CN114350656A - 一种核酸载体微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种核酸载体微球及其制备方法,属于核酸载体技术领域,本发明的核酸载体包括聚苯乙烯微球、聚多巴胺层以及纳米金粒子;所述聚多巴胺层位于聚苯乙烯微球表层,所述纳米金粒子位于聚多巴胺层上,核酸载体微球表面光滑、粒径均一、成球形好且单分散,分散系数低,比表面积大,可快速高效分离提纯核酸;其制备方法在聚多巴胺包覆层上原位还原氯金酸得到金纳米粒子,然后在此基础上加入还原剂盐酸羟胺进行二次还原使金纳米粒子生长,得到表面富含金纳米粒子的聚苯乙烯‑纳米金复合微球。
Description
技术领域
本发明涉及核酸载体技术领域,更具体地说,涉及一种核酸载体微球及其制备方法。
背景技术
核酸是生物体储存、传递遗传信息的生物大分子,它包括脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。DNA 是储存、复制和传递遗传信息的主要物质基础,RNA 在蛋白质合成过程中起着重要作用。
目前,虽有很多研发者都是利用固相合成技术来制备聚合物微球作为小核酸药物的载体,但普遍存在的问题是微球粒径不够均一、且粒径过小不能很好的调控,溶胀性能较差,功能化修饰后的微球载量低、连载率不高,且容易出现错配等问题。
经检索,如中国发明专利(CN104844743B)公开了一种应用于基因组测序核酸扩增的羧基化聚苯乙烯微球的制备方法,但是其微球粒径比较大,会有分散不匀的缺点。
聚苯乙烯微球(Polystyrene microsphere,PS)是指由苯乙烯单体经自由基加聚反应合成的尺寸大小为微米级的聚合物颗粒,它是聚合物微球的一种,由于合成方法多样,粒径可控、且表面易于多种基团修饰,是液相生物芯片最常用的载体。因此合成出高度单分散且功能化的聚苯乙烯微球,有重大的意义。
聚苯乙烯微球的制备方法一般有乳液聚合、分散聚合等多种聚合方法。分散聚合的反应体系一般由单体、引发剂、稳定剂、反应介质等成分组成,反应过程一般分为三个阶段:聚合物胶束成核阶段、微球的形成阶段以及微球增长阶段。最初的体系是由各组分形成的均相溶液,单体经引发可进行活性自由基聚合,只有当聚合链的长度超过临界值才能从介质中沉析出来形成初级胶核。随着反应进行,越来越多的低聚物析出,在搅拌作用下缠绕成球状物,并慢慢吸收介质中的单体继续聚合生长,最终在稳定剂的作用下形成稳定的微球粒子。分散聚合对介质性能的要求很高,既要求能溶解单体、引发剂及稳定剂,同时又不能溶解聚合物产物。介质溶解性太小,可能成为悬浮聚合体系或根本不能反应;而溶解性太好,聚合物难以析出,无法成球,只能得到聚合物溶液。因此介质的选择对分散聚合反应至关重要。
聚苯乙烯微球因为其物理和化学特性的优良特性,良好的吸附能力、易于进行表面修饰等优点,已被广泛应用于许多领域,如化学工业、涂料工业、环境监测及医学分析等各个领域,特别是在生物医学检测领域备受关注。在生物科学领域的应用中,常用的聚苯乙烯微球的粒径尺寸范围在2-20μm之间,粒子尺寸小于2μm,则微球的表面积比较小且易发生团聚;粒子尺寸大于2μm,则微球的沉降速率较快可能会导致流道堵塞。因此,制备粒子尺寸大小合适、粒径分布窄、单分散的聚苯乙烯微球具有重要意义。
发明内容
1.要解决的问题
本发明要解决的技术问题为:
现有技术中,所制备的核算微球成形效果较差,而本发明提供一种核酸载体微球及其制备方法,制备方法通过采用聚多巴胺层偶联聚苯乙烯微球与纳米金粒子的方式,以改善上述技术问题。
现有合成单分散聚苯乙烯(PS)微球的方法有微乳液聚合法、乳液聚合法、分散聚合法、悬浮聚合法和种子聚合法等。但现有的合成方法都是交联剂和单体混合后再进行聚合,这种办法合成的聚合物微球聚合物是整体交联的,往往球形度差,粒径可控性低,通常需要分选才能达到粒径分布偏差小于5%的要求。
而本发明提供一种核酸载体微球及其制备方法,通过采用聚多巴胺包覆聚苯乙烯微球,然后再在聚多巴胺包覆层上原位还原氯金酸得到金纳米粒子,在此基础上加入还原剂盐酸羟胺进行二次还原使金纳米粒子生长,得到表面富含金纳米粒子的聚苯乙烯-纳米金复合微球。
2.技术方案
为达到上述目的,本发明提供的技术方案为
本发明的一种核酸载体微球,包括聚苯乙烯微球、聚多巴胺层以及纳米金粒子;所述聚多巴胺层位于聚苯乙烯微球表层,所述纳米金粒子位于聚多巴胺层上;所述聚合物微球表面光滑、粒径均一、成球形好且单分散。
优选地,所述载体微球的粒径为2μm。
优选地,所述纳米金粒子粒径为60~80nm。
本发明的一种核酸载体微球的制备方法,所述载体微球为权利要求1~3任一项所述的载体微球,制备过程为:
S1、制备单分散聚苯乙烯微球;
S2、将单分散聚苯乙烯微球加入至含多巴胺溶液中,通过溶液氧化法使得聚苯乙烯微球表面包覆聚多巴胺层,制得聚苯乙烯-聚多巴胺微球;
S3、将聚苯乙烯-聚多巴胺微球与氯金酸置于同一体系内,通过还原反应在聚苯乙烯-聚多巴胺微球表面形成纳米金粒子,制得载体微球。
优选地,所述步骤S1,其具体步骤为:称取聚乙烯基吡咯烷酮,溶解在乙醇与乙二醇独甲醚的混合溶液中,将AIBN溶解在纯化的苯乙烯中,通过惰性气体排出体系中氧气,然后升温进行预引发反应,然后再升温进行聚合,制备得到单分散聚苯乙烯微球。
优选地,所生成的聚苯乙烯微球质量范围为10-20mg。
优选地,所述步骤S2,其具体步骤为:将S1中制得的聚苯乙烯微球加入含多巴胺去离子水中,然后加入Tris溶液,进行离心分离,将沉淀分离进行清洗、干燥,制得聚苯乙烯-聚多巴胺微球。
优选地,多巴胺质量范围为5-10mg,和/或制备得到的聚苯乙烯-聚多巴胺微球质量范围为10-20mg。
优选地,所述步骤S3,其具体步骤为:
S301、将S3中得到的聚苯乙烯-聚多巴胺微球加入至水中,加入氯金酸,搅拌反应后进行离心分离,将沉淀分离进行清洗、干燥,制得聚苯乙烯-纳米金种微球;
S302、将S301中得到的聚苯乙烯-纳米金种微球加入至水中,加入氯金酸和盐酸羟胺溶液,将所生成沉淀分离进行清洗、干燥,制得载体微球。
优选地,氯金酸在溶液中的浓度为范围为0.1-0.4mM。
本方案中,聚多巴胺(PDA)是贻贝类的生物体分泌蛋白质的主要成分,具有很强的粘附性,可用于多种材料的多功能包覆。聚多巴胺通过溶液氧化法制得,多巴胺盐酸盐(单体)在溶液碱性(pH>7.5)有氧条件下会自发聚合,形成聚多巴胺。由于聚多巴胺富含酚羟基、氨基、亚氨基,其具有一定的还原性,可于还原氯金酸生成金纳米粒子。
金纳米颗粒由于粒径只有几纳米至几十纳米,具有许多块状金不具备的性能。表面等离子共振是金纳米粒子最重要的一个特性,并由此引发金纳米颗粒拥有独特的光学性质。金纳米颗粒的合成方法采用还原剂还原氯金酸得到,金纳米粒子多单独使用或与其他材料组合使用,上述方案采用聚多巴胺作为二者的桥梁将聚苯乙烯微球与金纳米粒子结合在一起。
3.有益效果
相比于现有技术,本发明的有益效果为:
(1)本发明的核酸载体包括聚苯乙烯微球、聚多巴胺层以及纳米金粒子;所述聚多巴胺层位于聚苯乙烯微球表层,所述纳米金粒子位于聚多巴胺层上,核酸载体微球表面光滑、粒径均一、成球形好且单分散,分散系数低,比表面积大,可快速高效分离提纯核酸,具有广阔的应用前景。
(2)本发明的核酸载体微球制备方法,在聚多巴胺包覆层上原位还原氯金酸得到金纳米粒子,然后在此基础上加入还原剂盐酸羟胺进行二次还原使金纳米粒子生长,得到表面富含金纳米粒子的聚苯乙烯-纳米金复合微球。
(3)本发明的核酸载体微球制备方法,利用多巴胺在碱性(pH>7.5)溶液中自聚的机制,通过溶液氧化法在聚苯乙烯表面包覆上一层聚多巴胺,且多巴胺自聚过程不会使微球粘连在一起,材料依然保持良好的单分散性。
(4)本发明的核酸载体微球制备方法,利用聚苯乙烯-聚多巴胺制备出表面富含金纳米粒子的聚苯乙烯-纳米金复合微球材料,该微球材料表面金纳米粒子粒径可达到60-80nm。
附图说明
图1为核酸载体微球制备方法流程示意图。
具体实施方式
为进一步了解本发明的内容,结合附图和实施例对本发明作详细描述。
本说明书附图所绘示的结构、比例、大小等,均仅用以配合说明书所揭示的内容,以供熟悉此技术的人士了解与阅读,并非用以限定本发明可实施的限定条件,故不具技术上的实质意义,任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整,在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下,均应仍落在本发明所揭示的技术内容得能涵盖的范围内。同时,本说明书中所引用的如“上”、“下”、“左”、“右”、“中间”等用语,亦仅为便于叙述的明了,而非用以限定可实施的范围,其相对关系的改变或调整,在无实质变更技术内容下,当亦视为本发明可实施的范畴;除此之外,本发明的各个实施例之间并不是相互独立的,而是可以进行组合的。
实施例1
用浓度为1mol/L的400mL NaOH溶液将苯乙烯(200mL)洗涤3次,除去苯乙烯中的阻聚剂,然后用去离子水反复清洗,苯乙烯清洗至中性后接着用无水氯化钙干燥、减压蒸馏,得到纯化后的苯乙烯;
称取聚乙烯基吡咯烷酮(PVP),溶解在乙醇与乙二醇独甲醚的混合溶液中,将一定量的AIBN溶解在纯化过的苯乙烯,向四口瓶中通入氮气排掉体系中氧气,通气10min后升温,先在45℃预引发半小时,再将反应体系升温至70℃,聚合12小时,得到粒径均匀的聚苯乙烯微球;
取10mg聚苯乙烯微球加入到5mg多巴胺去离子水中,取一定量的Tris溶液,进行离心分离,除去上层液体,沉淀用去离子水清洗,重复三次,干燥后得到聚苯乙烯-聚多巴胺(PS@PDA)微球;
将10mg聚苯乙烯-聚多巴胺(PS@PDA)微球放入水中,加入50uL氯金酸,在室温条件下搅拌反应12h,用离心法分离,除去上层液体,沉淀用去离子水清洗,重复三次,得到聚苯乙烯-纳米金种(PS-Au seeds)微球;
将聚苯乙烯-纳米金种(PS-Au seeds)微球放入水中,然后加入100uL氯金酸(20mM),100uL盐酸羟胺溶液(20mM),反应20min。除去上层液体,沉淀用去离子水洗涤,重复三次,得到聚苯乙烯-纳米金复合微球(PS-Au NPs)。
实施例1制得的PS-Au NPs表面金纳米粒子粒径为60nm。
实施例2
用浓度为1mol/L的400mL NaOH溶液将苯乙烯(200mL)洗涤3次,除去苯乙烯中的阻聚剂,然后用去离子水反复清洗,苯乙烯清洗至中性后接着用无水氯化钙干燥、减压蒸馏,得到纯化后的苯乙烯;
称取聚乙烯基吡咯烷酮(PVP),溶解在乙醇与乙二醇独甲醚的混合溶液中,将一定量的AIBN溶解在纯化过的苯乙烯,向四口瓶中通入氮气排掉体系中氧气,通气10min后升温,先在45℃预引发半小时,再将反应体系升温至70℃,聚合12小时,得到粒径均匀的聚苯乙烯微球;
取15mg聚苯乙烯微球加入到10mg多巴胺去离子水中,取一定量的Tris溶液,进行离心分离,除去上层液体,沉淀用去离子水清洗,重复三次,干燥后得到聚苯乙烯-聚多巴胺(PS@PDA)微球;
将15mg聚苯乙烯-聚多巴胺(PS@PDA)微球放入水中,加入100uL氯金酸,在室温条件下搅拌反应12h,用离心法分离,除去上层液体,沉淀用去离子水清洗,重复三次,得到聚苯乙烯-纳米金种(PS-Au seeds)微球;
将聚苯乙烯-纳米金种(PS-Au seeds)微球放入水中,然后加入100uL氯金酸(20mM),100uL盐酸羟胺溶液(20mM),反应20min。除去上层液体,沉淀用去离子水洗涤,重复三次,得到聚苯乙烯-纳米金复合微球(PS-Au NPs)。
实施例2制得的PS-Au NPs表面金纳米粒子粒径为65nm。
实施例3
先用浓度为1mol/L的400mL NaOH溶液将苯乙烯(200mL)洗涤3次,除去苯乙烯中的阻聚剂,然后用去离子水反复清洗,苯乙烯清洗至中性后接着用无水氯化钙干燥、减压蒸馏,得到纯化后的苯乙烯;
称取聚乙烯基吡咯烷酮(PVP),溶解在乙醇与乙二醇独甲醚的混合溶液中,将一定量的AIBN溶解在纯化过的苯乙烯,向四口瓶中通入氮气排掉体系中氧气,通气10min后升温,先在45℃预引发半小时,再将反应体系升温至70℃,聚合12小时,得到粒径均匀的聚苯乙烯微球;
取20mg聚苯乙烯微球加入到10mg多巴胺去离子水中,取一定量的Tris溶液,进行离心分离,除去上层液体,沉淀用去离子水清洗,重复三次,干燥后得到聚苯乙烯-聚多巴胺(PS@PDA)微球;
将10mg聚苯乙烯-聚多巴胺(PS@PDA)微球放入水中,加入150uL氯金酸,在室温条件下搅拌反应12h,用离心法分离,除去上层液体,沉淀用去离子水清洗,重复三次,得到聚苯乙烯-纳米金种(PS-Au seeds)微球;
将聚苯乙烯-纳米金种(PS-Au seeds)微球放入水中,然后加入100uL氯金酸(20mM),100uL盐酸羟胺溶液(20mM),反应20min。除去上层液体,沉淀用去离子水洗涤,重复三次,得到聚苯乙烯-纳米金复合微球(PS-Au NPs)。
实施例3制得的PS-Au NPs表面金纳米粒子粒径为70nm。
实施例4
先用浓度为1mol/L的400mL NaOH溶液将苯乙烯(200mL)洗涤3次,除去苯乙烯中的阻聚剂,然后用去离子水反复清洗,苯乙烯清洗至中性后接着用无水氯化钙干燥、减压蒸馏,得到纯化后的苯乙烯;
称取聚乙烯基吡咯烷酮(PVP),溶解在乙醇与乙二醇独甲醚的混合溶液中,将一定量的AIBN溶解在纯化过的苯乙烯,向四口瓶中通入氮气排掉体系中氧气,通气10min后升温,先在45℃预引发半小时,再将反应体系升温至70℃,聚合12小时,得到粒径均匀的聚苯乙烯微球;
取20mg聚苯乙烯微球加入到10mg多巴胺去离子水中,取一定量的Tris溶液,进行离心分离,除去上层液体,沉淀用去离子水清洗,重复三次,干燥后得到聚苯乙烯-聚多巴胺(PS@PDA)微球;
将20mg聚苯乙烯-聚多巴胺(PS@PDA)微球放入水中,加入200uL氯金酸,在室温条件下搅拌反应12h,用离心法分离,除去上层液体,沉淀用去离子水清洗,重复三次,得到聚苯乙烯-纳米金种(PS-Au seeds)微球;
将聚苯乙烯-纳米金种(PS-Au seeds)微球放入水中,然后加入100uL氯金酸(20mM),100uL盐酸羟胺溶液(20mM),反应20min。除去上层液体,沉淀用去离子水洗涤,重复三次,得到聚苯乙烯-纳米金复合微球(PS-Au NPs)。
实施例4制得的PS-Au NPs表面金纳米粒子粒径为80nm。
对比例1
用浓度为1mol/L的400mL NaOH溶液将苯乙烯(200mL)洗涤3次,除去苯乙烯中的阻聚剂,然后用去离子水反复清洗,苯乙烯清洗至中性后接着用无水氯化钙干燥、减压蒸馏,得到纯化后的苯乙烯;
称取聚乙烯基吡咯烷酮(PVP),溶解在乙醇与乙二醇独甲醚的混合溶液中,将一定量的AIBN溶解在纯化过的苯乙烯,向四口瓶中通入氮气排掉体系中氧气,通气10min后升温,先在45℃预引发半小时,再将反应体系升温至70℃,聚合12小时,得到粒径均匀的聚苯乙烯微球;
取10mg聚苯乙烯微球加入到5mg多巴胺去离子水中,取一定量的Tris溶液,进行离心分离,除去上层液体,沉淀用去离子水清洗,重复三次,干燥后得到聚苯乙烯-聚多巴胺(PS@PDA)微球;
将10mg聚苯乙烯-聚多巴胺(PS@PDA)微球放入水中,加入50uL氯金酸,在室温条件下搅拌反应12h,用离心法分离,除去上层液体,沉淀用去离子水清洗,重复三次,得到聚苯乙烯-纳米金种(PS-Au seeds)微球;
对比例1制得的PS-Au seeds表面金纳米粒子粒径为20nm。
对比例2
用浓度为1mol/L的400mL NaOH溶液将苯乙烯(200mL)洗涤3次,除去苯乙烯中的阻聚剂,然后用去离子水反复清洗,苯乙烯清洗至中性后接着用无水氯化钙干燥、减压蒸馏,得到纯化后的苯乙烯;
称取聚乙烯基吡咯烷酮(PVP),溶解在乙醇与乙二醇独甲醚的混合溶液中,将一定量的AIBN溶解在纯化过的苯乙烯,向四口瓶中通入氮气排掉体系中氧气,通气10min后升温,先在45℃预引发半小时,再将反应体系升温至70℃,聚合12小时,得到粒径均匀的聚苯乙烯微球;
取10mg聚苯乙烯微球加入到5mg多巴胺去离子水中,取一定量的Tris溶液,进行离心分离,除去上层液体,沉淀用去离子水清洗,重复三次,干燥后得到聚苯乙烯-聚多巴胺(PS@PDA)微球;
将10mg聚苯乙烯-聚多巴胺(PS@PDA)微球放入水中,加入100uL氯金酸,在室温条件下搅拌反应12h,用离心法分离,除去上层液体,沉淀用去离子水清洗,重复三次,得到聚苯乙烯-纳米金种(PS-Au seeds)微球;
对比例2制得的PS-Au seeds表面金纳米粒子粒径为30nm。
在上文中结合具体的示例性实施例详细描述了本发明。但是,应当理解,可在不脱离由所附权利要求限定的本发明的范围的情况下进行各种修改和变型。详细的描述和附图应仅被认为是说明性的,而不是限制性的,如果存在任何这样的修改和变型,那么它们都将落入在此描述的本发明的范围内。此外,背景技术旨在为了说明本技术的研发现状和意义,并不旨在限制本发明或本申请和本发明的应用领域。
更具体地,尽管在此已经描述了本发明的示例性实施例,但是本发明并不局限于这些实施例,而是包括本领域技术人员根据前面的详细描述可认识到的经过修改、省略、例如各个实施例之间的组合、适应性改变和/或替换的任何和全部实施例。权利要求中的限定可根据权利要求中使用的语言而进行广泛的解释,且不限于在前述详细描述中或在实施该申请期间描述的示例,这些示例应被认为是非排他性的。在任何方法或过程权利要求中列举的任何步骤可以以任何顺序执行并且不限于权利要求中提出的顺序。因此,本发明的范围应当仅由所附权利要求及其合法等同物来确定,而不是由上文给出的说明和示例来确定。
除非另有限定,本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时,以本说明书中的定义为准。质量、浓度、温度、时间、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时,这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围,而不论该范围是否单独公开了。例如,1-50的范围应理解为包括选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50的任何数字、数字的组合、或子范围、以及所有介于上述整数之间的小数值,例如,1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8和1.9。关于子范围,具体考虑从范围内的任意端点开始延伸的“嵌套的子范围”。例如,示例性范围1-50的嵌套子范围可以包括一个方向上的1-10、1-20、1-30和1-40,或在另一方向上的50-40、50-30、50-20和50-10。
Claims (10)
1.一种核酸载体微球,其特征在于,包括聚苯乙烯微球、聚多巴胺层以及纳米金粒子;所述聚多巴胺层位于聚苯乙烯微球表层,所述纳米金粒子位于聚多巴胺层上。
2.根据权利要求1所述的一种核酸载体微球,其特征在于,所述载体微球的粒径为2μm。
3.根据权利要求1所述的一种核酸载体微球,其特征在于,所述纳米金粒子粒径为60~80nm。
4.一种核酸载体微球的制备方法,其特征在于,所述载体微球为权利要求1~3任一项所述的载体微球,制备过程为:
S1、制备单分散聚苯乙烯微球;
S2、将单分散聚苯乙烯微球加入至含多巴胺溶液中,通过溶液氧化法使得聚苯乙烯微球表面包覆聚多巴胺层,制得聚苯乙烯-聚多巴胺微球;
S3、将聚苯乙烯-聚多巴胺微球与氯金酸置于同一体系内,通过还原反应在聚苯乙烯-聚多巴胺微球表面形成纳米金粒子,制得载体微球。
5.根据权利要求4所述的一种核酸载体微球的制备方法,其特征在于,所述步骤S1,其具体步骤为:称取聚乙烯基吡咯烷酮,溶解在乙醇与乙二醇独甲醚的混合溶液中,将AIBN溶解在纯化的苯乙烯中,通过惰性气体排出体系中氧气,然后升温进行预引发反应,然后再升温进行聚合,制备得到单分散聚苯乙烯微球。
6.根据权利要求5所述的一种核酸载体微球的制备方法,其特征在于,所生成的聚苯乙烯微球质量范围为10-20mg。
7.根据权利要求4所述的一种核酸载体微球的制备方法,其特征在于,所述步骤S2,其具体步骤为:将S1中制得的聚苯乙烯微球加入含多巴胺去离子水中,然后加入Tris溶液,进行离心分离,将沉淀分离进行清洗、干燥,制得聚苯乙烯-聚多巴胺微球。
8.根据权利要求7所述的一种核酸载体微球的制备方法,其特征在于,多巴胺质量范围为5-10mg,和/或制备得到的聚苯乙烯-聚多巴胺微球质量范围为10-20mg。
9.根据权利要求4所述的一种核酸载体微球的制备方法,其特征在于,所述步骤S3,其具体步骤为:
S301、将S3中得到的聚苯乙烯-聚多巴胺微球加入至水中,加入氯金酸,搅拌反应后进行离心分离,将沉淀分离进行清洗、干燥,制得聚苯乙烯-纳米金种微球;
S302、将S301中得到的聚苯乙烯-纳米金种微球加入至水中,加入氯金酸和盐酸羟胺溶液,将所生成沉淀分离进行清洗、干燥,制得载体微球。
10.根据权利要求9所述的一种核酸载体微球的制备方法,其特征在于,氯金酸在溶液中的浓度为范围为0.1-0.4mM。
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2021
- 2021-12-29 CN CN202111645708.9A patent/CN114350656A/zh active Pending
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