CN112480014A - 一种磺胺嘧啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种磺胺嘧啶的合成方法,其特征在于:采用对乙酰氨基苯磺酰氯和2‑氨基嘧啶为起始原料,粉末状碳酸钙做缚酸剂缩合后经水解、酸化合成磺胺嘧啶。本发明克服了目前采用无水吡啶等有机碱做缚酸剂的缺点,吡啶会严重污染环境,难以回收,且对工人身体健康存在较大安全威胁,本发明操作简便,环境友好,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药和化工技术领域,具体涉及磺胺嘧啶的合成方法。
背景技术
磺胺嘧啶(Sulfadiazine)是目前我国临床上常用的一种磺胺类抗感染药物,又称磺胺哒嗪、地亚净。磺胺嘧啶对溶血性链球菌、葡萄球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌、***、大肠杆菌、痢疾杆菌等敏感细菌以及沙眼衣原体、放线菌、疟原虫、星形奴卡菌和弓形虫等微生物均有抑制作用。磺胺嘧啶的优点是血中有效浓度较高,血清蛋白结合率低,药物易于渗入脑脊髓液,为治疗流行性脑膜炎的首选药物。
CN 105254575提到了两条主要的合成路线,一是以对乙酰氨基苯磺酰氯和2-氨基嘧啶为起始原料,在无水吡啶作缩合剂的条件下进行反应,经碱性水解、酸中和等步骤,即可得到游离的磺胺嘧啶;吡啶毒性较大,且有恶臭,对环境很不友好,而且吡啶与水共沸,工业上回收无水吡啶难度很大,采用无水吡啶做缩合剂不适合工业化生产;另一条是以磺胺脒与相应的具有反应活性的“三碳化合物”进行缩合反应,如以丙炔醇为原料合成的二乙胺基丙烯醛Et2NCH=CHCHO,以乙烯基***为原料合成的醛油[(CH3)2N+=CH-CH=CHOC2H5]O-PCl2等“三碳化合物”。以二乙胺基丙烯醛为原料,反应完毕产生大量二甲胺气体,严重污染人气,以乙烯基***、三氯氧磷合成三碳化合物,除了产生大量二甲胺气体,反应完毕还会产生大量含磷废水,环保压力非常大。CN 105254575公开了一条新的合成路线,该路线以丙二醛和磺胺脒为原料进行合成;丙二醛原料不易得,价格高,不适于工业化生产。综合上述,开发一条环境友好、低成本的合成路线是很有必要的。
发明内容
一种磺胺嘧啶的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
(1)以对乙酰氨基苯磺酰氯和2-氨基嘧啶为起始原料,粉末状碳酸钙做缚酸剂,合成磺胺嘧啶;
(2)将甲苯、对乙酰氨基苯磺酰氯、2-氨基密啶置于反应装置中,加入碳酸钙粉末,升温至55℃~65℃保温反应;
(3)反应完毕,加入20%氢氧化钠水溶液,升温至100℃~115℃反应;
(4)反应完毕,降温,静置分层,上层为甲苯层,甲苯层回收套用,下层为水层,水层加入酸,调节pH 5-6,过滤,得到磺胺嘧啶。
(5)根据本发明,对乙酰氨基苯磺酰氯与2-氨基嘧啶摩尔比为1∶0.8-1∶1.2,优选摩尔比为1∶1;
(6)根据本发明,缩合过程中碳酸钙与对乙酰氨基苯磺酰氯的摩尔比为1.5∶1-2∶1;
(7)根据本发明,缩合过程中的溶剂为烃类溶剂,优选甲苯;
(8)根据本发明,碱水解过程中使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾;
(9)根据本发明,调酸过程中使用的酸为盐酸、醋酸、硫酸。
本发明使用的起始原料对乙酰氨基苯磺酰氯和2-氨基嘧啶,为已经成熟工业化的产品,制备路线如下式所示:
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。应当理解,优选实施例仅为了说明本发明,而不是为了限制本发明的保护范围。
实施例1
2L反应瓶中加入甲苯800g、对乙酰氨基苯磺酰氯233.7g(1mol)、2-氨基嘧啶95.1(1mol) g,20℃~30℃搅拌,加入200g(2mol)粉状碳酸钙,升温至55℃~65℃保温反应,反应完毕,加入20%氢氧化钠水溶液300g,升温至100℃~115℃反应,反应完毕,降温、静置,上层甲苯层套用,下层水层缓慢滴加浓盐酸,调节体系pH 5.0-5.5,过滤,滤饼大量水洗,烘干,得到磺胺嘧啶,收率98.2%。
实施例2
2L反应瓶中加入甲苯800g、对乙酰氨基苯磺酰氯233.7g(1mol)、2-氨基嘧啶95.1g(1mol),20℃~30℃搅拌,加入100g(1mol)粉状碳酸钙,升温至55℃~65℃保温反应,反应完毕,加入20%氢氧化钠水溶液300g,升温至100℃~115℃反应,反应完毕,降温、静置,上层甲苯层套用,下层缓慢滴加浓盐酸,调节体系pH 5.0~5.5,过滤,滤饼大量水洗,烘干,得到磺胺嘧啶,收率87.4%。
实施例3
2L反应瓶中加入甲苯800g、对乙酰氨基苯磺酰氯233.7g(1mol)、2-氨基嘧啶95.1g(1mol),20℃~30℃搅拌,加入150g(1.5mol)粉状碳酸钙,升温至55℃~65℃保温反应,反应完毕,加入20%氢氧化钠水溶液300g,升温至100℃~115℃反应,反应完毕,降温静置,上层甲苯层套用,下层水层缓慢滴加浓盐酸,调节体系pH 5.0-5.5,过滤,滤饼大量水洗,烘干,得到磺胺嘧啶,收率96.0%。
实施例4
2L反应瓶中加入甲苯800g、对乙酰氨基苯磺酰氯233.7g(1mol)、2-氨基嘧啶114.1g (1.2mol),20℃~30℃搅拌,加入150g(1.5mol)粉状碳酸钙,升温至55℃~65℃保温反应,反应完毕,加入20%氢氧化钠水溶液300g,升温至100℃~115℃反应,反应完毕,降温静置,上层甲苯层套用,下层水层缓慢滴加浓盐酸,调节体系pH 5.0~5.5,过滤,滤饼大量水洗,烘干,得到磺胺嘧啶,收率97.5%。
实施例5
2L反应瓶中加入甲苯800g、对乙酰氨基苯磺酰氯187.0g(0.8mol)、2-氨基嘧啶95.1g (1mol),20℃~30℃搅拌,加入200g(2mol)粉状碳酸钙,升温至55℃~65℃保温反应,反应完毕,加入20%氢氧化钠水溶液300g,升温至100℃~115℃反应,反应完毕,降温静置,上层甲苯层套用,下层水层缓慢滴加浓盐酸,调节体系pH 5.0~5.5,过滤,滤饼大量水洗,烘干,得到磺胺嘧啶,收率97.0%。
实施例6
2L反应瓶中加入甲苯800g、对乙酰氨基苯磺酰氯233.7g(1mol)、2-氨基嘧啶95.1(1mol) g,20℃-30℃搅拌,加入200g(2mol)粉状碳酸钙,升温至55℃~65℃保温反应,反应完毕,加入20%氢氧化钠水溶液300g,升温至100℃~115℃反应,反应完毕,降温、静置,上层甲苯层套用,下层水层缓慢滴加冰醋酸,调节体系pH 5.0-5.5,过滤,滤饼大量水洗,烘干,得到磺胺嘧啶,收率98.5%。
实施例7
2L反应瓶中加入甲苯800g、对乙酰氨基苯磺酰氯233.7g(1mol)、2-氨基嘧啶95.1(1mol) g,20℃-30℃搅拌,加入200g(2mol)粉状碳酸钙,升温至55℃~65℃保温反应,反应完毕,加入20%氢氧化钠水溶液300g,升温至100℃~115℃反应,反应完毕,降温、静置,上层甲苯层套用,下层水层缓慢滴加50%硫酸水溶液,调节体系pH 5.0-5.5,过滤,滤饼大量水洗,烘干,得到磺胺嘧啶,收率98.2%。
实施例8
2L反应瓶中加入甲苯800g、对乙酰氨基苯磺酰氯233.7g(1mol)、2-氨基嘧啶95.1(1mol) g,20℃-30℃搅拌,加入200g(2mol)粉状碳酸钙,升温至55℃~65℃保温反应,反应完毕,加入20%氢氧化钾水溶液300g,升温至100℃~115℃反应,反应完毕,降温、静置,上层甲苯层套用,下层水层缓慢滴加冰醋酸,调节体系pH 5.0~5.5,过滤,滤饼大量水洗,烘干,得到磺胺嘧啶,收率98.0%。
以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述,但本领域技术人员应当理解,任何在形式上和细节上对其作出的改变,都属于本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于缩合过程中采用碳酸钙做缚酸剂。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于缩合过程中采用的碳酸钙为粉末状碳酸钙。
4.根据权利要求4所述的方法,其特征在于缩合过程中采用甲苯做溶剂。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于缩合过程中对乙酰氨基苯磺酰氯与2-氨基嘧啶摩尔比为1∶0.8-1∶1.2。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于缩合过程中碳酸钙与对乙酰氨基苯磺酰氯的摩尔比为1.5∶1-2∶1。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于水解过程中使用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于调酸过程中使用的酸为盐酸、醋酸、硫酸。
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