CN116785291A - 一种他达拉非片的新适应症 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种他达拉非片的新适应症,属于医药技术领域。他达拉非片用于治疗心脏三尖瓣或者二尖瓣闭合不全。心脏三尖瓣或者二尖瓣闭合不全是由多种因素引起的,主要是先天性的、生理性的和创伤性的。临床主要症状表现:右心室搏动呈高动力冲击感;闭合不全高血压;心跳加速;下肢水肿;右心室、右心房增大等多种症状。他达拉非片每日一片,可有效治疗三尖瓣或二尖瓣闭合不全引起的上述症状。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体是一种他达拉非片的新适应症,该新的适应症涉及到人心脏三尖瓣或二尖瓣闭合不全,引起右心室搏动呈高动力冲击感产生多种临床症状。
背景技术
在心脑血管疾病中,我国三尖瓣和二尖瓣闭合不全患者大约在800-1200万人。三尖瓣关闭不全多由肺动脉高压及三尖瓣扩张引起。常见于显著二尖瓣病变及慢性肺心病,累及右心室的下壁心肌梗塞,风湿性或先天性心脏病肺动脉高压引起的心力衰竭晚期,缺血性心脏病,心肌病;少见者如风湿性三尖瓣炎后瓣膜缩短变形,常合并三尖瓣狭窄;先天性Ebstein畸形;感染性心内膜炎所致的瓣膜毁损;三尖瓣脱垂,此类病人多伴有二尖瓣脱垂,常见于马凡综合征;亦可见于右心房粘液瘤,右心室心肌梗塞及胸部外伤后。
三尖瓣关闭不全引起右侧心脏的病理生理变化与二尖瓣关闭不全对左侧心脏的影响相似,但代偿期较长;病情若逐渐进展,最终可导致右心室和右心房肥大,右心室衰竭。显著肺动脉高压引起者,病情发展较快。
患者首先可能会有较长的无症状期,然后逐步出现心悸、胸闷以及头晕等临床症状,如果进一步加重可能会导致心力衰竭,甚至猝死。
1、症状:三尖瓣关闭不全合并肺动脉高压时,可出现心排血量减少和体循环淤血的症状。三尖瓣关闭不全合并二尖瓣疾患者,肺淤血的症状可由于三尖瓣关闭不全的发展而减轻,但乏力和其它心排血量减少的症状可更加重。心脏急剧跳动、惊慌不安,为该病的主要临床表现。
2、体征:要体征为胸骨左下缘全收缩期杂音,吸气及压迫肝脏后杂音可增强;但如衰竭的右心室不能增加心搏量杂音难以增强。仅在流量很大时,有第三心音及三尖瓣区低调舒张中期杂音。颈静脉脉波图v波(称回流波,为右心室收缩时,血液回流到右心房大静脉所致)又增大;可扪及肝脏搏动。瓣膜脱垂时,在三尖瓣区可闻及非喷射性喀喇音。其淤血体征与右心衰竭相同。部分患者可能会出现下肢水肿,由于血液供应不足,导致养分无法传递着全身特别是脚踝以下部位,营养不良导致下肢水肿。
他达拉非片是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性,可逆抑制剂。
他达拉非片目前临床适应症主要治疗***功能障碍及肺动脉高压。用药剂量为:本品的推荐剂量为10mg,在进行性生活之前服用,不受进食的影响。如果服用10mg效果不显著,可以服用20mg。可至少在性生活前30分钟服用。最大服药频率为每日一次。毒副反应为眼睑肿胀、或者描述为眼痛和结膜充血是非常少见的副反应。报告显示由他达拉非所引起的副反应是短暂的、轻微的或者是中度的。这些副反应是数据只对年龄在75以下的病人适用。
本发明通过创伤性建立犬动物模型,模型主要通过犬三尖瓣或二尖瓣闭合不全导致血液冲击右心室引起如下症状:
1、血压升高;
2、心跳加速;
3、下肢水肿;
4、右心室增大。
每天用他达拉非片一次。通过对照组比较,效果显著优于对照组。从而发现,他达拉非片治疗一种新的临床适应症:心脏三尖瓣或二尖瓣闭合不全引起上述症状具有良好的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种他达拉非片的新适应症,用于治疗三尖瓣或二尖瓣闭合不全心脏病。
为实现上述目的,本发明提供如下技术方案:
一种他达拉非片的新适应症,所述新适应症包括心脏三尖瓣或二尖瓣闭合不全。
作为本发明进一步的方案:心脏三尖瓣或二尖瓣闭合不全的临床主要症状为右心室搏动呈高动力冲击感;闭合不全高血压;心跳加速;下肢水肿;右心室增大等多种症状,患者每日一片他达拉非片,可有效治疗上述症状。
本发明用采用创伤性的方式建立动物模型。以比格犬为实验对象,以强心药物地高辛为对照品。
动物模型的建立,参照文献(廖胜杰等人:一种新的三尖瓣关闭不全致右心重构动物模型的建立。中华实验外科杂志,2015年1月第32卷第1期:187-189页)报道:建立三尖瓣/二尖瓣关闭不全致右心重构的动物模型。以比格犬为实验对象,采用右侧开胸短时阻断上、下腔静脉,切开右心房,心脏不停跳直视下分别剪除三尖瓣叶/二尖瓣叶。据术中心脏超声TR与右心房面积比在40%-70%之间;假手术组为对照组(无三尖瓣闭合不全创伤)。检测犬的血压、心跳、下肢、右心室的变化情况。确定出现上述症状后,开始用药,以地高辛为阳性对照,以生理盐水为阴性对照。治疗组为他达拉非,每天1片,连续治疗28天。每天检测犬的血压、心跳、下肢水肿、右心室的数据。结果发现,他达拉非片在连续28天治疗中,对于犬心脏三尖瓣或二尖瓣闭合不全血冲右心室引起的症状效果明显:犬因三尖瓣或二尖瓣闭合不全引起的上述4个症状有效的降到正常水平,与假手术组无显著性差异(P<0.05)
与现有技术相比,本发明的有益效果是:本发明提出了他达拉非片的新适应症,拓展了他达拉非片医药用途,他达拉非片对三尖瓣或二尖瓣闭合不全的治疗效果是明显有效的,将在临床上具有很好的运用前景,减轻患者的痛苦,减轻患者的经济负担。
附图说明
图1为犬创伤性三尖瓣闭合不全引起的高血压不同药物治疗效果图:1表示阴性对照组(生理盐水);2表示阳性对照组(地辛高);3表示他达拉非组;4表示假手术组;横坐标表示药物治疗的天数(共计28天);纵坐标表示肺动力高压(mmHg);
图2为犬创伤性二尖瓣闭合不全引起的高血压不同药物治疗效果图:1表示阴性对照组(生理盐水);2表示阳性对照组(地辛高);3表示他达拉非组;4表示假手术组;横坐标表示药物治疗的天数(共计28天);纵坐标表示肺动力高压(mmHg);
图3为他达拉非片对心脏三尖瓣闭合不全治疗效果比较表;
图4为他达拉非片对心脏二尖瓣闭合不全治疗效果比较表。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1犬创伤性三尖瓣闭合不全动物模型的建立。
一、实验动物及分组:选取15只雄性比格犬,犬龄为(15±2)个月,重量为(15±0.5)公斤,随机分为4组。其中:阴性对照组(生理盐水)3只;阳性对照组(地辛高)3只;治疗组(他达拉非片)6只;假手术组(生理盐水)3只。创伤性三尖瓣闭合不全,以手术创伤性建模,以三尖瓣闭合不全面积占右心房面积的比值在40%-70%之间。本研究已经获得中国疾控中心动物伦理委员会审查并批准。
二、动物准备:犬称重后,肌肉注射***注射液(5mg/kg)及安定针(1mg/kg)进行基础麻醉。建立静脉通路,经气管插管呼吸机,取左侧卧位,右胸部及四肢备皮,四肢贴电极接心电监测。术前0.5小时静脉注射头孢呋辛(0.75克/只),预防感染。术中用阿瑞、芬太尼和异丙酚注射液维持麻醉。
三、建立动物模型:
1、取右胸前外侧切口,经第四肋间进胸,显露心包。于右隔神经前约1.5cm处剪开并悬吊心包,暴露右心房和上下静脉。上下腔静脉过7号丝线,胶管套线备用。
2、在右心房游离壁拟作切口的部位预置两根5-0Prolene线作提吊用,阻断上下腔。手术迅速切开右心房,暴露三尖瓣。随机选取比格犬仅剪除三尖瓣前叶及其附属腱索。完成心内操作后,松开上下腔静脉阻断线,排气,迅速对拢右心房切口预置缝线并用心耳钳夹闭切口,5-0prolene连续缝合切口。
3、假手术组在切开右心房后,心内不进行任何操作,待上下腔静脉阻断时间与手术组接近后,约90秒,松开阻断线,其余操作同手术组。
四、观测指标:
在饲养期间,观察犬食欲、活动情况、腹部及四肢有无浮肿。分别在3个月、4个月,对犬称重,用相同麻醉方案进行基础麻醉,进行胸部超声心动图检查,主要检测指标如下:三尖瓣闭合不全程度、右心室面积变化分数(%)、肺动脉血压平均值、心跳加速、下肢水肿、右心室增大等指标进行检测。
五、统计学方法:
运用SPSS19.0统计软件分析,采用成组分析,计量资料以均数±标注差表示,组间分析采用重复测量方差分析。
实施例2犬创伤性二尖瓣闭合不全动物模型的建立。
一、实验动物及分组:选取15只雄性比格犬,犬龄为(15±2)个月,重量为(15±0.5)公斤,随机分为4组。其中:阴性对照组(生理盐水)3只;阳性对照组(地辛高)3只;治疗组(他达拉非片)6只;假手术组(生理盐水)3只。创伤性二尖瓣闭合不全,以手术创伤性建模,以二尖瓣闭合不全面积占右心房面积的比值在40%-70%之间。本研究已经获得中国疾控中心动物伦理委员会审查并批准。
二、动物准备:犬称重后,肌肉注射***注射液(5mg/kg)及安定针(1mg/kg)进行基础麻醉。建立静脉通路,经气管插管呼吸机,取左侧卧位,右胸部及四肢备皮,四肢贴电极接心电监测。术前0.5小时静脉注射头孢呋辛(0.75克/只),预防感染。术中用阿瑞、芬太尼和异丙酚注射液维持麻醉。
三、建立动物模型:
1、取右胸前外侧切口,经第四肋间进胸,显露心包。于右隔神经前约1.5cm处剪开并悬吊心包,暴露右心房和上下静脉。上下腔静脉过7号丝线,胶管套线备用。
2、在右心房游离壁拟作切口的部位预置两根5-0Prolene线作提吊用,阻断上下腔。手术迅速切开右心房,暴露二尖瓣。随机选取比格犬仅剪除二尖瓣前叶及其附属腱索。完成心内操作后,松开上下腔静脉阻断线,排气,迅速对拢右心房切口预置缝线并用心耳钳夹闭切口,5-0prolene连续缝合切口。
3、假手术组在切开右心房后,心内不进行任何操作,待上下腔静脉阻断时间与手术组接近后,约90秒,松开阻断线,其余操作同手术组。
四、观测指标:
在饲养期间,观察犬食欲、活动情况、腹部及四肢有无浮肿。分别在3个月、4个月,对犬称重,用相同麻醉方案进行基础麻醉,进行胸部超声心动图检查,主要检测指标如下:二尖瓣闭合不全程度、右心室面积变化分数(%)、肺动脉血压平均值、心跳加速、下肢水肿、右心室增大等指标进行检测。
五、统计学方法:
运用SPSS19.0统计软件分析,采用成组分析,计量资料以均数±标注差表示,组间分析采用重复测量方差分析。
实施例3他达拉非片对三尖瓣闭合不全的治疗。
犬创伤性三尖瓣闭合不全模型建好后,继续饲养手术后犬3个月,期间检测犬肺动脉血压、体重、心跳、下肢水肿、右心室增大等指标。手术后3个月,犬上述指标均出现因三尖瓣闭合不全引起的上述症状(图1;图3)。第4个月开始,本发明用他达拉非片进行药物治疗三尖瓣闭合不全,连续用药28天,每天1片,每片5mg(预实验从2.5mg,5mg,10mg,20mg筛选出最佳剂量为5mg)。从实验结果来看(图1;图3):
1、犬创伤性三尖瓣闭合不全,采用他达拉非片连续治疗28天,在用药第4天就把肺动脉血压降到正常值了,而阳性对照地高辛需要16天时间才可以把肺动脉血压降下来,本专利推测可能是地辛高对于三尖瓣闭合不全引起的肺动脉血压疗效很差,犬体重明显降低,可能是地高辛导致犬中毒导致地辛高疗效不显著。
2、犬创伤性三尖瓣闭合不全,采用他达拉非片连续治疗28天,犬体重开始增加,说明他达拉非片毒副作用很小,疗效较好,可以有效治疗三尖瓣闭合不全引起的症状。
3、犬创伤性三尖瓣闭合不全,采用他达拉非片连续治疗28天,犬心跳、下肢水肿、右心室增大等症状都得到了有效的治疗,28天后基本都恢复到了正常水平。由此推断,他达拉非片在治疗三尖瓣闭合不全是明显有效的。
实施例4他达拉非片对二尖瓣闭合不全的治疗。
犬创伤性二尖瓣闭合不全模型建好后,继续饲养手术后犬3个月,期间检测犬肺动脉血压、体重、心跳、下肢水肿、右心室增大等指标。手术后3个月,犬上述指标均出现因二尖瓣闭合不全引起的上述症状(图2;图4)。第4个月开始,本发明用他达拉非片进行药物治疗二尖瓣闭合不全,连续用药28天,每天1片,每片5mg(预实验从2.5mg,5mg,10mg,20mg筛选出最佳剂量为5mg)。从实验结果来看(图2;图4):
1、犬创伤性二尖瓣闭合不全,采用他达拉非片连续治疗28天,在用药第4天就把肺动脉血压降到正常值了,而阳性对照地高辛需要14天时间才可以把肺动脉血压降下来,本专利推测可能是地辛高对于二尖瓣闭合不全引起的肺动脉血压疗效很差,犬体重明显降低,可能是地高辛导致犬中毒导致地辛高疗效不显著。
2、犬创伤性二尖瓣闭合不全,采用他达拉非片连续治疗28天,犬体重开始增加,说明他达拉非片毒副作用很小,疗效较好,可以有效治疗二尖瓣闭合不全引起的症状。
3、犬创伤性二尖瓣闭合不全,采用他达拉非片连续治疗28天,犬心跳、下肢水肿、右心室增大等症状都得到了有效的治疗,28天后基本都恢复到了正常水平。由此推断,他达拉非片在治疗二尖瓣闭合不全是明显有效的,将在临床上具有很好的运用前景,减轻患者的痛苦,减轻患者的经济负担。
需要说明的是,上述实施例只是针对本申请的技术方案和技术特征进行具体、清楚的描述。而对于本领域技术人员而言,属于现有技术或者公知常识的方案或特征,在上面实施例中就不作详细地描述了。
另外,本申请的技术方案不只局限于上述的实施例,本领域技术人员应当将说明书作为一个整体,各实施例中的技术方案也可以经适当组合,从而可以形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (2)
1.一种他达拉非片的新适应症,其特征在于,所述新适应症包括心脏三尖瓣或二尖瓣闭合不全。
2.根据权利要求1所述的一种他达拉非片的新适应症,其特征在于,心脏三尖瓣或二尖瓣闭合不全的临床主要症状为右心室搏动呈高动力冲击感;闭合不全高血压;心跳加速;下肢水肿;右心室增大等多种症状,患者每日一片他达拉非片,可有效治疗上述症状。
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Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ROBERT A KLONER MD ET AL: "Cardiovascular effects of tadalafi", 《THE AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY》, vol. 92, no. 9 * |
龙愉良: "他达拉非在肺动脉高压治疗中的研究进展", 《中国临床药学杂志》, vol. 30, no. 4, pages 4 - 5 * |
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