CN118139841A - Rip1抑制剂的结晶形式 - Google Patents

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CN118139841A CN202280071038.0A CN202280071038A CN118139841A CN 118139841 A CN118139841 A CN 118139841A CN 202280071038 A CN202280071038 A CN 202280071038A CN 118139841 A CN118139841 A CN 118139841A
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苏亚宁
黄少强
张志远
薛文峰
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Abstract

本公开涉及N‑(3,5‑二氟苄基)‑N‑羟基‑2,2‑二甲基丁酰胺的结晶形式,制备和表征所述结晶形式的方法、以及使用所述结晶形式治疗各种疾病或病况,例如由RIP1介导的那些疾病或病况的方法。

Description

RIP1抑制剂的结晶形式
相关申请
本申请要求2021年10月22日提交的国际申请No.PCT/CN2021/125895的优先权,其内容整体经此引用并入本文。
公开领域
本公开涉及N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的固体形式,例如结晶形式,制备和表征所述结晶形式的方法、以及使用所述结晶形式治疗疾病或病况,例如由受体相互作用蛋白1(RIP1)介导的那些疾病或病况的方法。
公开背景
坏死性凋亡,程序性细胞死亡的一种重要形式,是一种高度调节的半胱天冬酶非依赖型细胞死亡,其在表现为各种病理形式的细胞死亡的许多坏死细胞疾病,包括缺血性脑损伤、神经退行性疾病、病毒感染和外周自身免疫性疾病中起到关键作用。(Dunai等人,2011年12月,Pathol.Oncol.Res.:POR 17(4):791-800.J.Med.Chem.2020,63,4,1490-1510.Nature Reviews Drug Discovery,19,553-571(2020))。肿瘤坏死因子α(TNF-α)诱导的NF-κB活化在免疫***和炎性反应中起到核心作用。
RIP1是参与介导核因子κB(NF-κB)活化、细胞凋亡和坏死性凋亡的多功能信号转导子。RIP1的激酶活性关键性地参与介导坏死性凋亡,一种半胱天冬酶非依赖性路径的坏死性细胞死亡(Holler等人,Nat Immunol 2000;1:489-495;Degterev等人,Nat Chem Biol2008;4:313-321)。RIP1可以促成D-1免疫疗法抗性(例如Manguso等人,2017Nature 547,413-418)并且可以充当控制肿瘤免疫的检查点激酶(例如Wang等人,Cancer Cell 34,757-774,2018年11月12日)。RIP1已经成为用于治疗范围广泛的人类神经神经退行性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病,如银屑病、类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎(Pharmacol.Res.Perspect.2017,5,e00365,PNAS,2019年5月14日,116(20)9714-9722)以及用于中枢神经***(CNS)适应症,如肌萎缩性侧索硬化(ALS)和阿尔茨海默病(Nat.Rev.Neurosci.2019,20,19-33)的有希望的治疗靶点。
用于调节坏死或坏死性凋亡的某些化合物公开在美国专利No.9,974,762、美国专利No.10,092,529、美国专利No.6,756,394、美国专利No.8,278,344、美国专利公开No.20120122889、美国专利公开No.20090099242、美国专利公开No.20100317701、美国专利公开No.20110144169、美国专利公开No.20030083386、美国专利公开No.201200309795、WO2009023272、WO2010075290、WO2010075561、WO2012125544、WO 2020/103884和WO2020103859中。
希望获得适合于治疗用途的RIP1抑制剂的各种固体形式,如所述抑制剂的结晶形式,和制备方法。
公开概述
本公开的一个方面提供如式I中所示的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的固态形式,如结晶形式。
在一些实施方案中,本公开提供N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A,例如以基本纯的形式。
在一些实施方案中,本公开提供N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型C,例如以基本纯的形式。
在一些实施方案中,本公开提供药物组合物,其包含N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的基本纯的结晶形式(例如A型或C型)和可药用载体。在一些实施方案中,所述药物组合物可以进一步包含附加活性药剂。
本公开的另一个方面提供治疗疾病或病况的方法,其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的基本纯的结晶形式(例如A型或C型)或其药物组合物,其中所述疾病或病况选自炎性疾病、免疫性疾病(例如自身免疫性疾病)、过敏性疾病、移植排斥、坏死性细胞疾病、神经退行性疾病、CNS疾病、眼部疾病、感染性疾病、恶性肿瘤、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病、类风湿性关节炎、ALS、阿尔茨海默病和病毒感染。
本公开的进一步方面提供治疗由RIP1介导的疾病或病况的方法,其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的基本纯的结晶形式(例如A型或C型)或其药物组合物。
在一些实施方案中,所述治疗方法包括向有需要的受试者施用附加活性药剂,其在与N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的基本纯的结晶形式(例如A型或C型)相同的药物组合物中或在单独的组合物中。当作为单独的剂型施用时,附加治疗剂可以在施用所述结晶形式之前、同时或之后施用。
本文还公开了介导,例如抑制RIP1的方法,其包括使RIP1蛋白或其片段与N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的基本纯的结晶形式(例如A型或C型)或其药物组合物接触。
附图简述
在示出多个图的某些附图中,附图的右上角的方框中的图例从上到下指示用于附图中的相应图的材料的标识号。在某些附图中,各个图也单独注释了用于相应图的材料的标识号。
图1显示N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A(实验ID817506-48-A,在本文中也称为“A型参照”或“Type A_817506-48-A”)的XRPD图。
图2显示N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A(实验ID817506-48-A)的DSC温谱图(底部)和TGA图(顶部)。
图3显示使用DMSO-d6作为溶剂的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A(实验ID 817506-48-A)的质子NMR。
图4显示N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A(实验ID817506-48-A)的PLM图像。
图5A显示N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A(未微粉化)的XRPD图;图5B显示N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A(未微粉化)的DSC温谱图,其中第一峰显示该化合物的熔融,第二峰显示该化合物的分解。
图6A显示N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A(微粉化)的XRPD图;图6B显示N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A(微粉化)的DSC温谱图,其中第一峰显示该化合物的熔融,第二峰显示该化合物的分解。微粉化样品的粒度(D90)为大约15μm。
图7显示由反溶剂添加法获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的两个样品(实验ID 810048-19-B1和810048-19-B2)、A型参照(实验ID 817506-48-A)和杂质参照的XRPD图。
图8显示由反溶剂添加法获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A(实验ID 810048-19-B2)的DSC温谱图。
图9显示由固体蒸气扩散法获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的五个样品(实验ID 810055-02-A1、810055-02-A2、810055-02-A3、810055-02-A4和810055-02-A5)、A型参照(实验ID 817506-48-A)和杂质参照的XRPD图。
图10显示由固体蒸气扩散法获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的两个样品(实验ID 810055-02-A1(顶部)和810055-02-A3(底部))的DSC温谱图。
图11显示由室温淤浆法获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的四个样品(实验ID 810055-03-A1、810055-03-A2、810055-03-A3和810055-03-A4)、A型参照(实验ID 817506-48-A)和杂质参照的XRPD图。
图12显示由室温淤浆法获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的四个样品(实验ID 810055-03-A5、810055-03-A6、810055-03-A7和810055-03-A8)、A型参照(实验ID 817506-48-A)和杂质参照的XRPD图。
图13显示由室温淤浆法获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的三个样品(实验ID 810055-03-A9、810055-03-A10和810055-03-A11)、A型参照(实验ID 817506-48-A)和杂质参照的XRPD图。
图14显示由室温淤浆法获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的三个样品(实验ID 810055-03-A1(顶部)、810055-03-A6(中间)和810055-03-A9(底部))的DSC温谱图。
图15显示由50℃淤浆法获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的三个样品(实验ID 810055-04-A1、810055-04-A2和810055-04-A3)、A型参照(实验ID 817506-48-A)和杂质参照的XRPD图。
图16显示由50℃淤浆法获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的三个样品(实验ID 810055-04-A5、810055-04-A6和810055-04-A7)、A型参照(实验ID 817506-48-A)和杂质参照的XRPD图。
图17显示由50℃淤浆法获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的两个样品(实验ID 810055-04-A3(顶部)和810055-04-A6(底部))的DSC温谱图。
图18显示由缓慢蒸发法获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的三个样品(实验ID 810055-05-A1、810055-05-A2和810048-19-B3)、A型参照(实验ID 817506-48-A)和杂质参照的XRPD图。
图19显示由缓慢蒸发法获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的三个样品(实验ID 810055-05-A1、810055-05-A2和810048-19-B3)的DSC温谱图。
图20显示由缓慢冷却法获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的三个样品(实验ID 810055-06-A1(顶部)、810055-06-A2(中间)和810048-19-B5(底部))、A型参照(实验ID 817506-48-A)和杂质参照的XRPD图。
图21显示由缓慢冷却法获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的两个样品(实验ID 810055-06-A2(顶部)和810048-19-B5(底部))的DSC温谱图。
图22显示由液体蒸气扩散法获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的四个样品(实验ID 810055-07-A1、810055-07-A2、810055-07-A3和810048-19-B6)、A型参照(实验ID 817506-48-A)和杂质参照的XRPD图。
图23显示由液体蒸气扩散法获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的三个样品(实验ID 810055-07-A1(顶部)、810055-07-A3(中间)和810048-19-B6(底部))的DSC温谱图。
图24显示由研磨法获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的三个样品(实验ID 810055-08-A1、810055-08-A2和810055-08-A3)、A型参照(实验ID817506-48-A)和杂质参照的XRPD图。
图25显示由研磨法获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的三个样品(实验ID 810055-08-A2(顶部)、810055-08-A1(中间)和810055-08-A3(底部))的DSC温谱图。
图26显示从MeOH/H2O中获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A(实验ID 817506-48-A2)和A型参照(实验ID 817506-48-A)的XRPD图。
图27显示从MeOH/H2O中获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A(实验ID 817506-48-A2)的DSC温谱图(底部)和TGA图(顶部)。
图28显示从MeOH/H2O中获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A(实验ID 817506-48-A2)的PLM图像。
图29显示从丙酮/H2O中获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A(实验ID 817506-48-A1)和从EtOAc/正庚烷中获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A(实验ID 817506-48-A4)和A型参照(实验ID 817506-48-A)的XRPD图。
图30显示从MeOH/H2O中获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A(实验ID 810048-03-A1)和A型参照(实验ID 817506-48-A)和杂质参照的XRPD图。
图31显示从MeOH/H2O中获得的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A(实验ID 810048-03-A1)的DSC温谱图。
图32显示N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A在溶解度试验之前(实验ID 817506-48-A2)和在溶解度试验之后(实验ID 817506-50-A)和A型参照(实验ID 817506-48-A)的XRPD图。
图33显示用于稳定性评估的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的A型(817506-48-A2)的HPLC色谱图,(1):空白;(2):80℃/1天;(3):25℃/60%RH/1周;(4):40℃/75%RH/1周。
图34显示在稳定性试验后的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A实验ID 810048-01-A1(80℃/1天)、810048-01-A2(25℃/60%RH/1周)和810048-01-A3(40℃/75%RH/1周)和A型参照(实验ID 817506-48-A)的XRPD图。
图35显示在80℃下储存后的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A(实验ID 817506-48-A2)的DSC温谱图。
图36显示在25℃/60%RH下储存后的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A(实验ID 817506-48-A2)的DSC温谱图。
图37显示在40℃/75%RH下储存后的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A(实验ID 817506-48-A2)的DSC温谱图。
图38显示在白光条件下的稳定性试验后的A型(817506-48-A2)的HPLC色谱图,(1):空白;(2):白光1,200,000Lux·hrs;(3):白光对照。
图39显示在UV条件下的稳定性试验后的A型(817506-48-A2)的HPLC色谱图,(1):空白;(2):UV 200W·hrs/m2;(3):UV_对照。
图40显示在白光条件下的稳定性试验后的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A实验ID 817506-48-A2(白光)、817506-48-A2(白光对照)、A型参照(实验ID 817506-48-A)和杂质参照的XRPD图。
图41显示在UV条件下的稳定性试验后的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A实验ID 817506-48-A2(UV)、817506-48-A2(UV对照)、A型参照(实验ID817506-48-A)和杂质参照的XRPD图。
图42显示在白光条件或白光对照下的稳定性试验后的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的DSC温谱图。
图43显示在UV条件或UV对照下的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的DSC温谱图。
图44显示A型(817506-48-A2)的DVS曲线图。
图45显示在DVS试验之前和之后的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A以及A型参照的XRPD图。
图46显示在DVS试验之后的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的DSC温谱图。
图47显示N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型C以及A型参照的XRPD图。
图48显示在干燥之前和干燥之后的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型C以及A型参照的XRPD图。
图49显示N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的三个样品(SN-045-17、YF2022-2-API微粉化和YF2022-3-API微粉化)的XRPD图。“YF2022-2-API微粉化”和“YF2022-3-API微粉化”样品的粒度(D90)估计为大约30-40μm。
图50显示N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的一个样品(810048-18-B)以及A型参照的XRPD图。
图51显示N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的一个样品(810048-18-B)的DSC温谱图(底部)和TGA图(顶部)。
图52显示N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的一个样品(810055-01-A)以及A型参照的XRPD图。
图53显示N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的一个样品(810055-01-A)DSC温谱图(底部)和TGA图(顶部)。
图54显示N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的一个样品(810055-01-A)的质子NMR。
图55显示N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的四个样品和杂质B以及A型参照和杂质参照的XRPD图。
图56显示N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的四个样品以及杂质B的DSC温谱图。
公开详述
本说明书中引用的所有出版物,包括但不限于专利和专利申请,就像完全阐述一样经此引用并入本文。如果本文引用的参考文献的某些内容与本公开矛盾或不一致,以本公开为准。
本文描述的本公开的任一实施方案,包括仅在描述本公开的具体方面的说明书的一个部分中描述的那些实施方案,以及仅在实施例或附图中描述的那些实施方案,可以与任何其它一个或多个实施方案组合,除非明确否认或不适当。
I.定义
要理解的是,本文使用的术语仅用于描述特定实施方案,而无意构成限制。除非另有定义,本文使用的所有技术和科学术语具有本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料可用于本公开的测试实践,但本文描述了示例性材料和方法。在描述和要求保护本公开时,使用以下术语。
下文提供本文所述的某些溶剂的缩写。
EtOAc 乙酸乙酯
THF 氢呋喃
2-Me THF 2-甲基四氢呋喃
DMAc 二甲基乙酰胺
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
DCM 二氯甲烷
IPA 异丙醇
IPAc 乙酸异丙酯
MIBK 甲基异丁基酮
DMSO 二甲亚砜
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
ACN 乙腈
MTBE 甲基叔丁基醚
MEK 甲乙酮
如本文所用,单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数对象,除非文中另有明确规定。因此,例如,提到“一种化合物”包括两种或更多种化合物的组合,诸如此类。
如本文所用的术语“大约”意指当由本领域普通技术人员考虑时,具有落在平均值的公认误差标准内的值,例如平均值的±20%,优选±10%,更优选±5%,或再更优选±2%。
术语“基本相同”或“基本所示”意味着将特定方法的典型变异性考虑在内。例如,关于在XRPD、DSC、TGA、DVS和NMR情况下的峰位置,术语“基本相同”或“基本所示”意味着将峰位置和强度的典型变异性考虑在内。本领域技术人员会认识到,峰位置将表现出一定变异性。此外,本领域技术人员会认识到,相对峰强度将表现出装置间变异性以及由结晶度、粒度、优先取向、制备的样品表面和本领域技术人员已知的其它因素引起的变异性。
关于化合物的特定结晶形式的术语“基本纯的”或“基本不含”意味着包含该结晶形式的组合物含有按重量计小于30%、小于20%、小于15%、小于10%、小于9%、小于8%、小于7%、小于6%、小于5%、小于4%、小于3%、小于2%、小于1%、小于0.5%、小于0.2%或小于0.1%的其它物质,包括其它结晶或其它固态形式和/或杂质。在一些实施方案中,“基本纯的”或“基本不含”是指物质不含其它物质,包括其它结晶形式、其它固态形式和/或杂质。杂质可以例如包括来自化学反应的副产物或残留试剂、污染物、降解产物、其它结晶形式、水和溶剂。
在一些实施方案中,包含N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶形式的组合物还可以包含杂质,例如,如基本在本文的某些附图中,例如在图7中所示的杂质B。杂质,例如杂质B可能以按重量计<5%、<4%、<3%、<2%、<1%、<0.5%、<0.2%或<0.1%的量存在于如本文公开的组合物中。在一些实施方案中,杂质B可以以大约0.1重量%至0.5重量%,例如~0.14重量%存在于如本文公开的组合物中。
如本文所用的术语“结晶”是指具有规则重复排列的分子或外表面平面。结晶形式可以在热力学稳定性、物理参数、x-射线结构和制备方法方面不同。
如本文所用的术语“微粉化”是指将固体材料的粒子的平均直径减小到微米范围或进一步减小到纳米级的过程。微粉化过程可以利用机械手段,如碾磨和研磨,或利用超临界流体的性质并操控溶解度原理。“微粉化”材料是指该材料已经经过一定的微粉化过程以减小粒度。
如本文所用的“API”是指“活性药物成分”,如(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺,例如这种化合物的结晶型A。
术语“受试者”是指包括人类在内的动物。
如本文所用的术语“可药用”是指在合理医学判断的范围内适合与人类和其它哺乳动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的效益/风险比相称的组分。
术语“治疗有效量”是指产生其所需施用效果(例如改善疾病或病况、减轻疾病或病况的严重程度和/或减少疾病或病况的进展)的化合物,例如如本文公开的式I的结晶形式的量,所述疾病或病况选自炎性疾病、免疫性疾病(例如自身免疫性疾病)、过敏性疾病、移植排斥、坏死性细胞疾病(例如与坏死性凋亡相关的疾病)、神经退行性疾病、CNS疾病、缺血性脑损伤、眼部疾病、感染性疾病和恶性肿瘤,包括由受体相互作用蛋白(RIP1)信号传导介导的那些;所述疾病或病况选自溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病、类风湿性关节炎、ALS、阿尔茨海默病和病毒感染,包括由RIP1信号传导介导的那些;由RIP1信号传导介导的疾病或病况。
治疗有效量的确切量取决于治疗的目的,并且可由本领域技术人员使用已知技术确定(参见例如Lloyd(1999),The Art,Science and Technology of PharmaceuticalCompounding)。
如本文所用,术语“治疗”及其同源词是指减缓或停止疾病进展。如本文所用的“治疗”及其同源词包括但不限于以下:完全或部分缓解、治愈疾病或病况或其症状、降低疾病或病况的风险,所述疾病或病况选自炎性疾病、免疫性疾病(例如自身免疫性疾病)、过敏性疾病、移植排斥、坏死性细胞疾病、神经退行性疾病、CNS疾病、缺血性脑损伤、眼部疾病、感染性疾病和恶性肿瘤,包括由受体相互作用蛋白(RIP1)信号传导介导的那些;所述疾病或病况选自溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病、类风湿性关节炎、ALS、阿尔茨海默病和病毒感染,包括由受体相互作用蛋白(RIP1)信号传导介导的那些;由RIP1信号传导介导的疾病或病况。可以根据本领域已知的方法和技术评估任何这些症状的严重程度的改善或减轻。
如本文所用的术语“N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺”或“式I”是指该化合物或该化合物的一种或多种变体,例如前述的互变异构体、溶剂合物(例如水合物)和可药用盐。该化合物、互变异构体、溶剂合物(例如水合物)和可药用盐还可以在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素,如氘,例如-CD3、CD2H或CDH2代替甲基。例如,该化合物可以用放射性同位素,例如氚(3H)和碳-14(14C)进行放射性标记。本公开的化合物的所有同位素变体,无论是否具有放射性,都旨在涵盖在本公开的范围内。
II.结晶形式
本公开的一个方面提供N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(式I)的固态形式,例如结晶或无定形形式。
在一些实施方案中,本公开提供式I的结晶型A,如基本不含式I的其它固体形式的结晶型A。
在一些实施方案中,本公开提供式I的结晶型C,如基本不含式I的其它固体形式的结晶型C。
在一些实施方案中,本公开提供式I的无定形形式,如基本不含式I的其它固体形式的无定形形式。
在一些实施方案中,本公开提供包含式I的结晶型A的组合物。在一些实施方案中,本公开提供包含式I的结晶型C的组合物。
在一些实施方案中,本公开提供包含式I的结晶型A和无定形形式的组合物。
在一些实施方案中,本公开提供包含式I的结晶型A和结晶型C的组合物。
在一些实施方案中,本公开提供包含式I的结晶型A、结晶型C和无定形形式的组合物。
用于表征本公开的结晶形式的技术包括但不限于粉末X-射线衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、动态蒸气吸附(DVS)、偏振光显微术(PLM)、振动光谱学(例如IR和拉曼光谱学)、扫描电子显微术、固态NMR(核磁共振)、热台光学显微术、电子晶体学、单晶X-射线衍射法、定量分析、粒度分析(例如,粒度、粒度分布和粒子形状)、比表面积分析、表面能分析(例如,反相气相色谱法或IGC)、溶解度研究和溶出研究,或这些技术的组合。
在一些实施方案中,结晶形式的特征在于X-射线粉末衍射图(XRPD)。XRPD的衍射图通常由绘制峰强度vs.峰位置,即以度为单位的衍射角2θ(two-theta)的图表示。可以根据峰位置和它们的相对强度选择给定XRPD的特征峰以将这种晶体结构与其它晶体结构区分开。本领域技术人员认识到,相同化合物的给定结晶形式的XRPD峰位置和/或强度的测量会如本文公开的那样变化。°2θ的值允许适当的变化。
相同多晶型物的单独测量之间的XRPD图的差异可能由许多原因产生。变化的来源包括样品制备(例如样品高度)的变化、仪器变化、粒度变化、校准变化和操作员变化(包括测定峰位置的变化)。优先取向,即XRPD样品中的晶体随机取向的缺乏,可导致相对峰高的显著差异。粒度也可导致相对峰高的显著差异。例如,通常,粒度越小,衍射峰的信号越强。校准误差和样品高度误差通常导致衍射图的所有峰朝相同方向位移相同的量。平坦支架上的样品高度的小差异可能导致XRPD峰位置的大位移。关于显示1mm的样品高度差可能导致高达1至28的峰位移的***研究,参见Chen等人,J.Pharmaceutical and BiomedicalAnalysis 30(2001)26:63。
通常,误差容限由“±”表示。例如,“在8.7处(±0.2°2θ)”是指“在大约8.7±0.2的°2θ处”,其表示从大约(8.7+0.2),即8.9至大约(8.7-0.2),即大约8.5的范围。根据样品制备技术、用于仪器的校准技术、人员操作变化等,本领域技术人员认识到XRPD的适当误差容限可以是±0.5;±0.4;±0.3;±0.2;±0.1;±0.05;或更小。在本公开的一些实施方案中,XRPD误差容限为±0.2。在本公开的一些实施方案中,XRPD误差容限为±0.5。
在许多情况下,可以通过补偿该位移(例如对所有峰位置值应用校正因子)或通过重新校准衍射仪来消除由***误差引起的衍射图案之间的峰位移。通常,可以使用相同技术补偿衍射仪之间的差异,以使得获自两种不同仪器的XRPD峰位置可以达成一致。此外,当这些技术应用于来自相同或不同衍射仪的XRPD测量时,特定多晶型物的峰位置通常在大约±0.2内一致。
式I的A型
在一些实施方案中,式I的结晶型A具有与图1、图5A、图6A、图7、图9、图11、图12、图13、图15、图16、图18、图20、图22、图24、图26、图29、图30、图32、图34、图40、图41、图45、图47、图48、图49、图50、图52和图55中所示的对N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A指出的XRPD图之一基本相同的XRPD图。
在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图的特征在于基本如图1、图5A、图6A、图7、图9、图11、图12、图13、图15、图16、图18、图20、图22、图24、图26、图29、图30、图32、图34、图40、图41、图45、图47、图48、图49、图50、图52和图55中所示的对N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A指出的XRPD图之一中所示的具有最大强度的°2θ-峰的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个。
在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图的特征在于基本如图5A中的XRPD图中所示的具有最大强度的°2θ-峰的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个或至少十一个。
在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图的特征在于基本如图6A中的XRPD图中所示的具有最大强度的°2θ-峰的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个或至少十一个。
在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含在13.96处的°2θ峰(±0.2°2θ)以及在9.15、14.15、17.15、18.22和26.31处的°2θ峰(±0.2°2θ)之一。在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含在13.96处的°2θ峰(±0.2°2θ)以及在9.15、14.15、17.15、18.22和26.31处的°2θ峰(±0.2°2θ)中的两个。在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含在13.96和14.15处的°2θ峰(±0.2°2θ)。在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含选自9.15、13.96、14.15、17.15、18.22和26.31的任何三个°2θ峰(±0.2°2θ)。
在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含在18.20处的°2θ峰(±0.2°2θ)以及在9.10、17.10、21.7和27.40处的°2θ峰(±0.2°2θ)之一。在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含在18.20处的°2θ峰(±0.2°2θ)以及在9.10、17.10、21.7和27.40处的°2θ峰(±0.2°2θ)中的两个。在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含在9.10和18.20处的°2θ峰(±0.2°2θ)。在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含选自9.10、17.10、18.20、21.7和27.40的任何三个°2θ峰(±0.2°2θ)
在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含在9.15、17.15和18.22处的°2θ(2theta)-峰(±0.2°2θ)。在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含在9.15、17.15、18.22、21.8和27.40处的°2θ(2theta)-峰(±0.2°2θ)。在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含在9.15、13.34、17.15、18.22、21.80和27.40处的°2θ(2 theta)-峰(±0.2°2θ)。
在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含在13.96、14.15和26.31处的°2θ峰(±0.2°2θ)。在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含在13.96、14.15、18.22和26.31处的°2θ峰(±0.2°2θ)。在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含在13.96、14.15、17.15、18.22和26.31处的°2θ峰(±0.2°2θ)。在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含在9.15、13.96、14.15、17.15、18.22和26.31处的°2θ峰(±0.2°2θ)。在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含在9.15、13.96、14.15、17.15、18.22、20.38、26.31和27.40处的°2θ峰(±0.2°2θ)。在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含在9.15、13.34、13.96、14.15、17.15、18.22、20.38、20.93、21.80、21.93、26.31和27.40处的°2θ峰(±0.2°2θ)。
在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含在9.10、17.10和18.20处的°2θ峰(±0.2°2θ)。在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含在9.10、17.10、18.20和21.7处的°2θ峰(±0.2°2θ)。在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含在9.10、17.10、18.20、21.7和27.40处的°2θ峰(±0.2°2θ)。在一些实施方案中,式I的结晶型A的XRPD图包含在9.10、13.9、17.10、18.20、21.7和27.40处的°2θ峰(±0.2°2θ)。
在一个实施方案中,式I的结晶型A包含基本显示在下表1中的XRPD峰。如表1中所示的XRPD峰获自具有大约15μm的粒度(D90)的结晶样品。
表1
/>
/>
在一个实施方案中,式I的结晶型A包含基本显示在下表2中的XRPD峰。
表2
/>
在一些实施方案中,式I的结晶型A可以表现出与图2、图5B(在化合物分解之前)、图6B(在化合物分解之前)、图8、图10、图14、图17、图19、图21、图23、图25、图27、图31、图35、图36、图37、图42、图43、图46、图51、图53和图56中所示的DSC温谱图之一基本相同的在化合物分解之前的DSC温谱图。在某些实施方案中,结晶型A具有大约94℃至大约96℃的起始熔融温度。在某些实施方案中,结晶型A具有大约94.5℃至大约95.5℃的起始熔融温度。在某些实施方案中,结晶型A具有大约95℃的起始熔融温度。在某些实施方案中,结晶型A具有大约94.8℃的起始熔融温度。在某些实施方案中,结晶型A具有大约95.1℃的起始熔融温度。
在一些实施方案中,式I的结晶型A可以表现出与图3、图27、图51和图53中所示的TGA图之一基本相同的TGA图。
在一些实施方案中,式I的结晶型A可以表现出与图44中所示的DVS图之一基本相同的DVS图。
在式I的结晶型A的一些实施方案中,以下(a)-(d)的至少一项、至少两项、至少三项或全部适用于式I的结晶型A:(a)与图1、图5A、图6A、图7、图9、图11、图12、图13、图15、图16、图18、图20、图22、图24、图26、图29、图30、图32、图34、图40、图41、图45、图47、图48、图49、图50、图52和图55中所示的对N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A指出的XRPD图之一基本相同的XRPD图;(b)与图2、图5B(在化合物分解之前)、图6B(在化合物分解之前)、图8、图10、图14、图17、图19、图21、图23、图25、图27、图31、图35、图36、图37、图42、图43、图46、图51、图53和图56中所示的DSC温谱图之一基本相同的在化合物分解之前的DSC温谱图;(c)与图3、图27、图51和图53中所示的TGA图之一基本相同的TGA图;(d)与图44中所示的DVS图之一基本相同的DVS图。
在一些实施方案中,式I的结晶型A具有以下性质:(a)与图1中所示基本相同的XRPD图;(b)与图2中所示基本相同的DSC温谱图;和(c)与图2中所示基本相同的TGA图。
在一些实施方案中,式I的结晶型A具有以下性质:(a)与图6A中所示基本相同的XRPD图;和(b)与图6B中所示基本相同的DSC温谱图。
在一些实施方案中,式I的结晶型A是无水的。
在一些实施方案中,式I的结晶型A是非吸湿性的。在某些实施方案中,式I的结晶型A的动态蒸气吸附(DVS)数据显示在80%RH/25℃下大约0.10%的吸水量。
在一些实施方案中,式I的结晶型A在室温下在H2O中的平衡溶解度为大约0.15mg/ml。
式I的结晶型A是基本稳定的。在某些实施方案中,在将式I的结晶型A悬浮在H2O中24小时之后没有检测到结晶类型变化。在某些实施方案中,A型的固态稳定性在80℃下评估一天,在25℃/60%RH下评估一周,并在40℃/75%RH下评估一周。在这些条件下没有检测到结晶形式变化或HPLC纯度降低。在某些实施方案中,在白光(1,200,000Lux·hrs)和UV(200W·hrs/m2)条件下评估A型的光稳定性。在任一条件下都没有观察到结晶形式变化或HPLC纯度降低。
如实施例中进一步说明,式I的结晶型A可以通过如反溶剂添加、固体蒸气扩散、溶液蒸气扩散、淤浆、缓慢蒸发、缓慢冷却、聚合物诱导结晶和研磨之类的方法制备。
在一些实施方案中,式I的结晶型A可以通过包含以下步骤的方法制备:
将N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺溶解在第一溶剂中以获得溶液;
在搅拌所述溶液的同时向所述溶液中加入第二溶剂以获得悬浮液;
从所述悬浮液中分离固体;和
干燥所述固体以提供式I的结晶型A。
在某些实施方案中,第一溶剂是N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺在其中的溶解度>10mg/ml,如>15mg/ml、>20mg/ml、>25mg/ml、>30mg/ml或>35mg/ml的溶剂;和第二溶剂是N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺在其中的溶解度<10mg/ml,如<8mg/ml、<6mg/ml、<4mg/ml、<3mg/ml、<2mg/ml或<1mg/ml的溶剂。
在某些实施方案中,第一溶剂选自异戊醇、乳酸乙酯、MEK、茴香醚、正丁醇/n-BuOH、甲酸乙酯、2,2,2-三氟乙醇、甲苯、吡啶、异丁醇、氯苯、CPME、间二甲苯、乙酸正丁酯、枯烯、NMP、MTBE、2-MeTHF、EtOAc、丙酮、THF、DMAc、IPA、EtOH、DCM、MeOH、IPA、MIBK、IPAc、THF、1,4-二氧杂环己烷、DCM、CHCl3、甲苯、DMSO、DMAc、NMP和ACN;第二溶剂选自正己烷、水、2-Me THF、MTBE、环己烷和正庚烷。
在某些实施方案中,第一溶剂选自EtOAc、丙酮、THF、DMAc、IPA、EtOH、DCM和MeOH;第二溶剂选自水、2-Me THF、环己烷和正庚烷。
式I的C型
在一些实施方案中,式I的结晶型C具有与图47和图48中所示的对N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型C指出的XRPD图之一基本相同的XRPD图。
在一些实施方案中,式I的结晶型C的XRPD图的特征在于基本如图47和图48中所示的对N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型C指出的XRPD图之一中所示的具有最大强度的°2θ-峰的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个。
式I的结晶型C可以在干燥后转化为A型。
在一些实施方案中,式I的结晶型C的XRPD图包含在21.78处的°2θ峰(±0.2°2θ)以及在9.08、13.45、18.18和27.39处的°2θ峰(±0.2°2θ)之一。
在一些实施方案中,式I的结晶型C的XRPD图包含在21.78处的°2θ峰(±0.2°2θ)以及9.08、1 3.45、14.28、18.18和27.39处的°2θ峰(±0.2°2θ)中的两个。
在一些实施方案中,式I的结晶型C的XRPD图包含在21.78处的°2θ峰(±0.2°2θ)以及在9.08、13.45、14.28、1818和27.39处的°2θ峰(±0.2°2θ)中的三个。
在一些实施方案中,式I的结晶型C的XRPD图包含在9.08、18.18和21.78处的°2θ(2theta)-峰(±0.2°2θ)。在一些实施方案中,式I的结晶型C的XRPD图包含在9.08、18.18、21.78和27.39处的°2θ峰(±0.2°2θ)。在一些实施方案中,式I的结晶型C的XRPD图包含在9.08、13.45、14.28、18.18、21.78和27.39处的°2θ峰(±0.2°2θ)。在一些实施方案中,式I的结晶型C的XRPD图包含在9.08、13.45、13.91、14.28、18.18、21.78、27.39、30.80、36.77和37.14处的°2θ峰(±0.2°2θ)。在一些实施方案中,式I的结晶型C的XRPD图包含选自9.08、13.45、14.28、18.18、21.78和27.39的任何三个°2θ峰(±0.2°2θ)。
在一个实施方案中,式I的结晶型C包含基本显示在下表3中的XRPD峰。
表3
峰位置(°2θ) 相对强度(%)
9.08 5535
13.45 12.97
13.91 6.48
14.28 12.00
17.24 452
18.18 5522
21.78 100.00
2598 4.93
26.32 3.73
27.39 16.57
30.80 761
36.26 2.71
36.77 681
37.14 8.45
III.组合物
本公开的另一个方面提供一种药物组合物,其包含式I的结晶形式(例如A型或C型)和至少一种可药用载体。在一些实施方案中,药物组合物中的式I的结晶形式(例如A型或C型)基本不含式I的其它固体形式。
在一些实施方案中,可药用载体选自可药用媒介物和可药用佐剂。在一些实施方案中,可药用载体选自可药用填料、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂。
还要认识到,本公开的药物组合物可用于联合疗法;也就是说,本文所述的药物组合物可以进一步包含附加活性药剂。或者,包含式I的基本纯的结晶形式(例如A型或C型)的药物组合物可以作为单独组合物与包含附加活性药剂的组合物同时、在其之前或之后施用。
在一些实施方案中,可药用载体可以选自佐剂和媒介物。如本文所用的可药用载体可以选自例如适合于所需的特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂、其它液体媒介物、分散助剂、悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂和润滑剂。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,2005,编辑D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia和Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology,编辑J.Swarbrick和J.C.Boylan,1988至1999,Marcel Dekker,New York公开了用于配制药物组合物的各种载体及其已知制备技术。除非任何常规载体与本公开的化合物不相容,例如通过产生任何不合意的生物效应或在其它方面以有害方式与药物组合物的任何其它组分相互作用,否则其使用被认为在本公开的范围内。合适的可药用载体的非限制性实例包括离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸和山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐和电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)、粉末状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石、赋形剂(如可可脂和栓剂蜡)、油(如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇(如丙二醇和聚乙二醇)、酯(如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(如氢氧化镁和氢氧化铝)、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇、磷酸盐缓冲溶液、无毒相容性润滑剂(如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)、着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
本文公开的式I的基本纯的结晶形式(例如A型或C型)或药物组合物可以以固体剂型(如胶囊、片剂、锭剂、糖衣丸(dragées)、颗粒剂和粉剂)或以液体剂型(如酏剂、糖浆、乳剂、分散剂和混悬剂)口服给药。本文所述的式I的结晶形式也可以以无菌液体剂型,如分散剂、混悬剂或溶液剂肠胃外给药。其它剂型也可用于施用本文所述的式I的结晶形式:作为软膏剂、乳膏剂、滴剂、透皮贴剂或粉剂用于局部给药,作为眼用溶液剂或混悬剂制剂,例如滴眼剂用于眼部给药,作为气溶胶喷雾剂或粉末组合物用于吸入或鼻内给药,或作为乳膏剂、软膏剂、喷雾剂或栓剂用于直肠或***给药。
也可以使用含有本文公开的式I的结晶形式和粉末状载体,如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等的明胶胶囊。类似的稀释剂可用于制备压缩片剂。片剂和胶囊都可以制备为缓释产品,以在一段时间内提供药物的连续释放。压缩片剂可以是糖包衣的或膜包衣的以掩盖任何令人不快的味道并保护片剂免受大气影响,或是肠溶包衣的以在胃肠道中选择性崩解。
用于口服给药的液体剂型可以进一步包含选自着色剂和调味剂的至少一种试剂以提高患者接受度。
一般而言,水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液和相关的糖溶液和二醇如丙二醇或聚乙二醇可以是肠胃外溶液剂的合适载体的实例。用于肠胃外给药的溶液剂可包含至少一种本文所述的化合物的水溶性盐、至少一种合适的稳定剂和如果必要,至少一种缓冲物质。单独或组合的抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸可以是合适的稳定剂的实例。柠檬酸及其盐和EDTA钠也可以用作合适的稳定剂的实例。此外,肠胃外溶液可以进一步包含例如选自苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇的至少一种防腐剂。
可药用载体例如选自与该组合物的活性成分相容(并且在一些实施方案中能够稳定活性成分)并且对治疗的受试者无害的载体。例如,增溶剂,如环糊精(其可以与本文公开的所述至少一种化合物和/或至少一种可药用盐形成特定的、更可溶的复合物)可用作用于递送活性成分的药物赋形剂。其它载体的实例包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠和颜料,如D&C黄#10.。合适的可药用载体描述在Remington′s PharmaceuticalSciences,A.Osol中。
对于通过吸入给药,本文所述的式I的结晶形式可以从加压包装或雾化器以气溶胶喷雾呈现形式方便地递送。本文所述的式I的结晶形式也可以作为可配制的粉末递送,并且粉末组合物可以借助吹入粉末吸入器装置吸入。用于吸入的一种示例性递送***可以是定量吸入(MDI)气雾剂,其可以配制为本文所述的结晶形式在选自例如碳氟化合物和烃的至少一种合适推进剂中的悬浮液或溶液。
对于眼部给药,眼用制剂可以用适当重量百分比的本文所述的式I的结晶形式的溶液或悬浮液在适当的眼用媒介物中配制,以使本文所述的式I的结晶形式与眼表保持接触足够的时间以允许活性化合物渗透眼睛的角膜和内部区域。
用于施用本文所述的式I的结晶形式的有用的药物剂型包括但不限于硬和软明胶胶囊、片剂、肠胃外注射剂和口服混悬剂。在一些实施方案中,本文公开的药物组合物可以是本领域中已知的控释或缓释组合物的形式。
术语“单位剂型”是指适合作为单一剂量用于人类受试者和其它哺乳动物的物理离散单位,每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预测量的安瓿或注射器,或在固体组合物的情况下包括丸剂、片剂、胶囊剂、锭剂等。在这样的组合物中,活性材料通常是大约0.1至大约50重量%或优选大约1至大约40重量%的组分,其余部分是有助于形成所需剂型的各种媒介物或载体和加工助剂。单位剂量制剂优选为每单位大约5、10、25、50、100、250、500或1,000mg。在一个特定实施方案中,将单位剂型包装在适合顺序使用的合装包(multipack)中,如包含至少6、9或12个单位剂型的片材的泡罩包装。
在一些实施方案中,单位胶囊可以通过用例如100毫克粉末状的本文所述的式I的结晶形式、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁填充各个标准两件式硬明胶胶囊来制备。
在一些实施方案中,可以制备本文所述的式I的结晶形式和可消化油(如大豆油、棉籽油或橄榄油)的混合物,并借助正排量泵注射到明胶中以形成含有100毫克活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。
在一些实施方案中,片剂可以通过常规程序制备,以使剂量单位包含例如100毫克式I的结晶形式或其可药用盐、0.2毫克胶体二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可以施加适当的包衣以提高适口性或延迟吸收。
在一些实施方案中,适合通过注射给药的肠胃外组合物可以通过搅拌在10体积%的丙二醇中的1.5重量%的本文公开的式I的结晶形式和/或至少一种对映异构体或其可药用盐来制备。该溶液用注射用水制成预期体积并灭菌。
在一些实施方案中,可以制备水性悬浮液以用于口服给药。例如,可以使用每5毫升包含100毫克细碎化合物或其可药用盐、100毫克羧甲基纤维素钠、5毫克苯甲酸钠、1.0克山梨糖醇溶液U.S.P.和0.025毫升香草醛的水性悬浮液。
当本文所述的式I的结晶形式逐步施用或与至少一种其它治疗剂联合施用时,通常可以使用相同剂型。当药物以物理组合施用时,应根据联合药物的相容性选择剂型类型和施用途径。因此,术语共同施用被理解为包括至少两种药剂同时或相继施用,或作为所述至少两种活性组分的固定剂量组合施用。
本文公开的式I的结晶形式可以作为唯一活性成分或与至少一种第二活性成分组合施用。
本文所述的式I的结晶形式(例如A型或C型)可以作为本身使用,或以其可药用盐的形式使用,如盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、三氟乙酸盐等。盐可以通过加入纯的或在合适惰性溶剂中的所需碱获得。可药用碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐等。盐也可以通过加入纯的或在合适惰性溶剂中的所需酸获得。可药用酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些,以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸如精氨酸等的盐,以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge等人,“PharmaceuticalSalts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。
IV.治疗方法和用途
本公开的另一个方面提供一种治疗疾病或病况的方法,其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I的基本纯的结晶形式(例如A型或C型)或其药物组合物,其中所述疾病或病况选自炎性疾病、免疫性疾病(例如自身免疫性疾病)、过敏性疾病、移植排斥、坏死性细胞疾病、神经退行性疾病、CNS疾病、缺血性脑损伤、眼部疾病、感染性疾病、恶性肿瘤、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病、类风湿性关节炎、ALS、阿尔茨海默病和病毒感染。在一些实施方案中,所述疾病或病况由RIP1信号传导介导。
在另一个方面,本文公开了用作药物的式I的基本纯的结晶形式(例如A型或C型)或其药物组合物。
在另一个方面,本文公开了式I的基本纯的结晶形式(例如A型或C型)或其药物组合物在用于治疗疾病或病况的药物制备中的用途,所述疾病或病况选自炎性疾病、免疫性疾病(例如自身免疫性疾病)、过敏性疾病、移植排斥、坏死性细胞疾病、神经退行性疾病、CNS疾病、缺血性脑损伤、眼部疾病、感染性疾病、恶性肿瘤、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病、类风湿性关节炎、ALS、阿尔茨海默病和病毒感染。在一些实施方案中,所述疾病或病况由RIP1信号传导介导。
在本公开的进一步方面,式I的基本纯的结晶形式(例如A型或C型)或其药物组合物用于治疗选自炎性疾病、免疫性疾病(例如自身免疫性疾病)、过敏性疾病、移植排斥、坏死性细胞疾病、神经退行性疾病、CNS疾病、缺血性脑损伤、眼部疾病、感染性疾病、恶性肿瘤、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病、类风湿性关节炎、ALS、阿尔茨海默病和病毒感染的疾病或病况。在一些实施方案中,所述疾病或病况由RIP1信号传导介导。
本公开的另一个方面提供一种在有需要的受试者中调节,例如抑制RIP1信号传导的方法,其包括向所述受试者施用治疗有效量的式I的基本纯的结晶形式(例如A型或C型)或其药物组合物。
在另一个方面,本文公开了式I的基本纯的结晶形式(例如A型或C型)或其药物用于在有需要的受试者中调节,例如抑制RIP1信号传导的用途。
在本公开的另一个方面,式I的基本纯的结晶形式(例如A型或C型)或其药物组合物用于通过使受试者与所述结晶形式或药物组合物接触而在有需要的受试者中调节,例如抑制RIP1信号传导。
本文公开的式的化合物、式I的基本纯的结晶形式(例如A型或C型)或其药物组合物可以每天一次、每天两次或每天三次施用,例如用于治疗选自炎性疾病、免疫性疾病(例如自身免疫性疾病)、过敏性疾病、移植排斥、坏死性细胞疾病、神经退行性疾病、CNS疾病、缺血性脑损伤、眼部疾病、感染性疾病、恶性肿瘤、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病、类风湿性关节炎、ALS、阿尔茨海默病和病毒感染的疾病或病况。在一些实施方案中,所述疾病或病况由RIP1信号传导介导。
式I的基本纯的结晶形式(例如A型或C型)或其药物组合物可以例如以各种方式施用,如口服、局部、直肠、肠胃外、通过吸入喷雾或通过植入型储药器(implantedreservoir),尽管在任何给定情况下最合适的途径取决于特定的宿主以及施用的活性成分针对的病况的性质和严重程度。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。本文公开的组合物可以方便地以单位剂型提供,并通过本领域公知的任何方法制备。肠胃外施用可以通过在选定的时间内连续输注进行。本公开中考虑的其它施用形式如国际专利申请号WO 2013/075083、WO 2013/075084、WO 2013/078320、WO 2013/120104、WO 2014/124418、WO 2014/151142和WO 2015/023915中所述。
接触通常通过向受试者施用有效量的本文公开的式I的结晶形式实现。通常,调整给药以实现大约0.1至50,优选0.5至10,更优选1至10mg/kg的治疗剂量,尽管最佳剂量是化合物特异性的,并且通常对于每种化合物凭经验确定。
施用的剂量取决于如接受者的年龄、健康和体重、疾病程度、并行治疗的类型(如果有的话)、治疗频率和所需效果的性质之类的因素。一般而言,活性成分的日剂量可以不同,例如每天0.1至2000毫克。例如,每天一次或多次10-500毫克可以有效获得所需结果。
在一些实施方案中,每天一次、每天两次或每天三次施用2mg至1500mg或5mg至1000mg的本文公开的式的化合物、式I的结晶形式或其药物组合物。本文所述的式I的结晶形式用于早晨/日间给药,夜间停药。
实施例
提供以下实施例以更详细地描述本公开。它们旨在例示而非限制本公开。
实施例1:N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的合成
试剂和条件:(a)NH2OH.HCl,Na2CO3;(b)BH3.Py;(c)2,2-二甲基丁酰氯,NaHCO3,THF/H2O,0℃ 30分钟,室温16小时
将3,5-二氟苯甲醛(400mg,2.81mmol)和盐酸羟胺(215.15mg,3.10mmol,1.1当量)的混合物在溶液(THF/EtOH/H2O,4mL/10mL/2mL)中在室温下搅拌16小时。该混合物用EtOAc萃取,用水和盐水洗涤,干燥(经Na2SO4)并在真空中浓缩以得到作为白色固体的3,5-二氟苯甲醛肟,其不经进一步纯化而用于下一步骤。
将3,5-二氟苯甲醛肟和8M吡啶-硼烷复合物(0.64mL)在5mL EtOH和2mL THF中的混合物保持低于5℃。将10%HCl(6.5mL)逐滴添加到该混合物中。然后将该混合物升温30分钟至室温。该混合物用Na2CO中和,用EtOAc萃取,用水和盐水洗涤,干燥(经Na2SO4)并在真空中浓缩以得到N-(3,5-二氟苄基)羟胺的粗产物,其不经纯化而直接用于下一步骤。
将N-(3,5-二氟苄基)羟胺溶解在2mL THF/H2O(1∶1)和0.44mL饱和NaHCO3水溶液中。将该溶液冷却至0℃并加入2,2-二甲基丁酰氯(92mg),将该混合物在室温下搅拌16小时。该混合物用EtOAc萃取三次,合并的有机层用盐水洗涤,干燥(经Na2SO4)并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到标题化合物(311mg),总收率为43%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),7.09(td,J=9.4,2.1Hz,1H),6.95-6.86(m,2H),4.66(s,2H),1.64(q,J=7.5Hz,2H),1.13(s,6H),0.72(t,J=7.5Hz,3H).LC-MS(m/z)258.4(M+H+).
如本文所公开获得标题化合物的结晶形式。将某些批次的标题化合物(例如为结晶型A)微粉化以减小粒度。将该化合物装入进料斗,然后装入喷射磨机。开始研磨并继续直至获得所需API粒度(D90),例如大约30-40μm或大约15μm。在一些批次中,API粒度(D90)不大于20μm。
实施例2:通过反溶剂添加和反向反溶剂添加制备N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A
进行两个反溶剂添加实验。将大约15mg N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(“起始材料”)(810048-48-B)溶解在0.1-0.2mL如表4中所示的溶剂中以获得澄清溶液。在添加反溶剂的同时磁搅拌该溶液直至出现沉淀物或反溶剂的总体积达到10mL。分离所得沉淀物以进行XRPD分析。XRPD图显示在图7中,其显示仅生成A型。图8中的DSC曲线显示对于A型样品(810048-19-B2)仅观察到在95.1℃(开始)的尖锐吸热。
表4
进行另外12个反溶剂添加实验。将大约15mg起始材料(817506-01-A)溶解在0.1-0.2mL如表5中所示的溶剂中以获得澄清溶液。在添加反溶剂的同时磁搅拌该溶液直至出现沉淀物或反溶剂的总体积达到10mL。分离所得沉淀物以进行XRPD分析。表5中的结果显示,使用不同组的溶剂和反溶剂生成A型以及A型+杂质B的混合物。
表5
*:在反溶剂添加和5℃淤浆法之后获得澄清溶液,将其转移至在室温下蒸发。
将大约20mg起始材料(8152100-01-A)添加到20-mL玻璃小瓶中并溶解在0.2-2.0mL相应溶剂中以获得澄清溶液。在添加反溶剂的同时磁搅拌该溶液直至出现沉淀物或反溶剂的总体积达到3mL。分离所得沉淀物以进行XRPD分析。如果没有获得固体,进行在5℃/-20℃下的淤浆法或在室温下的蒸发。表6中的结果显示生成了A型。
表6
*:在反溶剂添加和在50-5℃之间温度循环(3个循环)下的淤浆法之后获得油状样品,将其转移至在室温下蒸发。
#:在反溶剂添加和5℃/-20℃淤浆法之后获得澄清溶液,将其转移至在室温下蒸发。
进行一个反向反溶剂添加实验。将大约20mg起始材料(8152100-01-A)添加到5-mL玻璃小瓶中并溶解在0.2-2.0mL相应溶剂中以获得澄清API溶液。然后,将5mL表7中的反溶剂添加到20-mL玻璃小瓶中。将API溶液在磁搅拌下添加到含有反溶剂的20-mL小瓶中。分离所得沉淀物以进行XRPD分析。如果在添加API溶液后没有获得固体,进行在5℃/-20℃下的淤浆法或在室温下的蒸发。表7中的结果显示生成了A型。
表7
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*:在反向反溶剂添加和5℃/-20℃淤浆法之后获得澄清溶液,因此随后将样品转移至在室温下蒸发。
#:在反向反溶剂添加之后没有获得固体。在5℃淤浆法之后获得固体。
^:在反向反溶剂添加和5℃/-20℃淤浆法之后获得澄清溶液,因此将样品转移至在室温下蒸发。与A型的图谱相比,观察到几个额外的弱衍射峰,其强度略强于背景噪声。由于获得非常有限量的样品,没有进行进一步研究。
**:在反向反溶剂添加和5℃淤浆法2天之后获得澄清溶液,因此将样品转移至在室温下蒸发。
实施例3:通过固体蒸气扩散制备N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A
使用如表8中所示的五种不同溶剂进行固体蒸气扩散实验。将大约12mg起始材料(810055-01-A)称重到3-mL小瓶中,将其置于含有4mL挥发性溶剂的20-mL小瓶中。将20-mL小瓶用盖子密封并在RT(室温)下保持7天,以使溶剂蒸气与样品相互作用。取出3-mL小瓶中的溶解样品以在室温下蒸发以获得固体。该固体通过XRPD进行测试,并且总结在表8中的结果显示仅获得A型。XRPD和DSC结果显示在图9和图10中。在图10中的DSC曲线上仅观察到在大约95℃(开始)的尖锐吸热。
表8
*:在7天后获得澄清溶液,将其转移至在室温下蒸发。
使用如表9中所示的12种不同溶剂进行另外的固体蒸气扩散实验。将大约12mg起始材料(817506-01-A)称重到3-mL小瓶中,将其置于含有4mL挥发性溶剂的20-mL小瓶中。将20-mL小瓶用盖子密封并在室温下保持7天,以使溶剂蒸气与样品相互作用。该固体通过XRPD进行测试,并且总结在表9中的结果显示使用不同的溶剂获得仅A型以及A型+杂质B的混合物。
表9
*:在7天后获得澄清溶液,将其转移至在室温下蒸发。
实施例4:通过室温淤浆法制备N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A
在不同的溶剂体系中在室温下进行淤浆转化实验。在HPLC小瓶中将大约20mg起始材料(810055-01-A)悬浮在0.2-0.4mL如表10中所示的溶剂中。在将该悬浮液在室温下磁搅拌4天后,分离剩余固体以进行XRPD分析。总结在表10中的结果表明仅生成A型。XRPD和DSC结果显示在图11至图14中。
表10
*:在室温淤浆法3天,然后在5℃下淤浆法另外2天后获得澄清溶液,将其转移至在室温下蒸发。
在不同的溶剂体系中在室温下进行另外的淤浆转化实验。在HPLC小瓶中将大约20-40mg起始材料(817506-01-A)悬浮在0.2-0.4mL如表11中所示的溶剂中。在将该悬浮液在室温下磁搅拌4天后,分离剩余固体以进行XRPD分析。总结在表11中的结果表明使用不同的溶剂体系生成了A型、A型+杂质B的混合物以及油状样品。
表11
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#:在室温淤浆法3天,然后在50℃至5℃之间(3个循环)之后获得澄清溶液,将其转移至-20℃淤浆法以获得固体。
&:在室温淤浆法3天和在50℃至5℃之间(3个循环),然后-20℃淤浆法之后获得澄清溶液。加入反溶剂H2O或正庚烷并进行室温淤浆法3天。
*:在加入反溶剂正庚烷之后获得澄清溶液,将其转移至在室温下蒸发。
实施例5:通过50℃和-20℃淤浆法以及在温度循环下的淤浆法制备N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A
在不同的溶剂体系中在50℃下进行淤浆转化实验。在HPLC小瓶中将大约25mg起始材料(810055-01-A)悬浮在0.2-0.4mL如表12中所示的溶剂中。在将该悬浮液在50℃下磁搅拌大约3天后,分离剩余固体以进行XRPD分析。总结在表12中的结果表明仅生成A型。XRPD比较结果显示在图15和图16中。图17中的DSC曲线仅显示在大约95℃(开始)的尖锐吸热。
表12
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*:在50℃淤浆法3天后获得澄清溶液,将其转移至5℃淤浆法另外2天。
#:在50℃淤浆法3天,然后5℃淤浆法2天后获得澄清溶液,将其转移至在室温下蒸发。
也在50℃下在如表13中所示的不同溶剂体系中进行另外的淤浆转化实验。在HPLC小瓶中将大约25-50mg起始材料(817506-01-A)悬浮在0.4mL溶剂中。在将该悬浮液在50℃下磁搅拌4天后,分离剩余固体以进行XRPD分析。总结在表13中的结果表明使用不同的溶剂体系生成了A型、A型+杂质B的混合物以及无定形样品。
表13
*:在50℃淤浆法4天后获得澄清溶液,将其转移至在50℃至5℃之间的淤浆法(3个循环)。
#:在室温淤浆法3天,然后在50℃至5℃之间(3个循环)后获得澄清溶液,将其转移至-20℃淤浆法以获得固体。
&:在室温淤浆法3天和在50℃至5℃之间(3个循环),然后-20℃淤浆法之后获得澄清溶液。加入反溶剂H2O或正庚烷并进行室温淤浆法3天。
**:在加入反溶剂正庚烷之后获得澄清溶液,将其转移至在室温下蒸发。
在HPLC小瓶中将大约20mg起始材料(8152100-01-A)悬浮在0.5mL相应溶剂中。在将该悬浮液在-20℃下磁搅拌(~1000rpm)大约7天后,通过离心分离剩余固体以进行XRPD分析。总结在表14中的结果显示生成了A型。
表14
*:在-20℃淤浆法后获得澄清溶液,将其转移至在室温下蒸发。
在HPLC小瓶中将大约20mg起始材料(8152100-01-A)悬浮在0.5mL相应溶剂中。然后将悬浮液加热至50℃并在50℃下平衡2小时。将温度经450分钟从50℃降至5℃并在5℃下保持2小时。经30分钟升温至50℃,重复加热和冷却步骤两次,然后经450分钟冷却至5℃。所得固体在5℃下保持等温,然后分离以进行XRPD分析。总结在表15中的结果显示获得了A型。
表15
*:在温度循环下的淤浆法和-20℃淤浆法之后获得澄清溶液,将其转移至在室温下蒸发。
#:在温度循环下的淤浆法之后获得澄清溶液。在-20℃淤浆法之后获得固体。
实施例6:通过在室温下和在20℃下的缓慢蒸发和通过快速蒸发制备N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A
在六种条件下进行缓慢蒸发实验。在3-mL玻璃小瓶中将大约15mg起始材料(810055-01-A或810048-48-B)溶解在2.0mL如表16中所示的溶剂中。如果材料没有完全溶解,使用0.45μm PTFE膜过滤悬浮液,并将滤液用于后续步骤。将视觉上澄清的溶液在由(戳5个小洞)密封的小瓶中进行室温蒸发。分离固体以进行XRPD分析,总结在表16中的结果表明仅观察到A型。XRPD和DSC结果显示在图18和图19中。
表16
在十种条件下进行另外的低蒸发实验。在3-mL玻璃小瓶中将大约15mg起始材料(817506-01-A)溶解在2.0mL如表17中所示的溶剂中。如果材料没有完全溶解,使用0.45μmPTFE膜过滤悬浮液,并将滤液用于后续步骤。将视觉上澄清的溶液在由(戳4个小洞)密封的小瓶中进行室温蒸发。分离固体以进行XRPD分析,总结在表17中的结果表明使用不同的溶剂体系观察到A型和A型+杂质B的混合物。
表17
在3-mL玻璃小瓶中将大约20mg起始材料(8152100-01-A)溶解在2.0mL相应溶剂中,并进行振荡和超声处理以溶解固体。使用PTFE膜(孔径0.45μm)过滤该样品。将澄清溶液在由(戳4个小洞)密封的小瓶中进行室温蒸发。分离固体以进行XRPD分析,总结在表18中的结果显示观察到A型。
表18
*:在室温下蒸发2周后没有获得固体。将样品转移至在室温下真空干燥。
在3-mL玻璃小瓶中将大约20mg起始材料(8152100-01-A)溶解在0.5-2.0mL相应溶剂中,并进行振荡和超声处理以溶解固体。使用PTFE膜(孔径0.45μm)过滤该样品。将澄清溶液在由(戳4个小洞)密封的小瓶中在-20℃下进行蒸发。分离固体以进行XRPD分析,总结在表19中的结果显示观察到A型。
表19
*:在-20℃下蒸发17天后获得澄清溶液并转移至在室温下蒸发。
在3-mL玻璃小瓶中将大约20mg起始材料(8152100-01-A)溶解在0.2-2.0mL相应溶剂中,并进行振荡和超声处理以溶解固体。使用PTFE膜(孔径0.45μm)过滤该样品。将澄清溶液在80℃下进行蒸发,并且总结在表20中的结果显示观察到A型。
表20
*:在80℃下蒸发3天后没有获得固体。将样品转移至在室温下真空干燥。
实施例7:通过缓慢冷却和快速冷却制备N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A
在三种溶剂体系中进行缓慢冷却实验。在3-mL玻璃小瓶中在室温下将大约20mg起始材料(810055-01-A或810048-18-B)悬浮在0.1-0.2mL如表21中所示的溶剂中。然后将悬浮液加热至50℃,平衡大约2小时,并使用0.45μm PTFE膜将悬浮液过滤到新的小瓶中。将溶液或滤液以0.1℃/min的速率缓慢冷却至5℃。将所得固体在5℃下保持等温,然后分离以进行XRPD分析。总结在表21中的结果表明仅获得A型。XRPD和DSC结果显示在图20和图21中。
表21
*:在缓慢冷却并在-20℃下进一步静置后获得澄清溶液,将其转移
在如表22中所示的八种溶剂体系中进行另外的缓慢冷却实验。在3-mL玻璃小瓶中在室温下将大约20mg起始材料(817506-01-A)悬浮在0.1-2.0mL相应溶剂中。然后将悬浮液加热至50℃,平衡大约2小时,并使用0.45μm PTFE膜过滤到新的小瓶中。将滤液以0.1℃/min的速率缓慢冷却至5℃。将所得固体在5℃下保持等温,然后分离以进行XRPD分析。总结在表22中的结果表明使用不同的溶剂体系获得了A型和A型+杂质B的混合物。
表22
*:在缓慢冷却后获得澄清溶液,将其转移至在-20℃下静置。
#:在缓慢冷却并在-20℃下进一步静置后获得澄清溶液。转移至在室温下蒸发。
在3-mL玻璃小瓶中将大约20mg起始材料(8152100-01-A)悬浮在0.2-1.0mL相应溶剂中。然后将悬浮液加热至50℃并在50℃下平衡2小时,然后经由PTFE膜(孔径0.45μm)过滤到新的小瓶中。将滤液以0.1℃/min的速率缓慢冷却至5℃。将所得固体在5℃下保持等温,然后分离以进行XRPD分析。表23中的结果表明生成了A型。
表23
*:在缓慢冷却至5℃和-20℃淤浆法之后获得澄清溶液。因此将样品转移至在室温下蒸发。
**:在缓慢冷却至5℃、-20℃淤浆法和在室温下蒸发之后获得澄清溶液。因此将样品转移至在室温下真空干燥。
#:在缓慢冷却至5℃之后获得澄清溶液。因此将样品转移至在室温下蒸发。
^:在缓慢冷却至5℃、-20℃淤浆法和在室温下蒸发之后获得澄清溶液。因此将样品转移至在室温下真空干燥。与A型的图谱相比,观察到额外的弱衍射峰。由于样品量非常有限,样品不足以进行XRPD重复试验或进一步研究。
在3-mL玻璃小瓶中将大约20mg起始材料(8152100-01-A)悬浮在0.3-0.5mL相应溶剂中。然后将悬浮液加热至50℃并在50℃下平衡2小时,然后经由PTFE膜(孔径0.45μm)过滤到新的小瓶中。将滤液置于-20℃下以便沉淀。分离所得固体以进行XRPD分析。表24中的结果表明生成了A型。
表24
*:样品在-20℃下冷冻并在室温下变澄清。将样品转移至在室温下蒸发。
实施例8:通过液体蒸气扩散制备N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A或结晶型C
进行四个液体蒸气扩散实验。在3-mL玻璃小瓶中将大约15mg起始材料(810055-01-A或810048-18-B)溶解在0.1-0.3mL如表25中所示的溶剂中以获得澄清溶液。然后将3-mL小瓶置于含有4mL挥发性溶剂(如表25中的“反溶剂”列中所示)的20-mL小瓶中。将20-mL小瓶用盖子密封并保持在室温下,以留出足够时间让有机蒸气与溶液相互作用。分离沉淀物以进行XRPD分析。在扩散7-10天后,转移澄清溶液以在室温下蒸发,并通过XRPD测试所得固体。结果总结在表25中,XRPD图显示在图22中;仅生成A型。图23中的DSC曲线仅显示在大约95℃(开始)的尖锐吸热。
表25
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*:在7天扩散后获得澄清溶液,然后转移至在室温下蒸发。
进行另外十个液体蒸气扩散实验。在3-mL玻璃小瓶中将大约15mg起始材料(817506-01-A)溶解在0.1-0.5mL如表26中所示的溶剂中以获得澄清溶液。然后将3-mL小瓶置于含有4mL挥发性溶剂(如表26中的“反溶剂”列中所示)的20-mL小瓶中。将20-mL小瓶用盖子密封并保持在室温下,以留出足够时间让有机蒸气与溶液相互作用。分离沉淀物以进行XRPD分析。在扩散7天后,转移澄清溶液以在室温下蒸发,并通过XRPD测试所得固体。总结在表26中的结果显示使用不同的溶剂体系观察到A型、C型以及A型+杂质B的混合物。
表26
*:在7天扩散后获得澄清溶液,然后转移至在室温下蒸发。
实施例9:通过研磨制备N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A
进行三个研磨实验。大约20mg起始材料(810055-01-A)在玛瑙研钵中使用研杵手动研磨大约5分钟。通过XRPD检查固体(显示在图24中),总结在表27中的结果显示仅获得A型。图27中的DSC曲线仅显示在大约95℃(开始)的尖锐吸热。
表27
进行另外四个研磨实验。大约25mg起始材料(817506-01-A)在玛瑙研钵中使用研杵手动研磨大约5分钟。通过XRPD检查固体,总结在表28中的结果显示使用不同的溶剂体系获得了仅A型以及A型+杂质B的混合物。
表28
实施例10:通过聚合物诱导法、聚合物/离子液体诱导结晶法和共晶筛选法制备N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A或无定形形式
用两组聚合物混合物在如表29中所示的六种溶剂中进行聚合物诱导实验。在3-mL小瓶中将大约15mg起始材料(817506-01-A)溶解在2.0mL溶剂中以获得澄清溶液。将大约2mg聚合物混合物添加到该3-mL玻璃小瓶中。该溶液用由(戳3-5个小洞)密封的小瓶进行室温蒸发。分离固体以进行XRPD分析。总结在表29中的结果显示获得了A型和无定形样品。
表29
*:加入0.1mL溶剂并且没有进行过滤。
聚合物混合物A:聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙酸乙烯酯(PVAC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)(质量比1∶1∶1∶1∶1∶1)
聚合物混合物B:聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、藻酸钠(SA)和羟乙基纤维素(HEC)(质量比1∶1∶1∶1∶1)
在不同溶剂中通过聚合物/离子液体诱导结晶建立八个实验。在HPLC小瓶中将大约20mg起始材料(815298-01-A)溶解在相应溶剂中,并进行振荡和超声处理以溶解固体。使用PTFE膜(孔径0.45μm)过滤样品以制备饱和澄清溶液。然后将聚合物或离子液体添加到溶液中,并将在室温下磁搅拌(~1000rpm)该溶液。分离所得固体以进行XRPD分析。总结在表30中的结果显示仅观察到A型。
表30
聚合物混合物A:聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙酸乙烯酯(PVAC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)(质量比1∶1∶1∶1∶1∶1)
聚合物混合物B:聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、藻酸钠(SA)和羟乙基纤维素(HEC)(质量比1∶1∶1∶1∶1)
由A型(8152100-01-A)开始,使用17种共形成剂(co-formers)和4种溶剂体系通过溶剂辅助反应结晶建立总共68个共晶筛选实验。详细程序如下:将大约20mg起始材料(8152100-01-A)和相应的共形成剂以1:1的所需摩尔比混合到每个HPLC小瓶中。然后,将0.5mL相应溶剂(丙酮、EtOAc、MTBE)添加到小瓶中,并将所有样品在室温下磁搅拌大约6天。分离固体以进行XRPD分析。将澄清溶液转移至5℃淤浆法。如果仍然获得澄清溶液,进行室温蒸发或反溶剂添加以诱导沉淀。对于使用EtOH作为溶剂的实验,将大约20mg起始材料(8152100-01-A)和等摩尔的相应共形成剂转移到玛瑙研钵中。在手动研磨大约3分钟后,收集固体以进行XRPD分析。如表31中总结,仅获得A型、共形成剂或A型和共形成剂的混合物。
表31
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[1]:通过研磨进行实验。
[2]:在室温淤浆法6天后获得澄清溶液。在5℃淤浆法10天后获得固体。
[3]:在室温淤浆法6天和5℃淤浆法10天后获得澄清溶液。在反溶液添加(正庚烷)后获得固体。
[4]:在室温淤浆法6天和5℃淤浆法10天后获得澄清溶液。在加入反溶液(正庚烷)后没有获得固体。将该溶液转移至在室温下蒸发。
[5]:基于重新制备和对照实验的结果,推测具有不同XRPD图的样品是赖氨酸的一种新形式(参考附录7.1.2)。
[6]:基于重新制备和对照实验的结果,推测具有不同XRPD图的样品是精氨酸的一种新形式(参考附录7.1.1)
[7]:在室温淤浆法6天后获得澄清溶液。在5℃淤浆法10天后获得有限量的固体。所得固体的XRPD图不同于A型和苯磺酸。1H NMR结果显示,观察到无法归结于API或苯磺酸的几个峰,表明样品降解。在MTBE中进行重新制备并且仅获得A型。
实施例11:使用A型样品制备N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A
使用A型样品(817506-48-A)作为起始材料,进行五个实验以在200mg规模下制备A型,并且结果总结在表32中。详细程序如下。
1.用溶剂溶解大约200mg A型样品(817506-48-A)以获得澄清溶液;
2.在搅拌时将反溶剂逐滴添加到溶液中;
3.通过离心(10000rpm,2分钟)分离所得悬浮液以进行XRPD分析。
4.将固体在室温下真空干燥大约16小时。
如表32中所示,使用A型作为起始材料从MeOH/H2O中获得样品(817506-48-A2),并且还进行TGA、DSC和PLM表征。如图27中所示,在TGA/DSC曲线上观察到在高达100℃下大约0.8%的重量损失和在94.8℃(开始)的尖锐吸热。基于XRPD(图26和29)和DSC结果,该批样品(81750648-A2)是纯A型。图28中的PLM图像显示A型(817506-48-A2)包含叶片状晶体(blade-like crystals)。
表32
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*:获得油状样品并在制浆后转化成A型。
实施例12:使用A型+杂质B作为起始材料制备N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A
为了研究是否可以由A型+杂质B的混合物获得纯A型,使用A+B样品(817506-38-A)作为起始材料在MeOH/H2O***中进行另一批实验。详细程序如下。
1.将100.4mg的A+B样品(817506-38-A,批号:SN-023-91-17)称重到5-mL玻璃小瓶中。将固体溶解在0.5mL MeOH中以获得澄清溶液。
2.在搅拌时将0.25mL反溶剂H2O逐滴添加到该澄清溶液中,获得悬浮液。
3.通过离心(10000rpm,2分钟)分离固体以进行XRPD分析。
4.将固体在室温下真空干燥大约16小时。获得总共71.3mg固体。
图30中的XRPD图显示所得固体(810048-03-A1)是A型,没有杂质B的衍射峰。图31中的DSC曲线仅显示在94.3℃(开始)的尖锐吸热。基于数据,获得纯A型。
实施例13:A型的评估-在水中的平衡溶解度
在室温下测量A型在H2O中的平衡溶解度。具体地,将10.0mg A型样品(81750648-A2)在室温下悬浮在1mL H2O中(~1000rpm)。在24小时后,将悬浮液离心(10000rpm,5分钟,室温),然后过滤(0.45μm PTFE膜)。分析上清液(弃置前几滴)的HPLC溶解度和pH,并将残留固体用于XRPD分析。结果总结在表33中。A型的实测溶解度为0.15mg/mL。如图32中所示,对于A型,在室温下悬浮在H2O中大约24小时后没有观察到形式变化。
表33
实施例14:A型的评估-固态稳定性
为了评估固态稳定性,将A型样品(817506-48-A2)在80℃下储存一天,并在25℃/60%RH和40℃/75%RH下各储存一周。使用XRPD、DSC和HPLC表征所有样品,结果总结在表34中。在所有条件下没有观察到A型样品(817506-48-A2)的形式变化或纯度降低,表明A型具有良好的固态稳定性。HPLC色谱叠加图显示在图33中。XRPD结果显示在图34中。DSC表征结果显示在图35至图37中。仅观察到在大约95℃的一个吸热,表明该固体在所有条件下都是纯A型。
表34
实施例15:A型的评估-光稳定性
根据ICH指南在白光(1,200,000Lux·hrs)和紫外线(200W·hrs/m2)条件下评估A型(817506-48-A2)的光稳定性。结果总结在表35中。如图38和图39中的HPLC色谱图所示,对于A型在光稳定性评估后没有观察到纯度降低。XRPD结果显示在图40至图41中。在DSC曲线上仅观察到在大约95℃的吸热(图42-43)。与XRPD结果相结合,在白光和紫外线下的光稳定性评估后都没有检测到形式变化,表明A型具有良好的光稳定性。
表35
*:在这两种条件下在箔覆盖小瓶中的样品充当对照试验。
实施例16:A型的评估-吸湿性
为了研究随湿度变化的固体形式稳定性,在25℃下在0至95%RH之间收集A型(817506-48-A2)的DVS等温线图。图44中的A型的DVS图显示在25℃/80%RH下0.10%的吸水量,表明A型是不吸湿的。如图45中所示,对于A型,在DVS试验之前和之后没有观察到XRPD图差异,表明没有形式变化。图46中的DSC曲线仅显示A型在DVS试验后在95.0℃(开始)的熔融吸热。
实施例17:N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的C型的制备
通过起始材料(817506-01-A)的DMSO溶液在H2O气氛中的液体蒸气扩散获得N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的C型(817506-1 0-A10)。如图47中所示,除了几个峰偏移(由虚线标记)外,C型的XRPD图类似于A型。在50℃下真空干燥后,C型转化成A型。XRPD比较结果显示在图48中。
实施例18:N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的溶解度测量
在室温下在20种溶剂体系中测量N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(817506-01-A)的近似溶解度。将大约2mg样品添加到3-mL玻璃小瓶中。然后将如表36中所示的溶剂逐步(50/50/200/700/1000μL)添加到小瓶中直至固体目视溶解或达到2mL的总体积。总结在表36中的溶解度结果用于指导在制备如本文公开的固体形式中的溶剂选择。
表36
实施例19:N-(3,5-二.氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的A型形式的表征
使用XRPD、TGA和DSC表征三批N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A形式。结果显示在表37和图49-53中。一批材料也如图54中所示通过NMR表征。
表37
实施例20:含有杂质B的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的A型形式的表征
使用XRPD和DSC表征包含N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A形式和杂质B的四批材料。结果显示在表38和图55和56中。
表38
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*:峰值吸热。
实施例21:仪器和方法
XRPD
对于如图5A和6A中所示的XRPD分析,使用X-射线粉末衍射仪/Bruker D8 Advance(ADS-XRPD-001)仪器。所用XRPD参数列在表39中,用于这些XRPD试验的参数。
表39
*注:检测器SSD160属于LynxEye
对于如实施例2-20中所述的XRPD分析和如图5A和6A以外的图中所示的那些,使用X’pert 3X-射线粉末衍射仪。将测试样品铺展在零背景Si支架的中间。所用XRPD参数列在表40中,用于这些XRPD试验的参数。
表40
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TGA和DSC
使用来自TA Instruments的TA Q5000和Discovery TGA 5500TGA收集TGA数据,并使用来自TA Instruments的TA Q2000和Discovery DSC 2500DSC进行DSC。所用的详细参数列在表41中。
表41
HPLC
使用带有DAD检测器的Agilent 1290UPLC和带有VWD检测器的Agilent 1260HPLC,用于纯度和溶解度分析的详细色谱条件列在表42和表43中。
表42
表43
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DVS
通过SMS(表面测量***)DVS Intrinsic测量DVS。对照LiCl、Mg(NO3)2和KCl的潮解点校准在25℃下的相对湿度。用于DVS试验的参数列在表44中。
表44
PLM
用ZEISS Scope.A1显微镜捕获PLM图像
1H NMR
在Bruker 400M NMR Spectrometer上使用DMSO-d6作为溶剂收集1H(质子)溶液NMR
本说明书中引用的所有出版物,包括但不限于公开和公开申请,就像完全阐述一样经此引用并入本文。如果本文引用的出版物的某些内容与本公开矛盾或不一致,以本公开为准。
本领域技术人员从本公开和权利要求书中容易认识到,可以在其中进行各种改变、修改和变动而不背离如以下权利要求书中限定的本公开的精神和范围。

Claims (33)

1.结晶化合物N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺。
2.权利要求1的结晶化合物N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A。
3.权利要求2的结晶型A,其中所述结晶型A是基本纯的。
4.权利要求2或3的结晶型A,其中所述结晶型A具有与图1、图5A、图6A、图7、图9、图11、图12、图13、图15、图16、图18、图20、图22、图24、图26、图29、图30、图32、图34、图40、图41、图45、图47、图48、图49、图50、图52和图55中所示的对N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A指出的XRPD图之一基本相同的XRPD图。
5.权利要求2或3的结晶型A,其中所述结晶型A的XRPD图包含在9.15、17.15、18.22、21.8和27.40处的°2θ(2theta)-峰(±0.2°2θ)。
6.权利要求2或3的结晶型A,其中所述结晶型A的XRPD图包含在13.96处的°2θ(2theta)-峰(±0.2°2θ)以及在9.15、14.15、17.15、18.22和26.31处的°20峰(±0.2°2θ)之一。
7.权利要求2或3的结晶型A,其中所述结晶型A的XRPD图包含在13.96处的°2θ(2theta)-峰(±0.2°2θ)以及在9.15、14.15、17.15、18.22和26.31处的°2θ峰(±0.2°2θ)中的两个。
8.权利要求2或3的结晶型A,其中所述结晶型A的XRPD图包含选自9.15、13.96、14.15、17.15、18.22和26.31的任何三个°2θ峰(±0.2°2θ)。
9.权利要求2或3的结晶型A,其中所述结晶型A的XRPD图包含在9.15、13.96、14.15、17.15、18.22和26.31处的°2θ峰(±0.2°2θ)。
10.权利要求2或3的结晶型A,其中所述结晶型A的XRPD图包含在18.20处的°2θ(2theta)-峰(±0.2°2θ)以及在9.10、17.10、21.7和27.40处的°2θ峰(±0.2°2θ)之一。
11.权利要求2或3的结晶型A,其中所述结晶型A的XRPD图包含在18.20处的°2θ(2theta)-峰(±0.2°2θ)以及在9.10、17.10、21.7和27.40处的°2θ峰(±0.2°2θ)中的两个。
12.权利要求2或3的结晶型A,其中所述结晶型A的XRPD图包含选自9.10、17.10、18.20、21.7和27.40的任何三个°2θ峰(±0.2°2θ)。
13.权利要求2或3的结晶型A,其中所述结晶型A的XRPD图包含在9.10、17.10、18.20、21.7和27.40处的°2θ峰(±0.2°2θ)。
14.权利要求2-13任一项的结晶型A,其中所述结晶型A是无水的。
15.权利要求2-14任一项的结晶型A,其中所述结晶型A具有与图2、图5B(在化合物分解之前)、图6B(在化合物分解之前)、图8、图10、图14、图17、图19、图21、图23、图25、图27、图31、图35、图36、图37、图42、图43、图46、图51、图53和图56中所示的DSC温谱图之一基本相同的在化合物分解之前的差示扫描量热法温谱图。
16.权利要求2-15任一项的结晶型A,其中所述结晶型A具有大约94℃至大约96℃的起始熔融温度。
17.权利要求2-16任一项的结晶型A,其具有大约94.5℃至大约95.5℃的起始熔融温度。
18.权利要求2-17任一项的结晶型A,其具有大约95℃的起始熔融温度。
19.权利要求2-18任一项的结晶型A,其中所述结晶型A具有与图3、图27、图51和图53中所示的TGA图之一基本相同的热重分析图。
20.一种制备权利要求2的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的方法,其包括:
(a)将N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺溶解在第一溶剂中以获得溶液;
(b)在搅拌所述溶液的同时向所述溶液中加入第二溶剂以获得悬浮液;
(c)从所述悬浮液中分离固体;和
(d)干燥所述固体以提供结晶型A。
21.权利要求20的方法,其中所述第一溶剂是N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺在其中的溶解度>10mg/ml的溶剂;第二溶剂是N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺在其中的溶解度<10mg/ml的溶剂。
22.权利要求20或21的方法,其中所述第一溶剂选自异戊醇、乳酸乙酯、MEK、茴香醚、正丁醇/n-BuOH、甲酸乙酯、2,2,2-三氟乙醇、甲苯、吡啶、异丁醇、氯苯、CPME、间二甲苯、乙酸正丁酯、枯烯、NMP、MTBE、2-MeTHF、EtOAc、丙酮、THF、DMAc、IPA、EtOH、DCM、MeOH、IPA、MIBK、IPAc、THF、1,4-二氧杂环己烷、DCM、CHCl3、甲苯、DMSO、DMAc、NMP和ACN;所述第二溶剂选自正己烷、水、2-Me THF、MTBE、环己烷和正庚烷。
23.一种制备权利要求2的N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型A的方法,所述方法选自反溶剂添加、反向反溶剂添加、固体蒸气扩散、室温淤浆法、大约50℃淤浆法、大约-20℃淤浆法、在温度循环下的淤浆法、室温缓慢蒸发、大约20℃缓慢蒸发、快速蒸发、缓慢冷却、快速冷却、液体蒸气扩散、研磨、聚合物诱导法、聚合物/离子液体诱导结晶和共晶筛选。
24.权利要求1的结晶化合物N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺的结晶型C。
25.权利要求24的结晶型C,其中所述结晶型C是基本纯的。
26.权利要求24或25的结晶型C,其中所述结晶型C具有与图47中所示的对C型指出的XRPD图基本相同的XRPD图。
27.权利要求24或25的结晶型C,其中所述结晶型C的XRPD图包含在9.08、18.18、21.78和27.39处的°2θ(2theta)-峰(±0.2°2θ)。
28.权利要求24、25或27的结晶型C,其中所述结晶型C的XRPD图包含在9.08、13.45、14.28、1818、21.78和27.39处的°2θ(2theta)-峰(±0.2°2θ)。
29.一种组合物,其包含根据权利要求1-19和24-28任一项的结晶化合物N-(3,5-二氟苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺和可药用载体。
30.一种治疗疾病或病况的方法,其包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-19和24-28任一项的结晶化合物或根据权利要求28的药物组合物;其中所述疾病或病况选自炎性疾病、免疫性疾病、过敏性疾病、移植排斥、坏死性细胞疾病、神经退行性疾病、中枢神经***(CNS)疾病、缺血性脑损伤、眼部疾病、感染性疾病、恶性肿瘤、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默病和病毒感染。
31.根据权利要求30的方法,其中所述疾病或病况由受体相互作用蛋白1(RIP1)信号传导介导。
32.一种治疗由受体相互作用蛋白1(RIP1)信号传导介导的疾病或病况的方法,其包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-19和24-28任一项的结晶化合物或根据权利要求29的药物组合物。
33.一种抑制受体相互作用蛋白1(RIP1)的方法,其包括使RIP1蛋白或其片段与根据权利要求1-19和24-28任一项的结晶化合物或根据权利要求29的药物组合物接触。
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