脂酸镁(g) | 干颗粒(g) | 干颗粒主要成分与含量(%) | 片数(片) | 片剂主要成分与含量(mg/片) | ||||
盐酸小檗碱 | 黄芩苷 | 栀子苷 | 盐酸小檗碱 | 黄芩苷 | 栀子苷 | |||||
173.4 | 64 | 3 | 222.8 | 8.90 | 12.43 | 10.51 | 557 | 35.60 | 49.72 | 47.24 |
盐酸小檗碱、黄芩苷、栀子苷含量方法如下:
上述3种成分标准品均购自中国药品生物制品检定所,所用仪器均为Waters高效液相色谱仪,2487双波长紫外检测器,Waters-515泵,WDL-95色谱工作站(大连江申分离科学技术公司)。色谱柱均为中科院大连化学物理所出品的反相C18柱:K80masilC18(5微米)。其它色谱条件分述如下:
盐酸小檗碱:流动相为乙腈:0.2%磷酸(30∶70);检测波长为254纳米;流速为1.2ml/min;柱温为30℃,柱测灵敏度为1.0AUFS;进样量为5ul;标准曲线回归方程Y=20854.1X-7703.9,相关系数r=0.9999。
黄芩苷:流动相为甲醇∶水∶磷酸(47∶53∶0.2);流速为1.0ml/min;柱温30℃;检测波长280纳米;检测灵敏度0.5AUFS;进样量5ul;标准曲线回归方程Y=33487X+5351;相关系数r=0.9999。
栀子苷:流动相为甲醇∶水(25∶75);检测波长238纳米;流速为1.0ml/min;柱温为30℃;检测灵敏度0.5AUFS;进样量5ul;标准曲线回归方程Y=61904X+208;相关系数r=0.9999。
Claims (8)
1.膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法,以黄连、黄柏、黄芩、栀子为原料,以上四原料药按黄连、栀子各为9重量份,黄柏、黄芩各为6重量份投料,其特征是按如下步骤:
(a)称取中药原料黄连、栀子各为9重量份,黄柏、黄芩各为6重量份,待用;
(b)将原料药黄连和黄柏合并,加入pH值为1~4的酸水没过药面,煎煮二次,每次1~2小时,合并二次煎煮液,离心分离取药液;将该药液通过无机陶瓷微孔膜进行分离,收集得黄连和黄柏的微滤液I,待用;
(c)在原料药黄芩中加入pH值为7~8的碱水没过药面,煎煮1~2小时,合并二次煎煮液,离心分离,取药液,将药液通过聚砜膜超滤,收集得黄芩超滤液;
(d)将黄连和黄柏的微滤液I与黄芩的超滤液H合并,减压浓缩,浓缩液中加入酸溶液调节至pH值达2~4,静置进行酸沉,分离得浸膏III,待用;
(e)将原料药栀子加水至没过药面,煎煮1~2小时,合并二次煎煮液,过AB-8树脂吸附柱,用乙醇溶液洗柱子,收集洗脱液,在60~70℃下减压浓缩除乙醇,得栀子浸膏IV;
(f)将浸膏III与浸膏IV合并,混合均匀,干燥得“黄连解毒汤”干浸膏,
(g)以上干浸膏加入相应辅料,分别制得固体制剂胶囊、片剂或颗粒剂。
2.根据权利要求1的膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法,其特征是步骤(b)、(c)、(e)中原料药二次煎煮加入的水量为:第一次加入原料药量的12倍,第二次加入原料药量的8倍。
3.根据权利要求1的膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法,其特征是步骤(b)所用的无机陶瓷微滤膜的膜平均孔径为0.05~0.8μm。
4.根据权利要求1的膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法,其特征是步骤(d)中,减压浓缩至含生药1g/ml。
5.根据权利要求1的膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法,其特征是步骤(e)用于洗柱子的乙醇是重量浓度为25~50%的乙醇溶液。
6.根据权利要求1或2或3或4或5的膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法,其特征是步骤(d)、(e)所说的减压浓缩压力为0.06~0.1mpa。
7.根据权利要求6的膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法,其特征是步骤(g)中的辅料为糊精0.55~0.65重量份,粉碎,用适量的90%乙醇制成软材,通过颗粒机,过12-14目筛,制粒,烘干,灌装成胶囊制剂。
8.根据权利要求6的膜与树脂联用制备一种中药固体制剂的方法,其特征是步骤(g)中的辅料为糊精0.55~0.65重量份,硬脂酸镁0.02~0.04重量份,粉碎,用适量的90%乙醇制成软材,通过颗粒机,过12-14目筛,制粒,烘干,压片,制成片剂。
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