CN110437062B - 一种奈他地尔中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奈他地尔中间体，6‑氨基异喹啉的合成方法，包括以下步骤：(1)将2‑溴‑2‑甲基丙酸溶解；(2)加入草酰氯后反应；(3)反应完毕后将反应液倒入氨水中搅拌，过滤烘干。该方法使用常规易得的化学物料，反应温和，路线较短，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种奈他地尔中间体的合成方法，具体地说，涉及奈他地尔原料药中间体6-氨基异喹啉的制备方法，属于化学制药领域。
背景技术
青光眼是一种终身性疾病，主要特征表现为视神经的不可逆损害和相应的视觉损失，而眼内压升高是青光眼发展的一个主要因素。
Rhopressa是Aerie制药公司研发的滴眼液，用于降低开角型青光眼或高眼压症患者的眼内压，于2017年12月由FDA批准。Rhopressa的有效成分为奈他地尔(netarsudil)甲磺酸盐，具有Rho激酶和去肾上腺素转运蛋白的双重抑制作用，以减少房水的产生。
奈他地尔的化学结构式如下：
奈他地尔甲磺酸盐的合成路线，主要见于专利US2018055833、WO2018045091、CN106939011、CN106939012、WO2017086941、US2017137384等。WO2017086941报道的具体合成路线为：
无论从上述路线还是其他专利文献公开的奈他地尔甲磺酸盐合成路线，都可看出6-氨基异喹啉为合成奈他地尔甲磺酸盐的关键医药中间体；因此，高效低成本制备6-氨基异喹啉对于制备奈他地尔来说非常关键。6-氨基异喹啉的化学结构式为：
现有文献中，有关6-氨基异喹啉的合成路线主要有以下两条：
上述路线1的合成工艺中，需要臭氧氧化步骤，该工艺步骤操作危险性较高，燃烧风险大，很难工业化。上述路线2的合成工艺中，第一步合成就需要用重金属催化剂Pd，不仅制造成本高，在产品中也难以去除。同时，第三步合成工艺采用200℃高温条件用urea关环后氯代反应，该步骤也很难实现商业化生产，而且会产生较多工艺杂质，产品的后处理难度很大，会导致收率降低。
总的来说，合成6-氨基异喹啉的现有技术缺陷很多，主要集中在工艺复杂、反应条件苛刻导致工艺不能稳定重复、安全风险高、总收率低和不容易商业化生产等几个方面。为弥补上述不足，亟需对6-氨基异喹啉的合成工艺进行创新，开发出一条适合商业化生产的工艺技术。
发明内容
为了解决上述问题，本发明旨在提供一种奈他地尔中间体6-氨基异喹啉创新的合成方法，工艺路线如下：
主要包括以下4个步骤：
1.化合物2-溴-2-甲基丙酰胺合成
化学反应式：
操作：
将投料量的2-溴-2-甲基丙酸(A1)加入到反应釜中，加入投料量的二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺使之溶解，溶解过程保持反应釜温度为-5～5℃，加入投料量的草酰氯，升高温度到10～25℃反应10～15小时；反应完毕后将反应液倒入氨水中搅拌，过滤，烘干得2-溴-2-甲基丙酰胺，检验纯度。
2.化合物2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺合成
化学反应式：
操作
将投料量的6-羟基异喹啉(A)加入到反应釜中，加入投料量的二氧六环使之溶解，搅拌加入投料量的氢化钠和2-溴-2-甲基丙酰胺，升温至80～120℃，反应，4～10小时。反应完毕后反应液以乙酸乙酯萃取，蒸去溶剂，得2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺，检验纯度。
3.化合物2-羟基-N-(异喹啉-6-基)-2-甲基丙酰胺合成
化学反应式：
操作
将2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺加入反应釜中，以投料量的N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入投料量的氢化钠，升温至80～120℃，反应，4～10小时。反应完毕后反应液以乙酸乙酯萃取，蒸去溶剂，得2-羟基-N-(异喹啉-6-基)-2-甲基丙酰胺，检验纯度。
4.化合物6-氨基异喹啉合成
化学反应式：
本发明提供的2-溴-2-甲基丙酰胺的合成方法，包括以下步骤：
(1)将2-溴-2-甲基丙酸溶解；
(2)加入草酰氯后反应；
(3)反应完毕后将反应液倒入氨水中搅拌，过滤烘干。
步骤(1)使用的溶剂为使用二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺；优选地，所述2-溴-2-甲基丙酸与二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:2～4:5～10，优选为1:2.5:8；和/或，步骤(1)所述溶解过程的温度为-5～5℃，优选为0℃。
步骤(2)中2-溴-2-甲基丙酸与草酰氯的摩尔比为1:1～1.5，优选为1:1.1；和/或，步骤(2)的反应温度为10～25℃；和/或，步骤(2)的反应时间为10～15小时，优选为10小时。
本发明提供的6-氨基异喹啉的合成方法，包括以下步骤：
1)将6-羟基异喹啉溶解，搅拌加入氢化钠和2-溴-2-甲基丙酰胺，反应，反应完毕后萃取，蒸去溶剂，得2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺；
2)将2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺溶解，加入氢化钠，反应，反应完毕后萃取，蒸去溶剂，得2-羟基-N-(异喹啉-6-基)-2-甲基丙酰胺；
3)2-羟基-N-(异喹啉-6-基)-2-甲基丙酰胺和稀盐酸进行回流反应，反应完毕后，调节pH＝9～12，萃取，蒸去溶剂浓缩后得6-氨基异喹啉。
步骤1)中使用的溶剂是二氧六环；优选地，所述6-羟基异喹啉与二氧六环质量体积比为1:15～30，进一步优选为1:20；和/或，所述6-羟基异喹啉、氢化钠与2-溴-2-甲基丙酰胺的摩尔比为1:2～5:2～5，优选为1:3:3；和/或，所用的萃取剂为乙酸乙酯。
步骤1)中，反应温度为80～120℃，优选为100℃；和/或，步骤1)中反应时间为4～10小时，优选为8小时。
步骤2)中，所采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，优选地，所述2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺溶剂N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:5～20，进一步优选为1:10；和/或，2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺与***的摩尔比为1:2～4，优选为1:2.5；和/或，所用的萃取剂为乙酸乙酯。
步骤2)的反应温度为80～120℃，优选为90℃；步骤2)的反应时间为4～10小时，优选为5小时。
步骤3)中稀盐酸浓度为4～8N，优选为6N；和/或，2-羟基-N-(异喹啉-6-基)-2-甲基丙酰胺与稀盐酸的质量体积比为1:5～15，优选为1:10；和/或，使用氢氧化钠调节pH，调节pH至9～12，优选为pH＝10。
步骤3)中回流反应时间为2～8小时，优选为5小时。
综上，本发明提供了一种6-氨基异喹啉的合成方法，该方法明显具备以下优势：
1)起始原料价廉易得，均为市场商业化成熟的物料，可有效降低生产成本并易于商业化生产；
2)合成路线较短，步骤较少，杂质少，更易于纯化，溶试剂的用量较少，三废处理成本较低；
3)反应条件温和，不需要特殊的溶试剂，操作简便，易于重复，工艺稳定性和重现性好；
4)总收率高，生产成本低，更可有效降低奈他地尔的直接制造成本，使其更适合商业化生产。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明：
图1.实施例1产品奈他地尔中间体6-氨基异喹啉1HNMR图谱
图2.实施例1产品奈他地尔中间体6-氨基异喹啉MS图谱
图3.实施例1产品奈他地尔中间体6-氨基异喹啉HPLC图谱
图4.实施例2产品奈他地尔中间体6-氨基异喹啉HPLC图谱
图5.实施例3产品奈他地尔中间体6-氨基异喹啉HPLC图谱
具体实施方式
本发明包括实施例中所用原料来源如下：
2-溴-2-甲基丙酸:成都惟邦药业有限公司批号2017100108
本发明工艺路线为：
如下为具体的合成实施例：
实施例1. 6-氨基异喹啉合成方法
步骤1:化合物2-溴-2-甲基丙酰胺的合成
投料表：
操作：
将150g的2-溴-2-甲基丙酸(A1)加入到反应釜中，加入375g的二氯甲烷和1200gN,N-二甲基甲酰胺使之溶解，溶解过程保持反应釜温度为0℃，加入125g的草酰氯，升高温度到20℃反应10小时；反应完毕后将反应液倒入氨水中搅拌，过滤，烘干得2-溴-2-甲基丙酰胺135g，检验纯度99.1％，收率90.6％。
步骤2:化合物2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺的合成投料表：
操作：
将35g的6-羟基异喹啉(A)加入到反应釜中，加入700g1,4-二氧六环使之溶解，搅拌加入17.4g氢化钠和120.1g 2-溴-2-甲基丙酰胺，升温至100℃，反应8小时。反应完毕后反应液以乙酸乙酯萃取，蒸去溶剂，得2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺55.2g，检验纯度99.2％，收率95％。
步骤3：化合物2-羟基-N-(异喹啉-6-基)-2-甲基丙酰胺的合成
投料表：
操作：
将55.0g2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺加入反应釜中，以385gN,N-二甲基甲酰胺溶解，加入12.0g氢化钠，升温至90℃，反应5小时。反应完毕后反应液以乙酸乙酯萃取，蒸去溶剂，得2-羟基-N-(异喹啉-6-基)-2-甲基丙酰胺50.3g，检验纯度99.2％，收率95.8％。
步骤4：化合物6-氨基异喹啉的合成
投料表：
操作：
将50.0g的2-羟基-N-(异喹啉-6-基)-2-甲基丙酰胺和500g稀盐酸加入到反应釜中，升温至100℃，回流反应5小时。反应完毕后，反应液以氢氧化钠调节pH＝10.0,以甲基叔丁基醚萃取，蒸去溶剂浓缩后得6-氨基异喹啉28.2g，检验纯度99.5％，收率90.1％。
实施例2. 6-氨基异喹啉合成方法
步骤1:化合物2-溴-2-甲基丙酰胺的合成
投料表：
操作：
将110g的2-溴-2-甲基丙酸(A1)加入到反应釜中，加入220g的二氯甲烷和550gN,N-二甲基甲酰胺使之溶解，溶解过程保持反应釜温度为0℃，加入83.6g的草酰氯，升高温度到20℃反应10小时；反应完毕后将反应液倒入氨水中搅拌，过滤，烘干得2-溴-2-甲基丙酰胺92.1g，检验纯度99.0％，收率84.3％。
步骤2:化合物2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺的合成
投料表：
操作：
将40g的6-羟基异喹啉(A)加入到反应釜中，加入600g1,4-二氧六环使之溶解，搅拌加入13.2g氢化钠和91.5g 2-溴-2-甲基丙酰胺，升温至100℃，反应8小时。反应完毕后反应液以乙酸乙酯萃取，蒸去溶剂，得2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺59.6g，检验纯度99.1％，收率89.8％。
步骤3：化合物2-羟基-N-(异喹啉-6-基)-2-甲基丙酰胺的合成
投料表：
操作：
将58.0g2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺加入反应釜中，以290gN,N-二甲基甲酰胺溶解，加入11.5g氢化钠，升温至90℃，反应5小时。反应完毕后反应液以乙酸乙酯萃取，蒸去溶剂，得2-羟基-N-(异喹啉-6-基)-2-甲基丙酰胺50.4g，检验纯度99.0％，收率91.0％。
步骤4：化合物6-氨基异喹啉的合成
投料表：
操作：
将50.0g的2-羟基-N-(异喹啉-6-基)-2-甲基丙酰胺和250g稀盐酸加入到反应釜中，升温至100℃，回流反应5小时。反应完毕后，反应液以氢氧化钠调节pH＝10.0,以甲基叔丁基醚萃取，蒸去溶剂浓缩后得6-氨基异喹啉27.9g，检验纯度99.0％，收率89.1％。
实施例3. 6-氨基异喹啉合成方法
步骤1:化合物2-溴-2-甲基丙酰胺的合成
投料表：
操作：
将240g的2-溴-2-甲基丙酸(A1)加入到反应釜中，加入960g的二氯甲烷和2400gN,N-二甲基甲酰胺使之溶解，溶解过程保持反应釜温度为0℃，加入125g的草酰氯，升高温度到20℃反应10小时；反应完毕后将反应液倒入氨水中搅拌，过滤，烘干得2-溴-2-甲基丙酰胺210.1g，检验纯度99.1％，收率88.1％。
步骤2:化合物2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺的合成
投料表：
操作：
将35g的6-羟基异喹啉(A)加入到反应釜中，加入1050g1,4-二氧六环使之溶解，搅拌加入28.9g氢化钠和200.0g 2-溴-2-甲基丙酰胺，升温至100℃，反应8小时。反应完毕后反应液以乙酸乙酯萃取，蒸去溶剂，得2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺54.5g，检验纯度99.1％，收率94％。
步骤3：化合物2-羟基-N-(异喹啉-6-基)-2-甲基丙酰胺的合成
投料表：
操作：
将50.0g2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺加入反应釜中，以1000gN,N-二甲基甲酰胺溶解，加入19.9g氢化钠，升温至90℃，反应5小时。反应完毕后反应液以乙酸乙酯萃取，蒸去溶剂，得2-羟基-N-(异喹啉-6-基)-2-甲基丙酰胺43.8g，检验纯度99.2％，收率91.6％。
步骤4：化合物6-氨基异喹啉的合成
投料表：
操作：
将40.0g的2-羟基-N-(异喹啉-6-基)-2-甲基丙酰胺和600g稀盐酸加入到反应釜中，升温至100℃，回流反应5小时。反应完毕后，反应液以氢氧化钠调节pH＝10.0,以甲基叔丁基醚萃取，蒸去溶剂浓缩后得6-氨基异喹啉22.5g，检验纯度99.5％，收率90.0％。
实验例1
取实施例1中所得产品6-氨基异喹啉，进行氢谱和质谱检测，并进行图谱解析，解析结果如下：
1HNMR图谱解析：1H NMR(400MHz,DMSO)
δ＝8.83(s,1H),8.13(d,J＝5.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝5.8Hz,1H),7.01(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.70(d,J＝1.9Hz,1H),5.95(s,2H).
MS图谱解析：[M+H]＝145.4
经解析，上述图谱与6-氨基异喹啉结构基本一致，说明本发明实施例1所得产品即为6-氨基异喹啉(如图1-3所示)。
取实施例2、3进行相同检测，证明所得产品也为6-氨基异喹啉(如图4、5所示)。
综上，本发明提供了一种6-氨基异喹啉的合成方法，该方法使用常规易得的化学物料，反应温和，路线较短，收率高。
Claims (23)
1.一种6-氨基异喹啉的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将6-羟基异喹啉溶解，搅拌加入氢化钠和2-溴-2-甲基丙酰胺，反应，反应完毕后萃取，蒸去溶剂，得2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺；
2)将2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺溶解，加入氢化钠，反应，反应完毕后萃取，蒸去溶剂，得2-羟基-N-(异喹啉-6-基)-2-甲基丙酰胺；
步骤2)所采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，步骤2)的反应温度为80～120℃，反应时间为4～10小时；
3)2-羟基-N-(异喹啉-6-基)-2-甲基丙酰胺和浓度为4～8N的盐酸进行回流反应，反应完毕后，调节pH＝9～12，萃取，蒸去溶剂浓缩后得6-氨基异喹啉。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中使用的溶剂是二氧六环。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述6-羟基异喹啉与二氧六环质量体积比为1:15～30。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述6-羟基异喹啉与二氧六环质量体积比为1:20。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中所述6-羟基异喹啉、氢化钠与2-溴-2-甲基丙酰胺的摩尔比为1:2～5:2～5。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述6-羟基异喹啉、氢化钠与2-溴-2-甲基丙酰胺的摩尔比为1:3:3。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中所用的萃取剂为乙酸乙酯。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤1)中，反应温度为80～120℃。
9.根据权利要求8所述方法，其特征在于：步骤1)中，反应温度为100℃。
10.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤1)中，反应时间为4～10小时。
11.根据权利要求10所述方法，其特征在于：步骤1)中，反应时间为8小时。
12.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤2)中，所述2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺与溶剂N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:5～20。
13.根据权利要求12所述方法，其特征在于，步骤2)中，所述2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺与溶剂N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:10。
14.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤2)中，2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺与氢化钠的摩尔比为1:2～4。
15.根据权利要求14所述方法，其特征在于，步骤2)中，2-(异喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酰胺与氢化钠的摩尔比为1:2.5。
16.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤2)中，所用的萃取剂为乙酸乙酯。
17.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤2)的反应温度为90℃；步骤2)的反应时间为5小时。
18.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤3)中2-羟基-N-(异喹啉-6-基)-2-甲基丙酰胺与盐酸的质量体积比为1:5～15。
19.根据权利要求18所述方法，其特征在于：步骤3)中2-羟基-N-(异喹啉-6-基)-2-甲基丙酰胺与盐酸的质量体积比为1:10。
20.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤3)中使用氢氧化钠调节pH，调节pH至9～12。
21.根据权利要求20所述方法，其特征在于：步骤3)中使用氢氧化钠调节pH，调节pH至10。
22.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤3)中回流反应时间为2～8小时。
23.根据权利要求22所述方法，其特征在于：步骤3)中回流反应时间为5小时。
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