CN114621228B - 一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法 - Google Patents
一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114621228B CN114621228B CN202210411770.XA CN202210411770A CN114621228B CN 114621228 B CN114621228 B CN 114621228B CN 202210411770 A CN202210411770 A CN 202210411770A CN 114621228 B CN114621228 B CN 114621228B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- stirring
- chloropurine
- temperature
- wet product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种2‑氨基‑6‑氯嘌呤的制备方法,涉及泛昔洛韦类抗病毒药中间体制备技术领域。本发明提供的一种2‑氨基‑6‑氯嘌呤的制备方法,合成路线和操作较为简单,同时降低了工艺难度,且产品收率达92%及以上,操作简单,工艺难度低,有利于工业化推广,使得工业化生产具有最大经济效益,从根本上解决了现有技术所造成的高浓度COD废水和含磷废水问题,且产物易纯化,对环境友好,可实现清洁化生产,经过两步精制能够得到纯度大于99%的产品。
Description
技术领域
本发明涉及泛昔洛韦类抗病毒药中间体制备技术领域,尤其涉及一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法。
背景技术
泛昔洛韦(Fanciclovir,FCV)是史克必成公司开发的第2代核苷类抗疱疹病毒药物,于1993年首先在英国上市。泛昔洛韦的生物利用度高、耐受性良好,并且副作用小,在英国上市的前4个月即占据了近1/3的抗病毒药物市场。近年来,随着病毒的蔓延,泛昔洛韦的需求量急剧上升。
2-氨基-6-氯嘌呤,又名6-氯鸟嘌呤,分子式为C5H4ClN5,白色粉末状固体,不溶于水。2-氨基-6-氯嘌呤是合成泛昔洛韦关键中间体,也是合成如阿巴卡韦、喷昔洛韦等嘌呤类抗病毒药物的重要中间体,还可用于抗癌、降血压和消炎药物的合成。
专利EP0543095A2报道了2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法:将鸟嘌呤与三氯氧磷在二甲基甲酰胺中反应生成2-二甲氨基甲烯亚氨基-6-氯嘌呤,之后水解,得到2-氨基-6-氯嘌呤,收率约为55%,然而该制备方法操作较为繁琐,三废污染严重。
专利WO93/15075报道了采用鸟嘌呤与三氯氧磷在相转移催化剂存在下直接氯化再水解制备得到2-氨基-6-氯嘌呤,由于鸟嘌呤的溶解性低使得2-氨基-6-氯嘌呤的收率偏低,约为30%-42%,且使用大量昂贵的相转移催化剂,不适合工业化生产。
专利WO9407892A1报道了使2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶为原料和原甲酸三乙酯环合制备2-氨基-6-氯鸟嘌呤,总收率约为62%,但是该反应的反应时间较长,且2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶的制备工艺复杂,无法工业化生产。
专利CN108892669B公开了一种制备2-氨基-6-氯嘌呤的方法,以鸟嘌呤为原料,加入氧化剂,使鸟嘌呤的2氨基先氧化为硝基,然后再进行氯化,最后将2-硝基还原制备2-氨基-6-氯鸟嘌呤,收率为58%~81.6%,然而该方法在氧化2-氨基的过程中,不可避免地导致6-羟基也被氧化,影响2-氨基-6-氯嘌呤的收率。
专利CN107312003A公开了一种制备高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成方法,制备2-氨基-6-氯鸟嘌呤时,首先将鸟嘌呤与Vilsmeier试剂反应得到氯代中间体2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤,然后水解得到2-氨基-6-氯鸟嘌呤,然而,由于Vilsmeier试剂不稳定,对2-氨基-6-氯鸟嘌呤的产率影响较大,并且对于工艺控制提出很高的要求,不利于工业化生产。
综上所述,现有的2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法存在工艺繁琐、环保性差、产率低、工艺控制要求高、不适合工业化生产等问题。基于这些问题,如何提高原料中原子的利用率,一方面可以降低2-氨基-6-氯嘌呤的生产成本,另一方面提高2-氨基-6-氯嘌呤的收率与纯度,从而提供一种更为环保的2-氨基-6-氯嘌呤制备方法已成为现阶段该领域技术人员的重点研究内容。
发明内容
针对现有技术存在的不足,本发明的目的是提供一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法,合成路线和操作较为简单,同时降低了工艺难度,且产品收率达92%及以上,操作简单,工艺难度低,有利于工业化推广,使得工业化生产具有最大经济效益,从根本上解决了现有技术所造成的高浓度COD废水和含磷废水问题,且产物易纯化,对环境友好,可实现清洁化生产,经过两步精制能够得到纯度大于99%的产品。
为了实现上述目的,本发明提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法,包括以下步骤:
S1.在反应瓶中真空抽入二氯乙烷,开启搅拌并加入鸟嘌呤,随后加入磺酰氯(SO2Cl2)并升温至50~60℃,同时于该温度下缓慢滴加N,N′-二甲基甲酰胺(DMF),保温3.0~4.5h后升温至65~75℃继续搅拌回流9~11h,降温至20~40℃,压滤,称重得氯化物,母液转入蒸馏瓶蒸馏套用;
S2.在反应瓶中加入水,开启搅拌,降温至0~10℃,在此温度下,开启真空,将步骤S1中的氯化物分批缓慢加入反应瓶中,控制温度不超过20℃,加完后降温至0~10℃,搅拌30~35min,以料液澄清为准,静置20~30min,分液,下层有机相回收套用,上层水相控制温度0~10℃滴加液碱使pH为3.5~4.5,升温至60~70℃,搅拌反应5~6h,升温过程中进行pH检测,调节pH至3.5~4.5,取样送HPLC检测合格后,降温至0~5℃,在0~10℃下缓慢滴加大量的酸液,取样检测合格后开始离心得到水解湿品,水解湿品经HPLC检测,鸟嘌呤≤1%,氯化物<0.5%即为合格;
S3.在反应瓶中加入水和30%液碱,开启搅拌,降温至0~10℃,缓慢投入步骤S2中得到的水解湿品,溶清,加入活性炭,脱色30~35min后压滤后转入另一个反应瓶中,降温至0~10℃,加入水,滴加酸液至pH为7.4~7.6,将料液转一半至另一个反应瓶中,加入水搅拌升温至50~60℃,保温1h后降温,搅拌,离心得到精制1湿品;
S4.在反应瓶中加入水,控制温度为25~35℃,投入精制1湿品,于25~35℃搅拌1h,离心,称重得到精制2湿品;
S5.将精制2湿品转入热风循环烘箱托盘中,烘干(水分≤0.5%),粉碎,得到产物2-氨基-6-氯嘌呤。
采用上述方案,步骤S1中升温回流的温度无需保持较高温度,即可保证初步反应氯化物的充分转化,步骤S1中的氯化物为2-氨基-6-氯嘌呤粗品,需要后续步骤S2、步骤S3和步骤S4精制从而制得步骤S5中的产物2-氨基-6-氯嘌呤,步骤S2中取样送HPLC检测合格后,降温至0~5℃,取样送HPLC检测合格的标准为2-氨基-6-氯嘌呤的含量≥95%以上,鸟嘌呤原料的含量≤1%,所述含量指的是质量百分数,步骤S1中鸟嘌呤≤1%,氯化物<0.5%也为质量百分数,步骤S3中的使用的液碱为质量分数为30%的液碱。
进一步地,步骤S1中,鸟嘌呤、SO2Cl2和DMF的用量比1mol:(3mol~3.5mol):3mol。
进一步地,步骤S2中,在升温过程中进行pH检测时,滴加液碱或硫酸调节pH至3.5~4.5。
进一步地,步骤S2或步骤S3中,酸液为稀硫酸或者稀盐酸。
进一步地,步骤S4在称重精制2湿品时,还取样进行了检测,检测的标准为2-氨基-6-氯嘌呤的纯度>99%。
采用上述方案,步骤S4的目的是除去精制1湿品中的盐分。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
(1)采用本发明的制备方法所制备的2-氨基-6-氯嘌呤,合成路线和操作较为简单,同时降低了工艺难度,产品收率达92%及以上,操作简单,工艺难度低,有利于工业化推广,使得工业化生产具有最大经济效益。
(2)现有技术中制备2-氨基-6-氯嘌呤时使用POCl3作为氯化剂造成了严重污染,而本发明采用SO2Cl2作为氯化剂,从根本上解决了现有技术所造成的高浓度COD废水和含磷废水问题,且产物易纯化,对环境友好,可实现清洁化生产。
(3)本发明提供的2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法不使用现有技术所用的相转移催化剂,从而避免了催化剂残留,极大提升了所制得2-氨基-6-氯嘌呤产品的纯度,且经过两步精制能够得到纯度大于99%的产品,符合高品质产品生产的要求,易于工业化的推广。
(4)本发明所产生的母液易于处理并可循环套用,提高了反应的经济性,具有很好的经济效益和社会效益。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解,下面结合具体实施方式,进一步阐述本发明。
实施例1
本实施例提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法,包括以下步骤:
S1.在反应瓶中真空抽入二氯乙烷,开启搅拌,加入鸟嘌呤30g(0.2mol),关闭反应釜入孔盖,真空抽入SO2Cl281g(0.6mol),同时准备43.8g(0.6mol)DMF,升温至55℃,于该温度下缓慢滴加DMF,保温3.5h后升温至65℃继续搅拌保温9h后,降温至20℃,压滤,称重得氯化物,母液转入蒸馏瓶蒸馏套用;
S2.在反应瓶中加入80~90mL蒸馏水,开启搅拌,降温至5℃,在此温度下,开启真空,将步骤S1中的氯化物分批缓慢加入反应釜中,控制温度不超过15℃,加完后降温至5℃,搅拌32min,以料液澄清为准,静置25min,分液,下层有机相回收套用,上层水相控制温度5℃滴加液碱至pH=3.8,升温至60℃,升温过程中复测pH=3.8,如果不在这个范围内,滴加液碱或稀硫酸调节至pH=3.8,在60℃搅拌反应5h,取样送HPLC检测合格后,降温至5℃,在5℃下缓慢滴加大量的稀硫酸,取样检测合格后开始离心得到水解湿品,水解湿品经HPLC检测,氯化物<0.5%;
S3.在反应瓶中加入水和30%液碱,开启搅拌,降温至5℃,缓慢投入水解湿品,溶清,加入活性炭,脱色30min后压滤后转入另一个反应釜中,降温至5℃,加入75mL水,滴加稀硫酸至pH=7.4,将料液转一半至另一个反应瓶中,加入85mL水搅拌升温至50℃,保温1h后降温,搅拌,离心得到精制1湿品;
S4.在反应瓶中加入10mL水,控温25℃,投入精制1湿品,于25℃搅拌1h,离心,称重得到精制2湿品取样检测,检测标准:纯度>99%;
S5.将精制2湿品转入热风循环烘箱托盘中,烘干(水分<0.5%)经粉碎机粉碎计算产物2-氨基-6-氯嘌呤的收率为94%。
实施例2
S1.在反应瓶中真空抽入二氯乙烷,开启搅拌,加入鸟嘌呤27g(0.18mol),关闭反应釜,真空抽入SO2Cl281g(0.6mol),同时备39.42g(0.54mol)DMF,升温至60℃,于该温度下缓慢滴加DMF,保温4.5h后升温至70℃继续搅拌保温10h后,降温至30℃,压滤,称重得氯化物,母液转入蒸馏瓶蒸馏套用;
S2.在反应瓶中加入75~85mL蒸馏水,开启搅拌,降温至10℃,在此温度下,开启真空,将步骤S1中的氯化物分批缓慢加入反应瓶中,控制温度不超过15℃,加完后降温至10℃,搅拌30min,以料液澄清为准,静置30min,分液,下层有机相回收套用,上层水相控制温度10℃滴加液碱至pH=4.5,升温至65℃,升温过程中复测pH=4.5,如果不在这个范围内,滴加液碱或稀硫酸调节至pH=4.5,在65℃搅拌反应6h,取样送HPLC检测合格后,降温至3℃,在10℃下缓慢滴加大量的稀盐酸,取样检测合格后开始离心得到水解湿品,水解湿品经HPLC检测,氯化物<0.5%;
S3.在反应瓶中加入水和30%液碱,开启搅拌,降温至10℃,缓慢投入水解湿品,溶清,加入活性炭,脱色30min后压滤后转入另一个反应瓶中,降温至10℃,加入70mL水,滴加稀盐酸至pH=7.5,将料液转一半至另一个反应瓶中,加入80mL水,搅拌升温至60℃,保温1h后降温,搅拌,离心得到精制1湿品;
S4.在反应瓶中加入10mL水,控温35℃,投入精制1湿品,于35℃搅拌1h,离心,称重得精制2湿品取样检测,检测标准:纯度>99%;
S5.将精制2湿品转入热风循环烘箱托盘中,烘干(水分<0.5%)经粉碎机粉碎并计算产率为93%。
实施例3
S1.在反应瓶中真空抽入二氯乙烷,开启搅拌,加入鸟嘌呤30g(0.2mol),关闭反应釜,真空抽入SO2Cl294.5g(0.7mol),同时备43.8g(0.6mol)DMF,升温至50℃,于该温度下缓慢滴加DMF,保温4.0h后升温至75℃继续搅拌保温11h后,降温至40℃,压滤,称重得氯化物,母液转入蒸馏瓶蒸馏套用;
S2.在反应瓶中加入75~85mL蒸馏水,开启搅拌,降温至0℃,在此温度下,开启真空,将步骤S1中的氯化物分批缓慢加入反应瓶中,控制温度不超过10℃,加完后降温至0℃,搅拌35min,以料液澄清为准,静置20min,分液,下层有机相回收套用,上层水相控制温度0℃滴加液碱至pH=3.5,升温至70℃,升温过程中复测pH=3.5,如果不在这个范围内,滴加液碱或稀硫酸调节至pH=3.5,在70℃搅拌反应5.5h,取样送HPLC检测合格后,降温至0℃,在0℃下缓慢滴加大量的稀盐酸,取样检测合格后开始离心得到水解湿品,水解湿品经HPLC检测,氯化物<0.5%;
S3.在反应瓶中加入水和30%液碱,开启搅拌,降温至0℃,缓慢投入水解湿品,溶清,加入活性炭,脱色35min后压滤后转入另一个反应瓶中,降温至0℃,加入70mL水,滴加稀盐酸至pH=7.6,将料液转一半至另一个反应瓶中,加入80mL水,搅拌升温至50℃,保温1h后降温,搅拌,离心得到精制1湿品;
S4.在反应瓶中加入10mL水,控温30℃,投入精制1湿品,于30℃搅拌1h,离心,称重得精制2湿品取样检测,检测标准:纯度>99%;
S5.将精制2湿品转入热风循环烘箱托盘中,烘干(水分<0.5%)经粉碎机粉碎并计算产率为92%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点,对于本领域技术人员而言,显然本发明不限于上述示范性实施例的细节,而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下,能够以其他的具体形式实现本发明。因此,无论从哪一点来看,均应将实施例看作是示范性的,而且是非限制性的,本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定,因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外,应当理解,虽然本说明书按照实施方式加以描述,但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案,说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见,本领域技术人员应当将说明书作为一个整体,各实施例中的技术方案也可以经适当组合,形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (4)
1.一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1.反应瓶中真空抽入二氯乙烷,开启搅拌并加入鸟嘌呤,随后加入SO2Cl2并升温至50~60℃,同时于该温度下缓慢滴加DMF,保温3.0~4.5h后升温至65~75℃继续搅拌回流9~11h,降温至20~40℃,压滤,称重得氯化物,母液转入蒸馏瓶蒸馏套用;
S2.在反应瓶中加入水,开启搅拌,降温至0~10℃,在此温度下,开启真空,将步骤S1中的氯化物加入反应瓶中,控制温度不超过20℃,加完后降温至0~10℃,搅拌30~35min,以料液澄清为准,静置20~30min,分液,下层有机相回收套用,上层水相控制温度0~10℃滴加液碱使pH为3.5~4.5,升温至60~70℃,搅拌反应5~6h,升温过程中进行pH检测,调节pH至3.5~4.5,取样送HPLC检测合格后,降温至0~5℃,在0~10℃下缓慢滴加大量的酸液,取样检测合格后开始离心得到水解湿品,水解湿品经HPLC检测,鸟嘌呤≤1%,氯化物<0.5%即为合格;
S3.在反应瓶中加入水和30%液碱,开启搅拌,降温至0~10℃,缓慢投入步骤S2中得到的水解湿品,溶清,加入活性炭,脱色30~35min后压滤后转入另一个反应瓶中,降温至0~10℃,加入水,滴加酸液至pH为7.4~7.6,将料液转一半至另一个反应瓶中,加入水,搅拌升温至50~60℃,保温1h后降温,搅拌,离心得到精制1湿品;
S4.在反应瓶中加入水,控制温度为25~35℃,投入精制1湿品,于25~35℃搅拌1h,离心,称重得到精制2湿品;
S5.将精制2湿品烘干,粉碎,得到产物2-氨基-6-氯嘌呤;
步骤S1中,鸟嘌呤、SO2Cl2和DMF的用量比1mol:(3mol~3.5mol):3mol。
2.根据权利要求1所述的一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法,其特征在于,步骤S2中,在升温过程中进行pH检测时,滴加液碱或硫酸调节pH至3.5~4.5。
3.根据权利要求1所述的一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法,其特征在于,步骤S2或步骤S3中,酸液为稀硫酸或者稀盐酸。
4.根据权利要求1所述的一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法,其特征在于,步骤S4在称重精制2湿品时,还取样进行了检测,检测的标准为2-氨基-6-氯嘌呤的纯度>99%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210411770.XA CN114621228B (zh) | 2022-04-19 | 2022-04-19 | 一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210411770.XA CN114621228B (zh) | 2022-04-19 | 2022-04-19 | 一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114621228A CN114621228A (zh) | 2022-06-14 |
CN114621228B true CN114621228B (zh) | 2023-06-30 |
Family
ID=81906723
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210411770.XA Active CN114621228B (zh) | 2022-04-19 | 2022-04-19 | 一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114621228B (zh) |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2076886C (en) * | 1991-11-22 | 2002-06-11 | Masami Igi | Method for production of 2-amino-6-halogenopurine and synthesis intermediate therefor |
JP4222837B2 (ja) * | 2001-04-05 | 2009-02-12 | 住友化学株式会社 | 2,6−ジハロゲノプリンの製法 |
CN100549013C (zh) * | 2007-09-27 | 2009-10-14 | 常州工程职业技术学院 | 2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法 |
CN108084184A (zh) * | 2017-12-25 | 2018-05-29 | 中山市得高行知识产权中心(有限合伙) | 一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法 |
CN110713490A (zh) * | 2018-07-12 | 2020-01-21 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种喷昔洛韦的制备方法 |
CN108892669B (zh) * | 2018-08-01 | 2020-04-21 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种制备2-氨基-6-氯嘌呤的方法 |
CN111592542A (zh) * | 2020-06-15 | 2020-08-28 | 上海凌凯医药科技有限公司 | 一种合成2-氨基-6-氯嘌呤的方法 |
CN112961198B (zh) * | 2021-02-24 | 2022-03-25 | 南京欧信医药技术有限公司 | 一种嘌呤核苷酸中间体的制备方法 |
CN113292564B (zh) * | 2021-05-10 | 2022-04-19 | 上海凌凯医药科技有限公司 | 一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法 |
CN113234077B (zh) * | 2021-05-11 | 2022-03-08 | 上海凌凯医药科技有限公司 | 2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法 |
CN113292507B (zh) * | 2021-06-25 | 2022-07-19 | 潍坊奥通药业有限公司 | 一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法 |
CN114031620A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-02-11 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法 |
-
2022
- 2022-04-19 CN CN202210411770.XA patent/CN114621228B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114621228A (zh) | 2022-06-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106866553A (zh) | 一种法匹拉韦的合成方法 | |
CN111440170A (zh) | 一种利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法 | |
CN113004142A (zh) | 一种2,4,5-三氟苯乙酸新型制备方法 | |
CN111205326B (zh) | 一种绿色环保的泰诺福韦制备方法 | |
CN114573560A (zh) | 一种富马酸伏诺拉生的制备方法 | |
CN114621228B (zh) | 一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法 | |
CN100549013C (zh) | 2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法 | |
CN104650093B (zh) | 一种西地那非类似物的合成方法 | |
CN110452269B (zh) | 一种利用微反应器制备替诺福韦的方法 | |
CN105622671A (zh) | 一种可工业化大生产富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 | |
CN115260200B (zh) | 一种西他列汀中间体的制备方法 | |
CN114671859B (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法 | |
CN114031620A (zh) | 一种高纯度2-氨基-6-氯鸟嘌呤生产方法 | |
CN112480021A (zh) | 一种5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-1,3,4噁二唑的制备方法 | |
CN115260045A (zh) | 一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺 | |
CN111499675B (zh) | 一种磷酸氟达拉滨的合成方法 | |
CN111574463B (zh) | 一种利格列汀中间体化合物ⅳ | |
CN102617486B (zh) | 一种6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法 | |
CN104761602A (zh) | 一种曲氟尿苷的制备方法 | |
CN112552299B (zh) | 一种治疗ii型糖尿病利格列汀的制备方法 | |
CN1660838A (zh) | 左旋加替沙星的制备及纯化方法 | |
CN108383844B (zh) | 2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-d]嘧啶的合成方法 | |
CN114853764B (zh) | 一种伊布替尼的制备工艺 | |
CN113754630B (zh) | 一种α-硫辛酸的合成方法 | |
CN113292597B (zh) | 一种回收磷酸二乙酯酸钠和氯乙烷制备磷酸三乙酯化合物的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |