CN1156449C - 制备n-（氨基-4，6-二卤嘧啶）甲酰胺的方法 - Google Patents

制备n-（氨基-4，6-二卤嘧啶）甲酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式I或II之N-(氨基-4，6-二卤嘧啶)甲酰胺的新制备方法：其中X是卤原子，其由通式III的2，5-二氨基-4，6-二卤嘧啶起始，其中X具有如上所述的含意，与甲酸反应。

Description

制备N-(氨基-4，6-二卤嘧啶)甲酰胺的方法
技术领域
本发明涉及制备通式I或II之N-(氨基-4，6-二卤嘧啶)-甲酰胺的新方法，
Figure C9912624400051
或
Figure C9912624400052
其是由通式III的2，5-二氨基-4，6-二卤嘧啶开始。
背景技术
诸如N-(2-氨基-4，6-二卤嘧啶-5-基)甲酰胺的N-(氨基-4，6-二卤嘧啶)甲酰胺对于制备抗病毒核苷酸衍生物(EP-A0684 236)是重要的中间体。
目前，已公开了许多制备N-(2-氨基-4，6-二卤嘧啶-5-基)甲酰胺的方法。例如，EP-A 0 684 236公开了由氨基丙二酸酯起始制备N-(2-氨基-4，6-二卤嘧啶-5-基)甲酰胺的方法。在该方法中，氨基丙二酸酯首先在醇盐存在下与胍成环为2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶，然后由该物质与磷酰氯在二甲基甲酰胺存在下形成4，6-二氯-N′-(二甲基氨基亚甲基)嘧啶-2，5-二胺。随后使用含水丙酸将后者转化为所希望的产物。
该方法的缺陷是，-方面所希望的产物仅有中等产率，另一方面该方法需要经过3个步骤。
迄今为止，还公开了许多制备诸如2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶的2，5-二氨基-4，6-二卤嘧啶的方法。例如，WO 91/01310描述了在磷酰氯和季铵卤或弱碱性叔胺或其盐存在下由2，5-二氨基-4，6-二羟基-嘧啶起始制备2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶的方法。在该方法中，磷酰氯的作用是作为溶剂。该方法的缺陷是，在工业规模上不能重复，而且所希望的最终产物的产率较低。
发明内容
本发明的目的是提供更简单地制备N-(氨基-4，6-二卤嘧啶)甲酰胺的方法，其中所希望的产物具有良好的产率。
令人惊奇的是，现己发现通式III的2，5-二氨基-4，6-二卤嘧啶
其中X是卤原子，与甲酸反应可直接得到通式I或II的最终产物，也就是说不需经过中间体，而且产率非常好。
可使用Cl或Br作为卤原子，优选使用Cl。因此，优选使用2，5-二氨基-4，6-二氯-或2，5-二氨基-4，6-二溴嘧啶作为2，5-二氨基-4，6-二卤嘧啶。
所使用的甲酸至少是浓度为70-98％的甲酸。
为方便起见，如果希望制得通式I的产物，则使用浓度为70-80％的甲酸，而且反应在20-60℃、优选25-55℃下进行。
如果希望制得通式II的产物，则使用浓度为80-98％的甲酸，而且反应在0-30℃、优选10-25℃下进行。
令人惊奇的是，如果通式IV的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶或其盐
Figure C9912624400071
在磷酰卤和季铵卤或胺存在下与作为溶剂的卤代烃反应，可制得通式III的起始物2，5-二氨基-4，6-二卤嘧啶，而且产率良好。
2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶是一种市售化合物。
合适的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶也可以是其盐如其氢卤酸盐，如盐酸盐和氢溴酸盐。
所用的磷酰卤可有利地是磷酰氯或磷酰溴。
所用的胺可以是伯胺、仲胺或叔胺或其盐，如其盐酸盐或氢溴酸盐。所用的季铵卤可有利地是氯化铵或溴化铵。通常情况下，以2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶计，使用过量的胺或季铵卤，优选1摩尔2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶使用1-10摩尔的胺。
反应可有利地在20℃至适当溶剂的回流温度之间的温度下进行，优选为100-120℃之间。
所用的卤代烃可以是卤代脂族烃。卤代脂族烃的例子是卤代烷烃。所用的卤代烷烃可以是卤代丙烷如1，2，3-三氯丙烷。
具体实施方式
实施例1
制备2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶
将2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶盐酸盐(0.14mol，25g)填入干燥的反应器中。然后加入干燥的1，2，3-三氯丙烷(51.96ml)，并进行搅拌。随后加入四甲基氯化铵(0.29mol，31.25g)和POCl3(0.54-0.81mol，124.9-183.28g，50.6-75.9ml)。将反应物加热至回流温度(约115℃)24小时。然后将反应物冷却至低于50℃，添加冰水(24.44mol，440.44g)，并使整体保持在低于55℃。使用50％的NaOH(3.12mol，124.92g，163.3ml)将反应物的pH值调节为6.5-7.0之间，并将反应物的温度保持在低于55℃。在50-60℃之间搅拌反应物30分钟。加入四氢呋喃(3.7mol，267.0g，300ml)。为除去非所希望的物质，由Celite过滤整个混合物，并用乙酸乙酯(20.5mol，1806.58g，2002.86ml)洗涤滤饼用于随后的萃取。有机相(四氢呋喃和乙酸乙酯)用水(5.57mol，100.32g，100.32ml)洗涤3次，用碳酸氢钠干燥，然后过滤。真空蒸馏除去乙酸乙酯。在残留的有机物中加入己烷(0.77mol，66.14g，100.36ml)，然后将整个混合物冷却至低于10℃，过滤，并在50℃下真空干燥。得到略呈棕色的固体状的标题化合物(0.09mol，15.71g)，以2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶计产率为约65％。
实施例2
制备N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)-甲酰胺
在室温下搅拌2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(0.01mol，2.0g)和水(0.25mol，4.55ml)。然后在反应物中加入浓度为98％的甲酸(0.4mol，18.27g，14.97ml)。随后将反应物加热至50-55℃，并在此温度下保持3小时。
加入甲苯(0.38mol，34.6g，40ml)，用于在50℃和高真空下共沸蒸馏(添加两次甲苯，以确保良好的蒸馏，也就是说总共80ml)。
随后过滤产物，用水洗涤，然后在60℃下真空干燥。得到0.01mol(2.0g)的上述产物，相应于产率为约90％。
实施例3
制备N-(5-氨基-4，6-二氯嘧啶-2-基)-甲酰胺
在室温下过夜搅拌2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(0.001mol，2.0g)和浓度为98％的甲酸(0.5mol，22.96g，18.8ml)。添加甲苯(0.94mol，86.76g，18.82ml)，然后将反应物冷却至0-5℃。
过滤出产物，并用水(1.11mol，20.0g，20.0ml)洗涤。在50℃下真空干燥产物。在1H NMR中检测N-(5-氨基-4，6-二氯嘧啶-2-基)-甲酰胺为单一物质。得到0.01mol(1.62g)的上述产物，相应于产率为约70％。

Claims (6)

1、制备通式I之N-(氨基-4，6-二卤嘧啶)甲酰胺的方法
Figure C9912624400021
其中X是卤原子，该方法包括通式III的2，5-二氨基-4，6-二卤嘧啶
Figure C9912624400022
其中X具有如上所述的含意，与浓度为70-80％的甲酸在20-60℃的温度下进行反应，形成通式I的最终产物。
2、制备通式II之N-(氨基-4，6-二卤嘧啶)甲酰胺的方法
Figure C9912624400023
其中X是卤原子，该方法包括通式III的2，5-二氨基-4，6-二卤嘧啶
Figure C9912624400031
其中X具有如上所述的含意，与浓度为80-90％的甲酸在0-30℃的温度下进行反应，形成通式II的最终产物。
3、如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，通式III的2，5-二氨基-4，6-二卤嘧啶是如下制备的：
Figure C9912624400032
使通式IV的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶或其盐
Figure C9912624400033
在作为溶剂的卤代脂族烃中与磷酰卤和季铵卤反应。
4、如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述反应是在20℃至适当溶剂的回流温度之间的温度下进行的。
5、如权利要求3所述的方法，其特征在于，所用溶剂是卤代烷烃。
6、制备通式III之2，5-二氨基-4，6-二卤嘧啶的方法
Figure C9912624400041
其中X是卤原子，该方法包括使通式IV的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶或其盐
在作为溶剂的卤代脂族烃中与磷酰卤和季铵卤或胺反应。
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