CN1102402C - 一种治疗头痛的中药颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗头痛的中成药，其特征在于制备该药物的原料组成以重量份计为：川芎600-1000份，白芍100-400份，香附100-400份，柴胡100-400份，黄芩100-400份，白芷100-400份，半夏100-400份，天麻100-400份，延胡索300-500份，夏天无100-400份。该药物的优选剂型为颗粒剂。本发明还公开了颗粒剂的制备方法。

Description

一种治疗头痛的中药颗粒剂及其制备方法

本发明公开了一种治疗头痛的中药制剂，该制剂是以中草药为原料制备而成的中成药，属于中药领域。

头痛是一种常见病、多发病，是严重危害人类健康的疾病之一，有资料调查表明，健康人头痛的发病率为64％，其中18％因头痛而就诊。头痛是指额、顶、颞、枕部的疼痛，其致病原因较多而且复杂。

我国医学认为，疼痛可分为外感头痛和内伤头痛两大类，外感头痛多因起居不慎，坐、卧、行、站感受风、寒、湿、热等外部邪气，内伤头痛大多与肝、肺、肾、脾、胃等脏腑有关，故有肝阳头痛、肾虚头痛、痰浊头痛、瘀血头痛、风寒头痛、风热头痛、风湿头痛之说。

现代医学认为，当头部的敏感组织发生病理变化时易引发头痛，例如：血管被牵拉、压迫，脑膜受刺激，脑部神经组织受损伤，五官病变等，故有偏头痛、肌紧张性头痛、神经性头痛、触发性头痛、血管性头痛等。

目前治疗头痛的方法有针灸法、理疗法、按摩法、药物封闭法、外用药涂抹法、内服西药法、肌肉注射法等，但均有不足之处。

针灸法病人痛苦大，有的易晕针；理疗法设备较复杂，疗效慢、不能治本；按摩法只能应急治疗局部头痛；药物封闭法只能应急治疗、维持时间短、应用范围小；外用药涂抹法只能治疗局部头痛，药物吸收率低；内服西药法，例如阿司匹林、去痛片、***类药物，只能对症治疗，维持时间短，大多有副作用，对胃、脾、肝、肾有影响，有的易使病人上瘾，对药物有依赖性。

本发明目的是针对现有治疗头痛的方法和药物的不足之处，提供一种能够综合治疗多种头痛的中药。

本发明药剂是以下述重量份的中药组合物为原料制备而成：

  川芎600-1000份    白芍100-400份    香附100-400份

  柴胡100-400份     黄芩100-400份    白芷100-400份

  半夏100-400份     天麻100-400份    延胡索300-500份

  夏天无100-400份

上述药物组合物当中，各组成成分的优选重量比为：

  川芎840      白芍252    香附252    柴胡252

  黄芩252      白芷252    半夏252    天麻252

  延胡索420    夏天无252

上述药物组合物当中的香附优选适用制香附。

使用上述的药物组合物为原料，按照常规的制剂工艺，可以制备成常用的药物制剂，本发明优选颗粒剂。

本发明药物颗粒剂的制备方法如下

以上十味，延胡索，夏天无用60-80％乙醇回流提取两次。第一次加3-5倍量提取1-2小时，第二次加2-4倍量提取1-2小时，滤过，滤液合并，回收乙醇浓缩至清膏(相对密度为1.35，60℃测)，80℃减压干燥得干膏，备用。川芎等其余八味药加水煎煮，第一次加5-8倍水煎煮1-2小时，第二次加4-6倍水煎煮0.5-1小时，第三次加3-6倍水煎煮0.5-1小时，滤过，三次煎液合并浓缩至流浸膏状(相对密度为1.04-1.06，80℃测)，加适量乙醇使含醇量为40-60％，静置24小时，滤过，40-50％乙醇洗涤沉淀，滤液回收乙醇浓缩至清膏(相对密度1.30-1.35，80℃)，80℃减压干燥，干膏与延胡索、夏天无干膏混合粉碎，过80目筛，取约粉1份、糊精1份、蔗糖粉1份混匀，加入0.5％甜菊素，95％乙醇湿润制粒，低温干燥，整粒，制成1000g颗粒。

本发明药物经过实验研究证明，具有镇痛、镇静、改善脑循环等作用，临床上可用于治疗各种类型的头痛。实验例一本发明药物颗粒(商品名乾坤清)对大鼠血小板聚集及血液粘度的影响试验材料受试药物：1.乾坤清颗粒：试验用该药提取清膏制成的粉剂，12.5g生药/g粉，由山西瑞福莱药业有限公司提供，批号：991201。2.阿司匹林肠溶片(25mg/片)：北京海德润制药有限公司生产，批号：981104。3.二磷酸腺苷(ADP)二钠盐：中国科学院上海生物化学研究所生产，批号：9209258。用生理盐水配制成1.0mM/L的溶液，4℃保存备用。动物：50只健康雄性Wistar大鼠，体重249.5±23.6g，由中国中医研究院医学实验动物中心提供，合格证号：医动字第01-3067号。仪器：血小板聚集仪，BS634型，北京生化仪器厂产品；血液粘度测量仪，LG-R-20型，北京世帝科学仪器公司产品。试验方法

将50只大鼠随机分为5组(每组10只)：①对照组(蒸馏水，10ml/kg)，②乾坤清颗粒小剂量组(3g生药/kg)③乾坤清颗粒中剂量组(6g生药/kg)，④乾坤清颗粒大剂量组(12g生药/kg)，⑤阿司匹林组(50mg/kg)。各组按所述剂量灌胃给药，每日一次，连续给药7日，末次给药后1h，戊巴比妥钠(30.0mg/kg)麻醉，腹主动脉取血，测定血小板聚集率及血液粘度。

血小板聚集率测定方法：用硅化注射器穿刺腹主动脉取血3ml，3.8％枸橼酸钠溶液抗凝(血∶抗凝剂＝9∶1)，200×g离心8分钟，取上清部分即富血小板血浆(PRP)，剩余部分2200×g离心10分钟，取上清部分即贫血小板血浆(PPP)。PRP中血小板计数为6.0×10⁵/mm³左右。按照Born氏比浊法，将盛有200ulPRP及1小磁棒的比浊管置于血小板聚集仪中，37℃保温1分钟，经PPP标定后，在搅拌情况下加入诱导剂诱导聚集。所用诱导剂的终浓度为：ADP(47.6μM/L)。根据仪器自动打印出来的聚集曲线及最大聚集率分析药物对血小板聚集的影响。最大聚集率计算公式如下：

血液粘度测定方法：用硅化注射器穿刺腹主动脉取血3ml(肝素抗凝)，吸取0.8ml用于全血粘度测定，余血于650×g离心10min，取上清液0.8ml用于血浆粘度测定。严格按照LG-R-20型血液粘度测定仪说明书要求进行操作。试验结果对血小板聚集的影响

结果见表1。

     表1.乾坤清颗粒对大鼠血小板聚集率的影响( X±SD)

组别       剂量(/kg)    鼠数(只)          聚集率(％)对照组                      10            65.66±9.47乾坤清颗粒组    3g生药         10            62.93±11.47

            6g生药         10            57.95±8.35

            12g生药        10            53.90±6.11^**阿司匹林组      50mg           10            52.29±7.22^**

注：与对照组比较^**P＜0.01。

由表1可见，乾坤清颗粒大剂量组的血小板聚集率显著低于对照组(P＜0.01)，乾坤清颗粒中剂量组的血小板聚集率与对照组比较有下降趋势，乾坤清颗粒小剂量组的血小板聚集率与对照组比较无明显差异。阿司匹林组的血小板聚集率也显著低于对照组(P＜0.01)。对血液粘度的影响

结果见表2

        表2.乾坤清颗粒对大鼠血液粘度的影响(n＝10， X±SD)

            剂量                             全血粘度(CP)                             血浆粘度

组别        (/kg)                                                                       (CP)

                     高切(200S^-1)   中切(100S^-1)   中切(30S^-1)   低切(5S^-1)对照组                 4.77±0.25      6.13±0.33     10.09±0.80    18.43±2.10      3.27±0.12

            3g生药    4.75±0.21      6.00±0.22     9.59±0.95     17.08±2.80      3.22±0.16乾坤清颗粒组    6g生药    4.53±0.34      5.81±0.42     9.44±0.68     17.21±1.48      3.25±0.14

            12g生药   3.90±0.78^**   4.62±1.16^*** 6.59±2.38^*** 10.52±5.08^***  2.13±1.07^**阿司匹林组      50mg      4.22±0.65^*    5.11±1.04^**  7.06±1.93^*** 10.86±4.02^***  2.33±1.01^**注：与对照组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001。

由表2可见，乾坤清颗粒大剂量组大鼠的全血粘度在各切变率下均显著低于对照组(P＜0.01～0.001)；乾坤清颗粒中剂量组大鼠的全血粘度在各切变率下与对照组比较有下降趋势；乾坤清颗粒小剂量组大鼠的全血粘度与对照组比较无明显差异。阿司匹林组大鼠的全血粘度在各切变率下均明显低于对照组(P＜0.05～0.001)。乾坤清颗粒大剂量组及阿司匹林组大鼠的血浆粘度与对照组比较均明显降低(P＜0.01)，其它组大鼠的血浆粘度与对照组比较无明显差异。

上述结果表明：连续7天灌胃给药，乾坤清颗粒12g生药/kg显著降低二磷酸腺苷(ADP)诱导的大鼠血小板聚集率(P＜0.01)，显著降低各切变率下大鼠的全血粘度(P＜0.01～0.001)，同时降低血浆粘度(P＜0.01)。提示乾坤清颗粒具有抑制血小板聚集及降低血液粘度的作用。实验例二  乾坤清颗粒对小鼠头痛模型的影响试验材料药物：乾坤清颗粒提取干浸膏，12.5g生药/g，由山西瑞福莱药业有限公司提供，批号：991201；元胡止痛颗粒剂，5g/袋，沈阳飞龙制药有限公司出品，批号：980601；麦角胺咖啡因片，酒石酸麦角胺1mg、咖啡因100mg/片，天津医科大学药厂生产，批号：980907；利血平注射液，上海医科大学红旗制药厂生产，批号：970505。试验时以上药物均配成所需浓度。去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)、3，4二羟基苄胺(DHBA)、三乙胺(TEA)、1-庚烷磺酸钠(HSA)均为Sigma产品；磷酸(PA)、乙腈(ACN)、甲醇、高氯酸、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸四钠(EDTA)及其它试剂均为国产AR级。水为双蒸馏水。动物：昆明种小鼠70只，18～20g，雌雄各半，中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心提供，医动字第01-3023。仪器：CC-5高效液相色谱仪和色谱工作站(CHEM-LAB电脑化积分器)，PM-80泵，LC-4C电化学检测器，Monochrom柱子(C18 3μm，100×3.0μm)加SecurityGuard前柱，玻璃碳工作电极和Ag/AgCl参考电极，7125注入阀是美国BAS公司产品，CMA/260除气装置是瑞典产品。1.色谱条件：流动相组成：HSA1.75g、TEA3.5ml、PA4.0ml、ACN62.5ml、EDTA0.1g、蒸馏水930ml，共1000ml。流动相的流速为0.7ml/min，电化学检测工作电压为750mv，增益为50nA。清洗流动相为甲醇∶水(体积)＝2∶3。2.标准液的配制：准确称取NE、5-HT、5-HIAA、DHBA各10mg分别溶于100ml 0.1mol/L的高氯酸中作为储备液(100μg/ml)，存放于-20℃冰箱中。分别取稀释至10μgml的NE、5-HT、5-HIAA的储备各1ml混合，加入流动相27ml即成6400pg/20μl的混合标准液，用流动相作对倍稀释分别制成3200pg/20μl、1600pg/20μl、800pg/20μl、400pg/20μl的混合标准液；取DHBA储备液用0.2mol/L的高氯酸稀释成0.1μg/ml(含0.04％焦亚硫酸钠和0.04％EDTA)的溶液作为含内标和蛋白质沉淀剂的工作液。以上工作标准液和内标液在4℃保存，2周内使用。实验方法

动物随机分为5组，每组10只：空白对照组，模型组，乾坤清颗粒4g生药/kg组，乾坤清颗粒8g生药/kg组，乾坤清颗粒16g生药/kg组，元胡止痛颗粒4g生药/kg组，麦角胺咖啡因片0.25mg+25mg/kg组。

动物按20ml/kg体积灌胃给药，每日一次，连续十日，于末次给药后即刻皮下注射利血平1mg/kg，空白对照组注射等量生理盐水，4hr后小鼠耳后1mm处迅速断头，迅速取出大脑及脑干，液氮固化，-20℃冰箱中保存。脑组织称重、每100mg脑组织加2ml冰冷的工作内标液，在冰浴中用电动玻璃匀浆器匀浆(固定转速和匀浆次数)，0-4℃1400×g离心20min，提取上清夜用0.22μm滤膜和注射器式的抽滤器抽滤，滤液分装、保存于-20℃冰箱中待测。取20μl注入HPLC测定，结果进行统计学处理。实验结果

色谱的分辨度和标准曲线：系列浓度的NE、5-HT、5-HIAA的混合标准各加入恒量内标DHBA，注入HPLC-EC***分析。结果表明，在本实验条件下，标准品的浓度在04-3.2ng/μl范围内与峰高比之间在良好的线性。NE、5-HIAA、5-HT和DHBA的保留时间分别为2.5、5.7、13.1和3.6min。

脑内5-HT、5-HIAA、NE水平的测定：与空白对照组比较，小鼠皮下注射利血平后4hr，脑内5-HT含量明显降低，5-HIAA含量明显升高，表明利血平使脑内5-HT耗竭，其代谢产物5-HIAA增加。与模型组比较，乾坤清三个剂量组脑内5-HT含量明显升高，三个剂量组的5-HIAA含量也明显升高，NE水平明显降低；对照药元胡止痛颗粒组5-HT、5-HIAA含量明显升高，NE含量明显降低；阳性药麦角胺咖啡因片组5-HT、5-HIAA含量明显升高，NE没有明显差异(见附表.)。附表.亁坤清颗粒对小鼠脑内5-HT、5-HIAA、NE的影响

               剂量      动物数       5-HT             5-HIAA                NE

  组别

               (/kg)      (n)      (ng/g脑重)         (ng/g脑重)          (ng/g脑重)空白对照组                    10       2387.0±661.0      626.0±256.8        1505.9±247.5模型组                        10       541.1±225.6###    1641.2±390.4###    1311.2±392.5乾坤清颗粒组       4g生药     10       862.0±178.6^*     2420.9±390.2^***

                                                                          785.9±369.1^**

               8g生药     10       873.4±80.3^*      2812.7±466.2^***

                                                                             (n＝6)

               16g生药    10       831.9±145.8^*     2760.1±371.1^***麦角胺咖啡因片组   0.25+25mg  10       1008.7±186.4^***  3318.5±562.0^***   1150.4±206.7元胡止痛颗粒组     4g         10       836.9±180.8^*     2454.3±396.3^***   973.7±405.0^*注：与空白对照组比较：###P＜0.001；与模型组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001

试验采用皮下注射利血平，造成小鼠脑内源性物质的代谢紊乱，观察了乾坤清颗粒对脑内5-羟色胺(5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5-KIAA)、去甲肾上腺素(NE)等的影响。

试验结果表明，该药能增加小鼠脑内5-HT及其代谢产物5-HIAA的含量，明显降低NE的含量。提示，乾坤清颗粒对头痛的治疗作用可能与此机制有关，进一步的机理研究有待今后深入探讨。实验例三  乾坤清颗粒的镇痛作用试验材料药物：乾坤清颗粒提取干清膏，12.5g生药/g，由山西瑞福莱药业有限公司提供，批号：991201；元胡止痛冲剂，5g/袋，沈阳飞龙制药有限公司出品，批号：980601；实验时以上药物均配成所需浓度；盐酸哌替啶，50mg/ml，批号：940428，试验时生理盐水配成0.5mg/ml；冰乙酸，北京化工厂，批号901212。动物：昆明种小鼠120只，雌性90只，雄性30只，18-20g；由中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心提供，<医动字>第01-3023号。实验方法

动物随机分为6组，每组10只：空白对照组，乾坤清颗粒4g生药/Kg组，乾坤清颗粒8g生药/Kg组，乾坤清颗粒16g生药/Kg组，元胡止痛4g/Kg组，盐酸哌替啶13mg/kg组(腹腔注射)。小鼠醋酸刺激法

动物(雌雄各半)灌胃(20ml/Kg)给药三天，末次给药后60min，腹腔注入0.6％醋酸(10ml/kg)，阳性药组盐酸哌替啶与醋酸同时注入，观察15min内动物扭体次数，以腹部收缩内陷、躯体扭曲、后肢伸展及蠕行等为阳性反应。结果进行统计学处理(t检验)。小鼠热板法

按文献方法，55℃±0.5℃热板，对雌性动物进行预选，并记录药前痛阈，合格动物灌胃给药一次，在给药后60、120min观察小鼠药后痛阈，进行组间比较(t检验)。实验结果乾坤清颗粒对小鼠醋酸所致疼痛的影响(见表1)

实验结果证实，乾坤清颗粒16g生药/kg剂量有明显的止痛作用，腹腔注入醋酸后动物的疼痛反应明显减轻，扭体次数明显低于空白对照组(P＜0.01)。元胡止痛颗粒组及阳性药盐酸哌替啶组疼痛反应也明显减轻，与空白对照组比较扭体次数显著减少(P＜0.01)。表1乾坤清颗粒对小鼠醋酸所致疼痛的影响(±SD)

分组         剂量      动物数          扭体次数空白对照组                  10            38.8±8.6乾坤清颗粒组   4g生药/Kg     10            31.4±10.3

           8g生药/Kg     10            31.8±11.7

           16g生药/Kg    10            25.1±9.8^**元胡止痛组    4g生药/Kg     10            23.2±9.2^**盐酸哌替啶组   13mg/Kg       10            5.8±3.9^**注：与空白对照组比较^**P＜0.01.乾坤清颗粒对热板所致疼痛的影响(见表2)表2.乾坤清颗粒对热板所致疼痛的影响( X±SD)

                                                              药后(秒)

分组        剂量(/Kg)      动物数       药前(秒)       60min         120min空白对照组                      10         22.2±5.3    23.2±7.8      21.2±8.0乾坤清颗粒组     4g生药          10         21.2±6.3    22.2±5.8      20.6±5.6

             8g生药          10         22.1±10.4   24.7±10.5     24.2±8.5

             16g生药         10         21.5±6.2    26.1±5.7      23.8±6.9元胡止痛颗粒组   4g生药          10         23.6±9.5    29.7±7.5^*    25.8±8.0盐酸哌替啶组     13mg/Kg         10         21.2±7.0    31.9±7.1^**   29.5±4.0^**注：与空白对照组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01

由表2可见，药后60min及90min，空白对照组小鼠舔后足的时间没有明显改变，乾坤清颗粒三个剂量组舔后足时间也没有明显改变；对照药元胡止痛颗粒药后60min与空白对照组比较有显著的镇痛作用(P＜0.05)，阳性药盐酸哌替啶组药后60～120min与空白对照组比较也有显著的镇痛作用(P＜0.01)。

实验结果证实，乾坤清颗粒对化学刺激所致疼痛有明显的保护作用，与空白对照组比较有显著性差异；对热刺激无明显的镇痛作用。

实施例

处方：

  川芎840g      白芍252g    制香附252g  柴胡252g

  黄芩252g      白芷252g    半夏252g    天麻252g

  延胡索420g    夏天无252g

制法：

以上十味，延胡索，夏天无70％乙醇回流提取两次。第一次加4倍量提取1.5小时，第二次加3倍量提取1.5小时，滤过，滤液合并，回收乙醇浓缩至清膏(相对密度为1.35，60℃测)，80℃减压干燥得干膏，备用。川芎等八味药加水煎煮，第一次加7倍水煎煮1小时，第二次加5倍水煎煮0.5小时，第三次加5倍水煎煮0.5小时，滤过，三次煎液合并浓缩至流浸膏状(相对密度为1.04-1.06，80℃测)，加适量乙醇使含醇量为50％，静置24小时，滤过，50％乙醇洗涤沉淀，滤液回收乙醇浓缩至清膏(相对密度1.30-1.35，80℃)，80℃减压干燥，干膏与延胡索、夏天无干膏混合粉碎，过80目筛，取药粉1份、糊精1份、蔗糖粉1份混匀，加入0.5％甜菊素，95％乙醇湿润制粒，低温干燥，整粒，制成1000g颗粒。

Claims (5)

1、一种治疗头痛的中成药，其特征在于该药是由如下重量份的原料药制成：

川芎600-1000份   白芍100-400份    香附100-400份

柴胡100-400份    黄芩100-400份    白芷100-400份

半夏100-400份    天麻100-400份    延胡索300-500份

夏天无100-400份

2、根据权利要求1的中成药，其特征在于所述原料药的重量份为：

川芎840      白芍252    香附252    柴胡252

黄芩252      芷252      半夏252    天麻252

延胡索420    夏天无252

3、根据权利要求1或2的中成药，其特征在于还含有赋型剂。

4、根据权利要求3所述中成药颗粒剂的制备方法，其特征在于该方法包括：

所述原料药中，延胡索、夏天无用60-80％乙醇回流提取两次，第一次加3-5倍量提取1-2小时，第二次加2-4倍量提取1-2小时，滤过，滤液合并，回收乙醇浓缩至清膏，80℃减压干燥得干膏，备用，川芎等其余八味药加水煎煮，第一次加5-8倍水煎煮1-2小时，第二次加4-6倍水煎煮0.5-1小时，第三次加3-6倍水煎煮0.5-1小时，滤过，三次煎液合并浓缩至流浸膏状，加乙醇使含醇量为40-60％，静置24小时，滤过，40-50％乙醇洗涤沉淀，滤液回收乙醇浓缩至清膏，80℃减压干燥，干膏与延胡索、夏天无干膏混合粉碎，过80目筛，取药粉1份、糊精1份、蔗糖粉1份混匀，加入0.5％甜菊素，95％乙醇湿润制粒，低温干燥，整粒，制成颗粒。

5、治疗头痛的中药颗粒剂，其特征在于该药物的原料及工艺包括：

川芎840g    白芍252g    制香附252g    柴胡252g

黄芩252g    白芷252g    半夏252g      天麻252g

延胡索420g  夏天无252g

以上十味，延胡索、夏天无70％乙醇回流提取两次，第一次加4倍量提取1.5小时，第二次加3倍量提取1.5小时，滤过，滤液合并，回收乙醇浓缩至60℃测得相对密度为1.35的清膏，80℃减压干燥得干膏，备用；川芎等其余八味药加水煎煮，第一次加7倍水煎煮1小时，第二次加5倍水煎煮0.5小时，第三次加5倍水煎煮0.5小时，滤过，三次煎液合并浓缩至80℃测得相对密度为1.04-1.06的流浸膏状，加乙醇使含醇量为50％，静置24小时，滤过，50％乙醇洗涤沉淀，滤液回收乙醇浓缩至80℃测得相对密度1.30-1.35的清膏，80℃减压干燥，干膏与延胡索、夏天无干膏混合粉碎，过80目筛，取药粉1份、糊精1份、蔗糖粉1份混匀，加入0.5％甜菊素，95％乙醇湿润制粒，低温干燥，整粒，制成1000g颗粒。