CN110191890B - 用于涂覆纳米结构的化学物质 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种包含芳香性核或非芳香性碳环核的化学物质，其中该芳香性核为苯环或联苯，非芳香性碳环核是5至7元环。该核共价连接至：至少两个锚定基团，每个锚定基团包含活化的硅烷基，其中锚定基团具有通式–A‑(CH2)nSiY3，其中A为共价键或O，“n”为1至3的整数并且Y独立地为甲氧基或乙氧基；以及，至少一个从核延伸的亲水性基团，该亲水性基团包含一个或多个分子组成满足(aO+bN/(cC+dS+eSi+fP)>0.3的亲水性聚合物残基，其中a、b、c、d、e和f分别为氧(O)、氮(N)、碳(C)、硫(S)、硅(Si)和磷(P)的摩尔百分数；其中当存在的亲水性基团多于一个时，亲水性聚合物残基彼此独立地选自–(O‑CH2‑CH2)m‑OX，其中X为CH3或H，“m”为6至25的整数；并且从核延伸的亲水性基团的数量为一个至核中环结构的数量。本发明还涉及包含该化学物质的组合物和包含化学物质残基的纳米结构以及这种纳米结构的用途。此外，本发明涉及获得该化学物质和纳米结构的方法。

Description

用于涂覆纳米结构的化学物质
技术领域
本发明涉及尤其具有并入顺磁性锰(II)离子的螯合聚合物纳米结构的纳米材料的聚合物涂层，制备所述纳米材料的方法和该纳米材料用于使生物材料可视化或成像的用途。
背景技术
纳米材料具有本领域已知的若干种医学应用。其中一些基于铁氧化物的纳米材料被用作肝脏特异性造影剂，但由于其销量低而不再在市场上销售。可获知涉及这些材料的实验用途的大量文献(例如，Bulte，J.W.M.和Modo，M.M.J.Eds.“Nanoparticles inBiomedical Imaging”Springer,2008)。使纳米材料具有生物相容性的通用方法是用柔性亲水性聚合物来涂覆纳米材料。聚乙二醇(PEG)在最大限度减少与免疫***和蛋白质的相互作用方面特别有效(参见，“Poly(ethylene glycol),Chemistry and BiologicalApplications”，Eds.Harris and Zalipsky，1997，ACS)。早些时候，纳米材料在体内分解出一些涂层残余物被认为是可以接受的，然而根据欧洲医疗机构的反思文件(EMA/CHMP/SWP/620008/2012)，预计未来不再是这种情况。
实验(实施例14，条目A)已显示，在中性至碱性条件下，如WO 2013041623 A1中所述的与聚合物纳米结构结合的m-PEG-硅烷容易缓慢地水解。这是在考虑将这些材料用于医疗产品时的主要缺点，因为它会对产品的使用寿命产生不利的影响。
本发明的目的是克服这些问题。
发明内容
根据本发明的第一方面，通过权利要求1所限定的化学物质完全或至少部分地实现了本发明的上述目的和其他目的。根据该权利要求，通过包含芳香性核或非芳香性碳环核的化合物实现了上述目的，其中，芳香性核为苯环或联苯，非芳香性碳环核为5至7元环；并且所述核具有与其共价连接的至少两个锚定基团和至少一个从核延伸的亲水性基团；其中每个锚定基团包含活化的硅烷基，所述锚定基团具有以下通式–A-(CH2)nSiY3，其中A为共价键或O，“n”为1至3的整数，且Y独立地为甲氧基或乙氧基；其中所述亲水性基团包含一个或多个亲水性聚合物残基。上述活化的硅烷基能够共价地结合到纳米材料的表面。亲水性聚合物的残基具有(aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP)>0.3的分子组成，其中a、b、c、d、e和f分别为氧(O)、氮(N)、碳(C)、硫(S)、硅(Si)和磷(P)的摩尔百分比，其中，如果存在一个以上亲水性基团，则所述亲水性聚合物残基彼此独立地选自–(O-CH2-CH2)m-OX，其中，X为CH3或H，且“m”为6至25的整数。具有这种组成的聚合物被认为是亲水性的。从核延伸的亲水性聚合物残基的数量为一个至核中环结构的数量。如果更多的亲水性聚合物残基从核延伸，则由于这些化合物易于形成凝胶而不适用于涂覆纳米材料，从而对于目前的应用是无益的。如果核包含多于一个的环和多于一个的亲水性聚合物残基，则亲水性残基可以连接到不同的环上。
本发明人已经发现，如果用于涂覆纳米结构的化学物质并入至少两个能够将亲水性聚合物锚定到纳米材料表面上的硅烷基，则该产物在中性条件下变得稳定。即使硅烷基中的一个从纳米材料的表面脱离，聚合物残基仍然通过另一硅烷基连接在纳米材料的表面上。稳定性的提高是产品商业价值的主要优势，也使监管审批流程更加容易。
根据本发明的化学结构相对于现有技术的一个优点是通过采用两个独立的用于键合且同时使聚合物对于周围环境呈现出亲水性和生物惰性的官能团而能够在羟基修饰的纳米材料上形成牢固的涂层，使产品具有商业上可接受的使用寿命(>6个月)。这对于将纳米结构被引入生物体(例如人类)以用于医疗目的时尤为重要。
该化学物质可包含芳香性核，其中，该芳香性核为苯环或联苯；该锚定基团具有以下通式–A-(CH2)nSiY3，其中，A为共价键或O，“n”为1至3的整数，且Y为甲氧基或乙氧基，其中，至少两个锚定基团可以相同或不同；并且如果存在多于一个亲水性基团，则亲水性聚合物残基彼此独立地选自–(O-CH2-CH2)m-OX，其中，X为CH3或H，且“m”为6至25的整数。这种化合物适合于形成纳米材料或纳米结构的对水解稳定的涂层。此外，这种化合物具有可易于合成获得的优点。
锚定基团可以相同或不同。锚定基团可以相对于“A”、整数“n”和/或“Y”而不同。每个锚定基团中的三个“Y”基团可以相同或不同。
根据另一实施方式，其中，化学物质具有其中芳香性核为苯环的通式1，
Figure BDA0002131446880000021
其中，A1和A2独立地选自由共价键或O组成的组；“n1”为1至3的整数；“n2”为1至3的整数；R1至R6独立地选自甲氧基和乙氧基；“m”为6至25的整数；且X为甲基。因此，在该实施方式中，一个锚定基团中的三个Y基团记为R1、R2和R3，且第二个锚定基团中的三个Y基团记为R4、R5和R6。
根据另一实施方式，A1和A2为O，“n1”为3，“n2”为3，R1至R6为乙氧基，且X为甲基。
根据另一实施方式，化学物质具有其中芳香性核为苯环的通式1，
Figure BDA0002131446880000031
其中，A1和A2为O；“n1”为3；“n2”为3；R1至R6独立地选自甲氧基和乙氧基；“m”为12至20的整数；且X为甲基。
根据另一实施方式，化学物质具有其中芳香性核为苯环的通式1，
Figure BDA0002131446880000032
其中，A1和A2为共价键；“n1”为2；“n2”为2；R1至R6独立地选自甲氧基和乙氧基；“m”为12至20的整数；且X为甲基。
该化学物质可包括非芳香性碳环核，其中，该非芳香性碳环核为5至7元环；活化的硅烷基独立地为–A-(CH2)nSiY3，其中，A为共价键或O，“n”为1至3的整数，并且Y为甲氧基或乙氧基；亲水性聚合物残基(独立地)为–(O-CH2-CH2)m-OX，其中，X为CH3或H，且“m”为6至25的整数。这种化合物提供非常稳定的纳米材料或纳米结构的涂层，并且可由市售起始原料来获得。
根据本发明的第二方面，提供了包含根据本发明的化合物和载体的组合物。载体可以为溶剂，例如二噁烷或醇(例如乙二醇)。
根据一个实施方式，该组合物包含至少两种不同的根据本发明的化学物质。不同的化学物质可具有不同的核，从而组合物中的某些化合物具有芳香性核，而组合物中的其他化合物具有非芳香性碳环核。不同的化学物质也可以或者可替代地具有不同长度的聚合物链，即整数“m”是不同的。其他可能不同的特征为A、X、Y和R以及整数“n1”和“n2”。包含化学物质的混合物的组合物可具有生产成本更低的优点。
根据另一实施方式，该组合物包含其中A1和A2为O、“n1”为3、“n2”为3、R1至R6为乙氧基且X为甲基的化合物。
根据本发明的第三方面，提供了一种经涂覆的纳米结构，该经涂覆的纳米结构包含根据本发明化学物质的残基或者包含芳香性核或非芳香性碳环核的化合物的残基；并且上述核具有与其共价连接的至少两个锚定基团和至少一个从核延伸的亲水性基团；其中每个锚定基团包含活化的硅烷基，亲水性基团包含一个或多个分子组成为(aO+bN)/((cC+dS+eSi+fP)0>0.3的亲水性聚合物残基，其中a、b、c、d、e和f分别为氧(O)、氮(N)、碳(C)、硫(S)、硅(Si)和磷(P)的摩尔百分比，其中从核延伸的亲水性基团的数量为一个至核中环结构的数量；其中，每个化合物中的活化的硅烷中的一个或两个已共价连接至纳米结构核的表面上。当这种纳米结构负载有诸如锰(II)或钆(III)的磁性离子时，其具有高弛豫性和低毒性的特性，从而由于具有与肿瘤选择性MRI造影剂相容的性质而是特别有利的。
因此，提供了包含根据本发明的化学物质的残基的经涂覆的纳米结构，其中，各个化学物质中的一个或两个活化的硅烷已共价键合到纳米结构核的表面。当这种纳米结构负载有诸如锰(II)或钆(III)的磁性离子时，其具有高弛豫性和低毒性的特性，从而由于具有与肿瘤选择性MRI造影剂相容的性质而是特别有利的。
因此，提供了一种经涂覆的纳米结构，该经涂覆的纳米结构包含：具有芳香性核或非芳香性碳环核的化学物质的残基；并且所述核具有与其共价连接的至少两个锚定基团和至少一个从核延伸的亲水性基团；其中每个锚定基团包含活化的硅烷基，亲水性基团包含一个或多个分子组成为(aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP)>0.3的亲水性聚合物残基，其中，a、b、c、d、e和f分别为氧(O)、氮(N)、碳(C)、硫(S)、硅(Si)和磷(P)的摩尔百分比；其中，从核延伸的亲水性基团的数量为一个至核中环结构的数量；其中，每个化学物质中的一个或两个活化的硅烷已共价键合至纳米结构核的表面上。当这种纳米结构负载有诸如锰(II)或钆(III)的磁性离子时，其具有高弛豫性和低毒性的特性，从而由于具有与肿瘤选择性MRI造影剂相容的性质而是特别有利的。
对纳米结构进行涂覆以减少它们与生物环境中的蛋白质和/或钙离子的相互作用并且减小它们彼此间的相互作用。因此涂覆量很重要。当使用具有较长亲水性聚合物残基的化合物来涂覆纳米结构时，需要较少量的根据本发明的化学物质来减少上述相互作用。因此(O-CH2-CH2)的总密度是重要的。
根据一个实施方式，经涂覆的纳米结构包含聚合物骨架，所述聚合物骨架包含至少五个通式为-P＝O(OR11)(OR12)的偕二膦酸酯/盐基团或经至少五个通式为-P＝O(OR11)(OR12)的偕二膦酸酯/盐基团修饰，其中，R11和R12独立地选自负电荷、H、烷基和芳基，其中，聚合物骨架还包含具有偕二膦酸酯/盐基团和两个有机氧基硅烷基的单体残基。这种纳米结构具有能够与二价或三价阳离子强烈螯合的优点，因此具有形成造影剂或成像剂的基础的潜力。
根据另一实施方式，经涂覆的纳米结构具有4～8nm的流体动力学直径。流体动力学直径由DLS确定。这种经涂覆的纳米结构的一个优点在于该纳米结构可以通过肾脏从生物体中消除。
与现有技术相比，结合适于在肿瘤组织中选择性积累的尺寸和良好的生物耐受性，根据本发明的经涂覆的纳米结构的重要优点是良好的产品稳定性和显著高于目前市场上的材料的弛豫性的结合。这使得本发明的纳米结构适合用作例如MRI(磁共振成像)、PET(正电子发射断层扫描)和/或SPECT(单光子发射计算机断层扫描)的造影剂，并尤其是用于肿瘤成像。当用作造影剂时，该纳米结构包含与聚合物框架螯合的顺磁性离子(用于MRI成像)或放射性同位素(用于PET和/或SPECT成像)。根据本发明的经涂覆的纳米结构的具体优点在于，当纳米结构的聚合物骨架与二价或三价阳离子螯合时(实施例14，实施例1的涂覆前体6)，涂层可以防止钙离子诱导的聚集。根据本发明的经涂覆的纳米结构的另一优点在于，它们能够耐受达到最佳螯合能力所需的极为剧烈的工艺条件(实施例14，实施例1的涂覆前体6显示出良好的结果；而实施例18表明本发明范围之外的化合物的不良结果)。
根据又一实施方式，经涂覆的纳米结构还包含顺磁性离子。该顺磁性离子可以为锰或钆。这种经涂覆的纳米结构可用作MRI造影剂。
根据又一实施方式，经涂覆的纳米结构还包含锰(II)离子或钆(III)离子。这种经涂覆的纳米结构可用作MRI造影剂。与常规造影剂相比，使用这些经涂覆的纳米结构作为MRI造影剂的优点是它们具有非常高的弛豫性和低毒性。
此外，使用锰代替钆作为顺磁性成分避免了与钆相关的毒性问题(Thomsen,H.S.,Morcos,S.K.,Almén,T.et al.Eur Radiol(2013)23:307.doi:10.1007/s00330-012-2597-9“Nephrogenic systemic fibrosis and gadolinium-based contrast media:updatedESUR Contrast Medium Safety Comittee guidelines”)和当前的关注点(Kanda,T.etal.Radiology 2014；270:834–841“High Signal Intensity in the Dentate Nucleusand Globus Pallidus on Unenhanced T1-weighted MR Images:Relationship withIncreasing Cumulative Dose of a Gadolinium based Contrast Material”)。包含顺磁性锰离子的经涂覆的纳米结构优选用于人体，因为这种纳米结构的毒性低于包含钆离子的纳米结构的毒性。然而，由于包含顺磁性钆离子的经涂覆的纳米结构具有更高的信号强度，因此其提供更高分辨率的图像，这种纳米结构可用于研究目的或用于兽医目的。
使用丰富的锰代替相对稀有的钆也在材料的生产中具有成本优势。
当经涂覆的纳米结构包含二膦酸酯/盐基团时，可推测顺磁性离子与膦酸酯/盐基团螯合。
根据一个实施方式，经涂覆的纳米结构还包含用于成像和/或放射疗法的放射性核素。这种经涂覆的纳米结构可以用作PET和/或SPECT造影剂。与常规造影剂相比，使用这些经涂覆的纳米结构作为PET和/或SPECT造影剂的优点在于它们通过增强-渗透-保留机制定位肿瘤。
根据本发明的第四方面，提供了用作MRI造影剂的进一步包含顺磁性锰粒子或顺磁性钆离子的经涂覆的纳米结构或包括进一步包含锰(II)离子或钆(III)离子的经涂覆的纳米结构的组合物。
根据本发明的另一方面，提供了用于PET和/或SPECT成像或放射疗法的进一步包含用于成像和/或放射疗法的放射性核素的经涂覆的纳米结构或包括进一步包含放射性核素的经涂覆的纳米结构的组合物。
根据本发明的一个方面，提供了一种组合物，所述组合物包含：根据本发明的经涂覆的纳米结构，以及载体。载体可以为溶剂，例如极性溶剂。特别地，溶剂可以为水。组合物可以通过肠胃外途径给药，例如静脉内或动脉内给药。在某些情况下，组合物可口服给药。
根据本发明的另一方面，提供了用于获得根据本发明的化学物质的方法。该方法包括使两个末端双键氢化硅烷化作为最后一个化学步骤。这具有的优点是最敏感的基团在最后一步引入。
根据本发明的另一方面，提供了获得根据本发明的经涂覆的纳米结构的方法。该方法包括提供以下步骤：提供具有偕二膦酸酯/盐基团的聚合物骨架的纳米结构核；以及，在溶剂，优选水性溶剂中，使所述纳米结构核与至少一种根据本发明的化学物质接触。
根据一个实施方式，上述方法在浓度为0.1～1M的尿素存在下进行。这具有的优点是显著提高了经涂覆的纳米结构的产率。
根据本发明的另一方面，提供了能够通过根据本发明的方法获得的纳米结构。
术语定义
如本文所用的术语“活化的硅烷”是指以下RSi(Y)3类型的硅烷，其中，Y独立地是烷氧基、芳氧基、卤素、二烷基氨基、含氮杂环或酰氧基。
如本文所用的术语“亲水性聚合物残基”是指促进在水性溶剂溶解性的有机残基，并且本发明隐含地表示它们是生物惰性的，从而不包括多肽和复合碳水化合物。合适的亲水性有机残基的实例是分子组成为(aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP)>0.3的任何含碳基团，其中a、b、c、d、e和f分别为氧(O)、氮(N)、碳(C)、硫(S)、硅(Si)和磷(P)的摩尔百分比。所提及的亲水性聚合物残基通常是附接至纳米材料的亲水性聚合物的残基。
术语“残基”用于描述较大分子的主干部分，即前体分子的残基，在该相同意义上，蛋白质被认为由氨基酸残基组成，因为这些残基之间的共价键使氨基和酸官能团转化为酰胺。通常，聚合物链被认为由单体残基构成，并且与表面共价连接的聚合物被称为聚合物残基。
如本文所用的术语“亲水性聚合物”是指未附接的聚合物，其在附接于纳米结构时将促进在水性溶剂中的溶解性，并且在本发明中隐含地表示这种聚合物是生物惰性的，从而不包括多肽和复合碳水化合物。合适的亲水性聚合物的实例是分子组成为(aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP)>0.3的任何含碳基团，其中a、b、c、d、e和f分别为氧(O)、氮(N)、碳(C)、硫(S)、硅(Si)和磷(P)的摩尔百分比。
如本文所用的术语“纳米材料”涉及具有至少一个维度小于100nm的实体，例如，颗粒、球、壳、片、杆、线、管和带状物。
如本文所用的术语“纳米结构”涉及总直径为1～100nm的大致为球状(即不包括壳、片、杆、线、管和带状物)的实体。
如本文所用的术语“球状”是指具有这样形状的纳米结构：短轴不小于长轴的一半，即通过该结构的中心(重心)的最长轴的长度不超过通过同一点的最短轴长度的两倍。
如本文所用的术语“聚合物骨架”涉及形成多重交联的多支链结构、树状结构或网状结构的共价连接的原子团。这构成了纳米结构的骨架或框架。技术人员知晓聚合过程的随机性使得材料是分支模式、交联位置和分子量相似但不相同物质的混合物。
“m-PEG”是指结构CH3-(OCH2CH2)n-OH，其中，n视情况而定。术语m-PEGx-y是指包含不同链长的混合物的材料，其中混合物的主要组分满足n＝x～y，其中，x和y为整数且y>x。本发明中的典型值是n＝6～9或n＝12～20。当在本文中给出的化合物的化学名称带有多分散m-PEG取代基时，则其中选择名称ω-甲基-(亚乙氧基)x-y来用作所述取代基，其中，ω表示甲基位于结构的端部，且x和y为如上所述。
术语“偕二膦酸酯/盐基团”是指被一个碳原子隔开的两个膦酸酯/盐基团，即两个膦酸盐基团与同一碳结合。包含这种偕二膦酸酯/盐基团的化合物通常称为1,1-双膦酸酯/盐(或1,1-二膦酸酯/盐)。偕二膦酸酯/盐基团中的膦酸酯/盐基团可以是取代的。在一些实施方式中，膦酸酯/盐基团各自具有式–P＝O(OR1)(OR2)，其中R1和R2独立地选自负电荷、H、烷基和芳基组成的组。
如本文所用的术语“生物惰性”是指材料是生物相容性的，即对活生物体无害并且同时对体内降解基本稳定。
如本文所用的术语“DLS”是动态光散射(微粒尺寸测定方法)的字母缩写，并且还可以称为光子相关光谱法或准弹性光散射法。如果没有另外说明，则如文中和权利要求中所描述的给定DLS尺寸是指在25℃下于离子强度对应于150mM NaCl的中性水性溶液中测定的样品的体积平均峰的最大值的位置。根据斯托克斯-爱因斯坦方程(Stokes-EinsteinsEquation)，流体动力学直径是根据扩散系数计算的等效硬球的直径。因此，该扩散系数根据通过DLS技术获得的依赖于时间的光散射数据来计算。取决于使用的数量平均值、体积平均值或散射强度平均值，所计算的值可能有所不同。体积平均值通常是最有用的，因为它显示了材料的大部分具有的粒径。本文中提到的平均直径是指体积平均值。
本文的术语“烃”和“烃链”用于表示由氢和碳组成的有机残基。烃可以是完全饱和的，或者它可具有一个或多个不饱和度。烃可含有1～50中任何数目的碳原子。
如本文所用的术语“烷基”是指完全饱和(没有双键或三键)的直链或支链烃链。在本文中，烷基可具有1至15个碳原子。该化合物的烷基可以称为“C1-15烷基”或类似的名称。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
如本文所用的术语“低级烷基”是指具有1至8个碳原子的烷基。
除非另有说明，否则在本文中使用时的诸如“1至8”或“1～8”的数值范围是指给定范围内的每个整数；例如“1至8个碳原子”是指烷基具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子……直至具有8个碳原子。然而，存在一些对于技术人员来说是清楚的例外。具体地，在本文中，当给出的范围用于表示摩尔比(例如纳米结构中的P/N摩尔比或Si/P摩尔比)、直径或尺寸、pH、时间段、浓度、渗透压或温度时，则该范围还包括落在该范围内的所有小数。
如本文所用的术语“烷氧基”是指式-OR，其中，R为C1-8烷基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基等。烷氧基可以是任选取代的。
如本文所用的术语“芳氧基”是指R为芳基的RO-，其中“芳基”是指具有完全离域的π电子体系的碳环(所有的碳)或两个或更多个稠合环(即共用两个相邻碳原子的环)。芳环可以为4至20元环。芳基的实例包括但不限于苯、萘、蒽、菲(phenantrene)和薁。芳基可以是任选取代的，例如苯氧基、萘氧基、薁氧基(azulenyloxy)、蒽氧基、萘硫基、苯硫基等。芳氧基可以是任选取代的。
如本文所用的术语“酰基”是指与烷基或芳基连接的羰基，即-C(＝O)-R，其中，R是烷基或芳基。
如本文所用的术语“酰氧基”是指通过酰基连接的氧原子，即RC(＝O)-O-，其中，R如上所限定。
如本文所用的术语“杂环”是指由碳原子和选自氮、氧和硫组成的组中的1至5个杂原子组成的稳定的3至18元环结构。杂环可以是单环、双环或三环。
如本文所用的术语“强碱”在本文中指的是碱性强于氢氧化物但与水性环境不相容的碱。
如本文所用的术语“流体动力学直径”是指以扩散速度与颗粒的扩散速度相同的假设硬球的直径。水合作用和形状被包括在球的行为中。该术语也称为“斯托克斯直径”或“斯托克斯-爱因斯坦直径”。
如本文所用的术语“轭合物”是指为荧光标记物、染料、自旋标记、放射性标记物、生物受体的配体、螯合物、肽、酶抑制剂、酶底物、抗体或抗体相关结构的分子实体。有关该主题的背景，例如参见“Bioconjugate Techniques”,Greg T.Hermanson second edition,Elsevier 2008,ISBN 978-0-12-370501-3。
术语“结合柄(handle for conjugation)”和“附接点”均指可结合至或并入到聚合物网络中但留有一个能够与如上所限定的轭合物连接的反应性基团的双官能性分子。典型但非唯一的实例是(EtO)3SiCH2CH2CH2NH2。
术语“涂层”用于描述共价地附接至纳米材料或纳米结构的表面或外层的分子层。在本文中，涂层不包括物理吸附或非共价连接的聚合物。
术语“经涂覆的纳米材料”或“经涂覆的纳米结构”是指具有如上限定的涂层的纳米材料。本文中使用术语“纳米材料核或纳米结构核”来描述经涂覆的纳米材料或经涂覆的纳米结构中不是涂层的一部分的部分。纳米材料核或纳米结构核也用于描述无涂层的纳米材料或纳米结构。
术语“涂覆密度”用于描述包裹在纳米材料或纳米结构的表面上的涂层分子的紧密程度。本文优选的单位是分子/nm2，但在文献中，单位μmol/m2也是常见的。该数值可通过将以分子/nm2表示的值乘以1.6来转换。
术语纳米结构的“表面”不如宏观物体明显，并且在本文中用于描述纳米材料或纳米结构中能够用聚合物进行化学改性的外部部分。
“Ms”是甲磺酸盐的首字母缩写。
术语“放射性核素”是指不稳定形式的化学元素，其进行放射性衰变，从而发射出α、β和/或γ辐射。
如本文所用，表述“用于成像和/或放射疗法的放射性核素”是指锕-225(225Ac)；铜-62(62Cu)；铜-64(64Cu)；铜-67(67Cu)；镓-67(67Ga)；镓-68(68Ga)；钬-166(166Ho)；铟-111(111In)；铅-212(212Pb)；镥-177(177Lu)；镭-223(223Ra)；铼-186(186Re)；铼-188(188Re)；铷-82(82Rb)；钐-153(153Sm)；锶-89(89Sr)；锝-99m(99mTc3+)；铊-201(201Tl)；钍-227(227Th)；钇-86(86Y)；钇-90(90Y)；和锆-89(89Zr)。表述“用于成像和/或放射疗法的放射性核素”还涵盖上述放射性核素中两种或更多种的组合。
如本文所用，表述“用于成像的放射性核素”是指铜-62(62Cu)；铜-67(67Cu)；镓-67(67Ga)；镓-68(68Ga)；铟-111(111In)；镥-177(177Lu)；铼-186(186Re)；铷-82(82Rb)：锝-99m(99mTc3+)；铊-201(201Tl)；钇-86(86Y)和锆-89(89Zr)。表述“用于成像的放射性核素”还涵盖上述放射性核素中两种或更多种的组合。
如本文所用，表述“用于PET成像的放射性核素”是指铜-62(62Cu)；镓-68(68Ga)；铷-82(82Rb)；钇-86(86Y)和锆-89(89Zr)。表述“用于PET成像的放射性核素”还涵盖上述放射性核素中两种或更多种的组合。
如本文所用，表述“用于SPECT成像的放射性核素”是指镓-67(67Ga)；铟-111(111In)；锝-99m(99mTc3+)和铊-201(201Tl)。表述“用于SPECT成像的放射性核素”还涵盖上述放射性核素中两种或更多种的组合。
如本文所用，表述“用于放射疗法的放射性核素”是指锕-225(225Ac)；铜-64(64Cu)；铜-67(67Cu)；钬-166(166Ho)；铅-212(212Pb)；镥-177(177Lu)；镭-223(223Ra)；铼-186(186Re)；铼-188(188Re)；钐-153(153Sm)；锶-89(89Sr)；钍-227(227Th)和钇-90(90Y)。表述“用于放射疗法的放射性核素”还涵盖上述放射性核素中两种或更多种的组合。
如本文所用，表述“用于PET成像和放射疗法的放射性核素”是指锕-225(225Ac)；铜-62(62Cu)；铜-64(64Cu)；铜-67(67Cu)；镓-68(68Ga)；钬-166(166Ho)；铅-212(212Pb)；镥-177(177Lu)；镭-223(223Ra)；铼-186(186Re)；铼-188(188Re)；铷-82(82Rb)；钐-153(153Sm)；锶-89(89Sr)；钍-227(227Th)；钇-90(90Y)和锆-89(89Zr)。表述“用于PET成像和放射疗法的放射性核素”还涵盖上述放射性核素中两种或更多种的组合。
如本文所用，表述“用于SPECT成像和放射疗法的放射性核素”是指锕-225(225Ac)；铜-64(64Cu)；铜-67(67Cu)；镓-67(67Ga)；钬-166(166Ho)；铟-111(111In)；铅-212(212Pb)；镥-177(177Lu)；镭-223(223Ra)；铼-186(186Re)；铼-188(188Re)；钐-153(153Sm)；锶-89(89Sr)；锝-99m(99mTc3+)；铊-201(201Tl)；钍-227(227Th)和钇-90(90Y)。表述“用于SPECT成像和放射疗法的放射性核素”还涵盖上述放射性核素中两种或更多种的组合。
ICP-OES是指电感耦合等离子体发射光谱法，是一种元素分析方法。
本文中ICP是指ICP-OES。
附图说明
图1是根据本发明的化学物质的示意图，其中，1表示核，2表示亲水性聚合物残基，并且3表示活化的硅烷。
图2是附接有根据本发明的化学物质的纳米材料的一部分的示意图。
图3示出了在锰负载至涂覆有N,N-双(3-三甲氧基硅基丙-1-基)-2-[ω-甲基-(亚乙氧基)8-11]乙酰胺的纳米结构(下面的实施例18)期间所取的两个等份试样A和B的凝胶过滤色谱(GFC)的结果。
具体实施方式
本公开涉及包含带有至少三个取代基的核结构的化学物质，其中两个取代基包含活化的硅烷基(3)，并且一个或多个取代基包含亲水性聚合物残基(2)(见图1)。在很多情况下，亲水性聚合物残基(2)是不同链长的混合物，因此该特定的化学物质通常为其核部分和活化的硅烷部分相同但组成聚合物部分的单体残基数不同的化学物质的混合物。使用该混合物的优点在于：与其中构成聚合物部分的是特定数量的单体残基的材料相比，便宜得多。
当然也可以设想的是，使用两个以上的活化的硅烷基(3)将化合物锚定在表面上，如实施例14所示，参见涂覆前体41，但这种情况由于经涂覆的纳米结构的溶解性较差而被证明是不太有吸引力的。图1的亲水性聚合物残基(2)的一些非限制性实例是聚乙二醇(也称为PEG；聚环氧乙烷PEO或聚氧乙烯POE)、m-PEG(甲氧基聚乙二醇)、聚乙烯吡咯烷酮、具有各种不同极性侧链的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、聚(缩水甘油基甲基醚)或聚(缩水甘油醇)。
图1中核(1)的一些非限制性实例是芳烃，如苯、萘或联苯；或联芳烃，如二苯醚或二苯甲烷；或稠环体系，如蒽醌；或杂环化合物，如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、咪唑、苯并咪唑、哌啶、吡咯烷；或，碳环化合物，如环戊烷、环己烷和环庚烷。它们可以以各种方式来引入，其中图示1a中示出将它们引入的一些方式。如联环结构中的一些(例如联苯、二苯醚、二苯甲烷或蒽醌)能够引入一个以上(例如两个)聚合物残基。本领域技术人员能够设想更多的核结构，如较大的脂族环、多环脂族环体系或大的多环芳族体系或复杂的杂环体系。
在一些实施方式中，核为5至7元非芳香性碳环；和/或，亲水性聚合物残基为(独立地为)–(O-CH2-CH2)m-OX，其中，X为CH3或H，并且“m”是6至25的整数；和/或，活化的硅烷为–A-(CH2)nSi(OY)3，其中，A为氧或共价键，“n”为1至3的整数，且Y为甲基或乙基。
已经发现，其中核为具有两个活化的硅烷和两个亲水性聚合物的一个环的化合物不适用于涂覆纳米材料，而适于形成凝胶。因此，本发明不包括核的每个环结构具有多于一个聚合物链的结构(参见实施例14，涂覆前体20)。从核延伸的亲水性聚合物残基的数量应优选为一个至核中环结构的数量。在实施例14中，所示出的涂覆前体14为具有两个亲水性聚合物残基且在核中具有两个环的实例。
在一些实施方式中，核是芳香性的，例如苯环或联苯；和/或亲水性聚合物残基为(独立地为)–(O-CH2-CH2)m-OX，其中，X为CH3或H并且m＝6～25；和/或活化的硅烷是–A-(CH2)nSi(OY)3，其中，A为氧或共价键，且n为1至3的整数，且Y为甲基或乙基。
Figure BDA0002131446880000101
Figure BDA0002131446880000111
亲水性聚合物残基可以通过对于本领域技术人员来说是显而易见的多种方式连接到核，但是根据用涂覆前体54(见实施例11b和18)和涂覆前体6(见实施例14，涂覆前体6)涂覆的纳米结构的稳定性差异所示，其中对水解(尤其是酸催化的水解)具有抗性的键是有利的。在涂覆条件下，本发明范围之外的涂覆前体54基本上降解，而本发明的范围内的涂覆前体6是稳定的。这种对水解具有抗性的键的一些非限制性实例是如图示1c中所述的醚键或碳-碳键，其中苯环应理解为通用核。
Figure BDA0002131446880000112
本发明的化学结构可由市售化合物合成。在下文中概述了合成策略的非限制性实例，其中通过图示2至15来获得一些化合物。如本领域技术人员所知晓的，存在获得相同目标化合物的多种替代途径。因此，这些方法仅应当视为可设想的方法的样例。
Figure BDA0002131446880000121
如图示2和实施例1中所示，根据文献(Almén等人，US6310243的实施例78)，在使3,5-二羟基苯甲酸进行三烯丙基化之后，进行LAH(氢化铝锂)还原,并且通过用所得醇与PBr3反应来实现溴化。在用m-PEG12-20-OH的阴离子取代溴之后，在Karstedt催化剂的催化下用HSi(OEt)3进行氢化硅烷化。
Figure BDA0002131446880000122
如图示3中所示，化合物3d可以通过以下来合成：经交叉偶联反应(例如Stille偶联)使3,4-二溴吡咯(3a)乙烯化；随后，在强碱，如NaH下，使氮去质子化，并且使所得阴离子与带有合适离去基团，诸如m-PEG12-20-OMs(56)的亲水性聚合物偶联。最后，利用硅烷如(EtO)3SiH和催化剂(诸如铂化合物，如Karstedt催化剂)使两个乙烯基氢化硅烷化。
Figure BDA0002131446880000123
化合物4d可以通过以下来合成：经交叉偶联反应(例如Stille偶联)使4,5-二溴咪唑(4a)乙烯化；随后，在强碱，如NaH下，使氮去质子化，并且使所得阴离子与带有合适离去基团，诸如m-PEG12-20-OMs(56)的亲水性聚合物偶联。最后，利用硅烷如(EtO)3SiH和催化剂(诸如铂化合物，如Karstedt催化剂)使两个乙烯基氢化硅烷化。
Figure BDA0002131446880000131
化合物5e可以通过以下来合成：经交叉偶联反应(例如Stille偶联)使2,6-二溴异烟酸甲酯(5a)乙烯化；随后，用合适氢化物源来选择性还原酯。在强碱如NaH下使所得醇去质子化，并且使所得阴离子与带有合适离去基团，诸如m-PEG12-20-OMs(56)的亲水性聚合物偶联。最后，利用硅烷如(EtO)3SiH和催化剂(诸如铂化合物，如Karstedt催化剂)使两个乙烯基氢化硅烷化。
Figure BDA0002131446880000132
化合物6f可以通过以下来合成：使2,6-二溴异烟酸甲酯(6a)和3-乙烯基苯基硼酸(6b)之间发生交叉偶联反应(例如Suzuki偶联)；随后，用合适的氢化物源来选择性还原酯。在强碱如NaH下使所得醇去质子化，并且然后与带有合适离去基团，诸如m-PEG12-20-OMs(56)的亲水性聚合物偶联。最后，利用硅烷如(EtO)3SiH和催化剂(诸如铂化合物，如Karstedt催化剂)使两个乙烯基氢化硅烷化。
Figure BDA0002131446880000141
化合物7c可以通过以下来合成：经交叉偶联反应(例如Stille偶联)使2-氨基-4,6-二溴嘧啶(7a)乙烯化；随后，用一端带有合适离去基团的m-PEG，诸如m-PEG12-20-OMs(56)进行聚乙二醇化。最后，利用硅烷如(EtO)3SiH和催化剂(诸如铂化合物，如Karstedt催化剂)使两个乙烯基氢化硅烷化。
Figure BDA0002131446880000142
化合物8b可通过以下来合成：用卤化试剂，诸如POCl3或POBr3来使2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(8a)卤化；随后，用二烯丙基胺来亲核取代卤素。用合适的氢化物源来选择性还原酯，并且用合适的试剂，例如卤化试剂(例如PBr3)将所得醇8d转化为具有离去基团例如卤素。在强碱如NaH下使在一端具有合适官能团(例如醇)的亲水性聚合物，例如m-PEG12-20-OH去质子化，然后可在苄基位置进行亲核取代。最后，利用硅烷如(EtO)3SiH和催化剂(诸如铂化合物，如Karstedt催化剂)使两个乙烯基氢化硅烷化。
Figure BDA0002131446880000143
化合物9b可通过以下来合成：使4,5-二溴-1,2-二氨基苯(9a)首先形成咪唑环；随后，用卤化试剂，诸如HBr和Br2在C2处进行卤化。用带有合适官能团(例如胺，特别是伯胺)的亲水性聚合物取代由此并入的卤素。这种化合物的实例是m-PEG12-20-NH2(2-(ω-甲基-亚乙氧基12-20)(乙-1-基胺)。通过交叉偶联反应(例如Stille反应)使剩余的两种芳香溴乙烯化，得到二乙烯基化合物9c，其可用硅烷如(EtO)3SiH和催化剂(诸如铂化合物，如Karstedt催化剂)来进行氢化硅烷化。
Figure BDA0002131446880000151
化合物10b可起始于甲基3-氯碘苯经交联偶联反应(例如Stille偶联)的烯丙基化来合成。使10b的氯化物与金属(例如Mg)交换，然后使有机金属物质与甲酸乙酯反应得到苄醇10c；通过强碱(例如NaH)使苄醇10c去质子化，随后与带有合适离去基团的亲水性聚合物，诸如m-PEG12-20-OMs(56)偶联。最后，用硅烷如(EtO)3SiH和催化剂(诸如铂化合物，如Karstedt催化剂)来使10d的两个双键氢化硅烷化。
Figure BDA0002131446880000152
化合物11h可起始于3,5-二溴苄腈(11a)经交叉偶联反应(例如Stille偶联)的烯丙基化来合成。通过合适的氢化物源可选择性地还原氰基。使所得胺11c通过交叉偶联反应，例如金属催化的交叉偶联反应，诸如铜催化的反应或基于钯的反应(例如Buchwald交叉偶联)来与3-溴苯甲酸甲酯偶联；然后，通过合适的氢化物源来还原酯。随后，用合适的试剂，例如卤化试剂，诸如溴化试剂(如PBr3)将所得醇11e转化为具有离去基团。可以通过强碱如NaH，使在一端具有合适官能团(例如醇)的亲水性聚合物，例如m-PEG12-20-OH去质子化，然后可以在苄基位置进行亲核取代，以形成11g。最后，利用硅烷如(EtO)3SiH和催化剂(诸如铂化合物，如Karstedt催化剂)使两个乙烯基氢化硅烷化。
Figure BDA0002131446880000161
化合物12d可起始于4,5-二氯-9H-芴-9-胺(12a)经交叉偶联反应(例如Stille反应或Suzuki反应)的乙烯化，随后与带有合适离去基团的亲水性聚合物，例如mPEG12-20-OMs(56)偶联来合成。最后，用硅烷如(EtO)3SiH和催化剂(诸如铂化合物，如Karstedt催化剂)来使两个双键氢化硅烷化，得到12d。
Figure BDA0002131446880000162
化合物13d可起始于4,6-二氯吩噁嗪(13a)经交叉偶联反应(例如Stille反应)的烯丙基化，随后用在其一端带有合适离去基团的m-PEG，例如m-PEG12-20-OMs(56)进行聚乙二醇化来合成。最后，可利用例如(EtO)3SiH和催化剂(如铂化合物如Karstedt催化剂)来使13c的两个乙烯基氢化硅烷化，得到13d。
Figure BDA0002131446880000171
化合物14b可以通过经交叉偶联反应(例如Stille偶联)使3,5-二溴苄腈(14a)烯丙基化来合成。通过合适的氢化物源可选择性地还原氰基。用使2当量的甲基3-甲氧基羰基苄基溴(14d)使所得胺14c烷基化，然后用合适的氢化物源(例如LAH)还原酯。用合适的试剂，例如卤化试剂(例如PBr3)将所得醇14f转化为具有离去基团，诸如卤素(如溴)。可以通过强碱如NaH，使在一端具有合适官能团(例如醇)的亲水性聚合物，例如m-PEG12-20-OH去质子化，然后可以在苄基位置进行亲核取代，以得到14h。最后，可以利用硅烷如(EtO)3SiH和催化剂(诸如铂化合物，如Karstedt催化剂)使两个乙烯基氢化硅烷化，得到硅烷14i。
Figure BDA0002131446880000172
化合物15b可以通过经烯丙基化试剂(诸如烯丙基溴)的亲核取代以使4,4’-二羟基苯并-苯酮(15a)烯丙基化来合成。可通过氢化物供体还原羰基，然后用卤化试剂，诸如PBr3进行卤化。通过使醇官能团上对碱稳定的保护基团(PG)保护的15e与由15d与例如磷试剂(诸如Ph3P)反应然后经强碱(例如NaH)处理后得到的鏻叶立德进行偶联来得到15f，其中，对碱稳定的保护基团(PG)选自“Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis”,5th Edition,P.G.M.Wuts,Wiley,2014中的基团，例如例如四氢吡喃基(THP)。对醇上的两个保护基团进行脱保护之后，可与带有合适的离去基团的亲水性聚合物，诸如m-PEG12-20-OMs(56)进行偶联。最后，可利用硅烷如(EtO)3SiH和催化剂(例如铂化合物，诸如Karstedt催化剂)使15h的两个双键氢化硅烷化，以得到15i。
在一些实施方式中，化学结构(式1)如图示16所示，其中，X为甲基或低级烷基，即C1-8；R1～R6独立地选自由烷氧基、芳氧基、卤素、二烷基氨基、含氮杂环或酰氧基所组成的组；A1和A2独立地选自由CH2、O或S所组成的组；m为6至25的整数；n1为1至3的整数；n2为1至3的整数。
Figure BDA0002131446880000181
在一些实施方式中，化学结构如图示16所示，其中，X为甲基，R1～R6为甲氧基或乙氧基，m为12至20的整数，n1和n2均为3，且A1和A2为O。
在一些实施方式中，化学结构如图示16所示，其中，X为甲基，R1～R6为甲氧基或乙氧基，m为12至20的整数，n1和n2均为1，且A1和A2为CH2。
此外，本公开涉及经涂覆的纳米材料，所述经涂覆的纳米材料包含图示1至16的所述化学物质的亲水性聚合物残基，其中，活化的硅烷中的一个或两个在一定程度上与未涂覆的纳米材料的表面形成例如1个、2个或更多个共价键，如图2所示，其中，X为OH、O-或与表面结合的氧的共价键。
根据本发明的化学物质可以在纳米材料上形成生物惰性的涂层。纳米材料可在其表面上带有合适的反应性基团。这种反应性基团的实例是羟基。决非限制性的，但Si-OH基团是尤其合适的，并且Fe-OH，Hf-OH，Zr-OH，Ta-OH和Ti-OH也是合适的。
在本发明的一些实施方式中，所述纳米材料是纳米结构。
通常有利的是在表面上具有高涂覆密度，诸如大于0.1涂覆物/nm2、大于0.2涂覆物/nm2、大于0.5涂覆物/nm2或大于1涂覆物/nm2，如在本发明中所实现的(实施例12)。对蛋白质相互作用的抗性尤其取决于所实现的所述高涂覆密度。
在一些实施方式中，图2中的纳米材料包含硅原子。
在一些实施方式中，图2中的纳米材料包含磷原子。
在一些实施方式中，图2中的纳米材料包含硅原子和磷原子。
在一些实施方式中，图2中的纳米材料包含铁、铪、锆、钽、钆、铽、铕或钛原子。
在一些实施方式中，图2中的纳米材料是这样的纳米结构：该纳米结构包含具有螯合基团的聚合物骨架或框架。
在一些实施方式中，图2中的纳米材料是这样的纳米结构：该纳米结构包含具有至少五个偕二膦酸酯/盐基团P＝O(OR1)(OR2)或经至少五个偕二膦酸酯/盐基团P＝O(OR1)(OR2)修饰的聚合物骨架，其中，R1和R2独立地选自负电荷、H、烷基和芳基。
在一些实施方式中，图2中的纳米材料是包含顺磁性锰离子的纳米结构，该顺磁性锰离子并入在基于含螯合基团的聚合物骨架或框架的纳米结构中。
在一些实施方式中，图2中的纳米材料是包含顺磁性锰离子的纳米结构，该顺磁性锰离子并入在基于具有至少五个偕二膦酸酯/盐基团P＝O(OR1)(OR2)或经至少五个偕二膦酸酯/盐基团P＝O(OR1)(OR2)修饰的聚合物骨架或框架的纳米结构中，其中，R1和R2独立地选自负电荷、H、烷基和芳基。
在一些实施方式中，图2中的纳米材料是包含顺磁性锰离子的纳米结构，该顺磁性锰离子并入在基于具有至少五个偕二膦酸酯/盐基团P＝O(OR1)(OR2)或经至少五个偕二膦酸酯/盐基团P＝O(OR1)(OR2)修饰的聚合物骨架或框架的纳米结构中，其中，R1和R2独立地选自负电荷、H、烷基和芳基，并且其中，所述涂层包含共价连接有图示16的化学结构，其中，X是甲基，并且R1至R3中的一个或多个和/或R4至R6中的一个或多个是与纳米结构的表面氧连接的共价键，而R1至R3中的其余基团和R4至R6中的其余基团为甲氧基、乙氧基、OH或O-；m为6至25的整数；n1和n2为3；且A1和A2是O。
在一些实施方式中，图2中的纳米材料是包含顺磁性锰离子的纳米结构，该顺磁性锰离子并入在基于具有至少五个偕二膦酸酯/盐基团P＝O(OR1)(OR2)或经至少五个偕二膦酸酯/盐基团P＝O(OR1)(OR2)修饰的聚合物骨架或框架的纳米结构中，其中，R11和R12独立地选自负电荷、H、烷基和芳基，并且其中，所述涂层包含共价连接由图示16的化学结构，其中，X为甲基，并且R1至R3中的一个或多个和/或R4至R6中的一个或多个是与纳米结构的表面氧连接的共价键，而R1至R3中的其余基团和R4至R6中的其余基团为甲氧基、乙氧基、OH或O-；m为12至20的整数；n1和n2为3；且A1和A2为O。
在一些实施方式中，经涂覆的纳米材料或纳米结构包含一个或多个用于结合柄。
在一些实施方式中，经涂覆的纳米材料或纳米结构包含一种或多种轭合物。
在一些实施方式中，经涂覆的纳米材料或纳米结构包含一种或多种肽作为轭合物。
本公开还涉及包含多种根据本发明的经涂覆的纳米结构的组合物，例如药物组合物；并且还涉及这种经涂覆的纳米结构的组合物在临床实用中用作的造影剂或成像剂的用途，尤其在MRI中作为造影剂的用途。
根据本发明的经涂覆的纳米结构的负载有锰或钆的形式具有低毒性，在小鼠中具有400μmol/kg的耐受剂量，并且具有高弛豫性(25/mM/s)，从而使得它们可在诸如哺乳动物(例如人)的生物体(或生物体的一部分)的MRI检查中用作造影剂。
本发明的通过DLS测定的流体动力学直径大于3nm、大于4nm或大于5nm的那些实施方式中高弛豫性和合适尺寸的组合使得包含本发明的经涂覆的纳米结构的组合物适合用通过MRT使肿瘤，特别是实体瘤成像。本发明提供的高弛豫性和良好的对比度还使得所述经涂覆的纳米结构能够作为用于一般的解剖学成像(例如心脏、颈动脉、肾动脉或主动脉的精细冠状动脉的血管造影)的造影剂。
在本发明的一些实施方式中，通过肠胃外途径(例如静脉内)可将经涂覆的纳米结构的溶液，诸如药学上可接受的制剂施用至受试者(例如人)，并对受试者进行MRI研究。
对头部；内脏器官，诸如肝脏、胰腺和肠道；或者四肢中的结构进行成像也是有意义的。结肠成像可以通过静脉内给药实现。对于胃、肝和上肠的成像，可想到的是口服给药造影剂。
由于本发明的经涂覆的纳米结构具有高弛豫性和低毒性的特性，因此可以设想使用该材料进行细胞标记。在这种情况下，在哺乳动物(例如人体)体外用经涂覆的纳米结构装载细胞(例如干细胞或巨噬细胞)，然后将细胞注入到所述哺乳动物内并通过MRI扫描产生图像。然后，当细胞通过生物体运输时，可以跟踪这些细胞。
本发明的经涂覆的纳米结构的体内使用需要根据本领域技术人员熟知的最佳实践，以药理学上可接受的方式来配制它们。优选的给药方式是肠胃外给药，特别有利的是静脉内给药。然而，在某些情况下，例如当需要局部高对比度时，动脉内给药可能具有优势。肠胃外给药通常需要液体制剂。水是使本发明的涂覆的纳米结构成为溶液的优选溶剂，但是可以加入0.1～10％(v/v)的一种或多种共溶剂或添加剂来改善溶液的稳定性。可接受的共溶剂是：醇类，如乙醇或甘油；生物相容性聚合物，如聚乙二醇或聚乙烯醇；二甲亚砜；或N-甲基吡咯烷酮。还有利的是添加一种或多种渗透压调节剂，如氯化钠、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖或其他糖或糖醇。理想的是制剂对体液是等渗的或稍微高渗的。优选地，用于静脉内使用的溶液具有270～2000mOsm、280～1000mOsm或280～500mOsm的渗透压。许多所述添加剂还可以实现冷冻保护剂的功能，从而提高冷冻干燥后重构的效率。还可有利的是，添加电解质以降低注射溶液的生理影响。优选的电解质是钠、钙或/和镁的无毒盐的组合。优选调节可注射溶液的pH，并且可以考虑任何适于注射的缓冲液。优选的缓冲剂是Tris-HCl。还可加入抗氧化剂，例如但不限于亚硫酸盐、连二亚硫酸盐和/或硫代硫酸盐，以增加组合物的保质期。
纳米结构的浓度可以多种不同的方式来表示，但两个最相关的是以g/l溶液计的质量浓度和以mmol/l溶液计的锰浓度。适合作为造影剂施用的制剂中锰的浓度范围为1～500mM、10～300mM、10～200mM、10～100mM或20～80mM。当以质量浓度表示并假定磷与锰之比约为10时，适合于造影剂制剂的质量浓度范围为0.5～300g/l、25～300g/l、或50～300g/l或100-300g/l。
本发明的一个实施方式提供了根据本发明的多种纳米结构的用于静脉内给药的药学上可接受的制剂，其中锰浓度为10～100mM，磷与锰的摩尔比为7～20。
本发明的一个实施方式提供了根据本发明的多种纳米结构的用于静脉内给药的药学上可接受的制剂，其中锰浓度为40～80mM，磷与锰的摩尔比为7～15。
本发明的一些实施方式提供的组合物包含多种根据本发明的经涂覆的纳米结构。
在本发明的一些实施方式中，经涂覆的纳米材料或经涂覆的纳米结构包含诊断上有用的放射性同位素，例如适用于SPECT成像的γ发射同位素(例如99Tc)，或适用于PET成像的正电子发射同位素(例如68Ga)。
本发明还涉及制备本发明的所述涂层化学物质的方法。本领域技术人员能够想到多种选择来制备所述化学结构，然而，由于活化的硅烷的敏感性质，应该在该方法的后期，例如在最后一步中引入活化的硅烷。
根据本发明的化学结构可以通过包括氢化硅烷化作为最后一步化学步骤的方法来获得。
根据本发明的一个实施方式，用于获得本发明的化学物质的方法包括倒数第二个化学步骤中的萃取分离步骤。
根据另一个实施方式，上述方法可包括涉及在倒数第二个化学步骤中用烃萃取、加入无机盐，以及在用与极性水不混溶的溶剂(如乙酸乙酯)萃取的一系列操作。
此外，本公开涉及用于制备根据本发明的经涂覆的纳米材料或纳米结构的方法。通常，该方法涉及提供悬浮液或溶液形式的在合适的溶剂的未涂覆的纳米材料或纳米结构，其中合适的溶剂例如为极性溶剂，诸如包含水或醇(例如乙二醇)的溶剂；或非质子极性溶剂，例如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。在第二步骤中，使根据本发明的化学物质(涂覆前体)与所述溶液或悬浮液进行接触，并且任选地在添加剂存在下或将pH调节至远离中性的情况下使两者进行接触，随后加热所得混合物一段时间。当目的是制备MRI造影剂时，则进行添加锰源，例如锰(II)盐，例如氯化锰(II)的步骤。发明人已发现，如果在涂覆过程中使用尿素、碳酸铵或氨作为添加剂，则可以获得更高的涂覆纳米结构产率，参见实施例19。在尿素存在下获得了最高产率。可以提高20倍。本发明人还发现，当缓慢加入涂覆前体，例如数小时内，诸如在5至20小时内加入涂覆前体时，涂层纳米结构的产率得以增大。还发现，为了获得最终涂覆的纳米结构对锰的最佳螯合能力，应该在80～120℃，或90～100℃的温度下加热反应混合物较长的时段，例如24～168小时、48～120小时或80～110小时。
上述涂覆纳米结构的方法可以在尿素作为添加剂来进行。
上述涂覆纳米结构的方法可以在尿素作为添加剂以0.1～1M浓度来进行。
上述涂覆纳米结构的方法可以在尿素作为添加剂以0.4～0.6M浓度来进行。
上述涂覆纳米结构的方法可以在浓度为0.1～1M的碳酸铵或氨作为添加剂来进行。
上述涂覆纳米结构的方法可以在水和乙二醇的混合物作为溶剂来进行。
上述涂覆纳米结构的方法可以在数小时内添加涂覆前体来进行。
上述涂覆纳米结构的方法可以在5～20小时内添加涂覆前体来进行。
上述涂覆纳米结构的方法可以在8～12小时内添加涂覆前体来进行。
上述涂覆纳米结构的方法可以在80～100℃的温度下添加涂覆前体来进行。
上述涂覆纳米结构的方法可以在添加涂覆前体之后，将温度在90至110℃保持在80至120小时来进行。
纳米结构可以通过过滤(例如切向流过滤)纯化。
纳米结构可以通过切向流过滤来纯化，首先使纳米结构通过具有大孔的过滤器来除去不期望的大杂质，随后在小孔过滤器上收集保留物溶液，其中通过小孔过滤器除去溶剂残留物和小分子杂质。
纳米结构可以通过切向流过滤进行纯化，首先使纳米结构通过公称截留值为50至100kDa的过滤器，以除去不期望的大杂质，随后在公称截留值为10kDa或更小的过滤器上收集保留物溶液，其中，通过该过滤器除去溶剂残留物和小分子杂质。
特定的实施方式
1、一种化学物质，该化学物质包括核、至少一个亲水性聚合物残基和至少两个锚定基团，每个锚定基团包含活化的硅烷基。
2、根据实施方式1所述的化学物质，其中，所述核为芳香性核。
3、根据实施方式1所述的化学物质，其中，所述核为非芳香性碳环核。
4、根据实施方式3所述的化学物质，其中，所述核为杂环。
5、根据实施方式1至4中任一项所述的化学物质，其中，所述锚定基团具有以下通式–A-(CH2)nSiY3的锚定基团，其中，A为共价键、CH2或O，“n”为1至3的整数，Y独立地选自由烷氧基、芳氧基、卤素、二烷基氨基、含氮杂环和酰氧基所组成的组，其中，所述至少两个锚定基团可以相同或不同。
6、根据实施方式1至5中任一项所述的化学物质，其中，所述亲水性聚合物残基是PEG(聚乙二醇)。
7、根据实施方式1至5中任一项所述的化学物质，其中，所述亲水性聚合物残基是mPEG(甲基封端的聚乙二醇)。
8、根据实施方式6或7所述的化学物质，其中，所述亲水性聚合物残基具有10～500个乙二醇残基的链长。
9、根据实施方式6或7所述的化学物质，其中，所述亲水性聚合物残基具有10～50个乙二醇残基的链长。
10、一种根据实施方式6或7所述化学物质的混合物，其中，所述亲水性聚合物残基的链长为6至25个乙二醇残基，其中，16个乙二醇残基为最丰富。
11、一种经涂覆的纳米结构，所述经涂覆的纳米结构包含根据实施方式1至9中任一项所述的化学物质的残基，其中，每个化学物质中活化的硅烷中的一个或两个已共价连接至纳米结构核的表面。
12、一种经涂覆的纳米结构，所述经涂覆的纳米结构包含根据实施方式10所述的混合物，其中，每个化学物质中活化的硅烷中的一个或两个已共价连接至纳米结构核的表面。
13、根据实施方式11或12所述的经涂覆的纳米结构，其中，所述纳米结构包含聚合物骨架，所述聚合物骨架包含具有偕二膦酸酯/盐基团和两个有机氧基硅烷基的单体残基或经具有偕二膦酸酯/盐基团和两个有机氧基硅烷基的单体残基修饰。
14、根据实施方式11或12所述的经涂覆的纳米结构，其中，所述纳米结构包含聚合物骨架，所述聚合物骨架包含至少五个通式为-P＝O(OR11)(OR12)的偕二膦酸酯/盐基团或经至少五个通式为-P＝O(OR11)(OR12)的偕二膦酸酯/盐基团修饰，其中，R11和R12独立地选自负电荷、H、烷基和芳基，其中，所述聚合物骨架还包含具有偕二膦酸酯/盐基团和两个有机氧基硅烷基的单体残基。
15、根据实施方式11至14中任一项所述的经涂覆的纳米结构，其中，所述经涂覆的纳米结构的流体动力学直径为2～50nm。
16、根据实施方式11至14中任一项所述的经涂覆的纳米结构，其中，所述经涂覆的纳米结构的流体动力学直径为3～10nm。
17、根据实施方式11至14中任一项所述的经涂覆的纳米结构，其中，所述经涂覆的纳米结构的流体动力学直径为3～7nm。
18、根据实施方式11至14中任一项所述的经涂覆的纳米结构，其中，所述经涂覆的纳米结构的流体动力学直径为10～50nm。
19、根据实施方式11至14中任一项所述的经涂覆的纳米结构，其中，所述经涂覆的纳米结构的流体动力学直径为10～20nm。
20、根据实施方式11至19中任一项所述的经涂覆的纳米结构，还包含锰(II)离子或钆(III)离子。
21、根据实施方式20所述的经涂覆的纳米结构，其中，P/Mn摩尔比为5～20。
22、根据实施方式20或21所述的经涂覆的纳米结构，其中，Si/Mn摩尔比为4～20。
23、根据实施方式20至22中任一项所述的经涂覆的纳米结构，其中，所述纳米结构包含聚合物骨架，所述聚合物骨架包含具有偕二膦酸酯/盐基团的单体残基或经具有偕二膦酸酯/盐基团的单体残基修饰，并且其中，所述锰离子与所述膦酸酯/盐基团配位。
24、根据实施方式11至19中任一项所述的经涂覆的纳米结构，还包含用于成像和/或放射疗法的放射性核素。
25、一种用于获得根据实施方式11至19中任一项所述的经涂覆的纳米结构的方法，所述方法包括以下步骤：
提供纳米结构；和
使所述纳米结构与至少一种根据实施方式1至9中任一项所述的化学物质接触或者与根据实施方式10所述的混合物接触。
26、一种用于获得根据实施方式20至23中任一项所述的经涂覆的纳米结构的方法，所述方法包括以下步骤：
提供包含聚合物骨架的纳米结构，所述聚合物骨架包含具有偕二膦酸酯/盐基团的单体残基或经偕二膦酸酯/盐基团的单体残基修饰；
使所述纳米结构与至少一种根据实施方式1至9中任一项所述的化学物质接触，或者与根据实施方式10所述的混合物接触；和
使所述纳米结构与锰离子或钆离子接触。
27、根据实施方式25或26所述的方法，还包括通过超滤来纯化纳米结构的步骤。
29、一种用于获得根据实施方式24所述的经涂覆的纳米结构的方法，所述方法包括以下步骤：
提供包含偕二膦酯/酸盐基团的纳米结构；
使所述纳米结构与至少一种根据实施方式1至9中任一项所述的化学物质接触，或者与根据实施方式10所述的混合物接触；和
使所述纳米结构与用于成像和/或放射疗法的放射性核素接触。
30、根据实施方式29所述的方法，还包括通过超滤来纯化纳米结构的步骤。
31、一种组合物，所述组合物包含实施方式11～19中任一项所述的经涂覆的纳米结构。
32、一种组合物，所述组合物包含实施方式20～23中任一项所述的经涂覆的纳米结构。
33、一种组合物，所述组合物包含根据实施方式24所述的经涂覆的纳米结构。
34、根据实施方式20至23中任一项所述的经涂覆的纳米结构或根据实施方式32所述的组合物作为MRI造影剂的用途。
35、根据实施方式24所述的经涂覆的纳米结构或根据实施方式33所述的组合物作为PET成像剂和/或SPECT成像剂的用途。
36、根据实施方式24所述的经涂覆的纳米结构或根据实施方式33所述的组合物在放射疗法中的用途。
37、根据实施方式20至23中任一项所述的经涂覆的纳米结构或根据实施方式32所述的组合物，用作MRI造影剂。
38、根据实施方式24所述的经涂覆的纳米结构或根据实施方式33所述的组合物，用于PET成像和/或SPECT成像。
39、根据实施方式24所述的经涂覆的纳米结构或根据实施方式33所述的组合物，用于放射疗法。
实施例：
通用实验细节
SIR-200购自美国Resintech(resintech.com)，并在使用前经Na2S活化、仔细洗涤并干燥。
字母缩写：二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、聚四氟乙烯(PTFE)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、乙酸钾(KOAc)、乙腈(MeCN)、氢化铝锂(LAH)。
实施例1：合成化合物6：1-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-3,5-双[(丙-3-三乙氧基硅基l-1-基)氧基]苯
Figure BDA0002131446880000241
实施例1a：化合物2：3,5-二烯丙基氧基烯丙基苯甲酸酯
在氮气下，在4叶片不锈钢搅拌器搅拌下，将3,5-二羟基苯甲酸(1)(100g，0.65mol)溶于2L反应器中的DMF(500ml)中。用勺子加入碳酸钾(345g，2.5mol，Fw＝138.2g/mol)，尽量避免结块。使温度从22℃升高至34℃，并且混合物变稠。反应器装配有螺旋冷凝器，并且加热套温度设定为50℃。将烯丙基溴(344g，246ml，2.85mol，d＝1.40g/ml，Mw＝121g/mol)装入250ml恒压滴液漏斗中并装至反应器中。当内部温度达到47℃时，对于前150ml，开始以每份25ml加入，随后以每份50ml加入。使内部温度达到峰值(50℃至57℃)并回落一定程度或回落至55℃，然后进行下一次加入。总加入时间为2小时15分钟。在50℃的加热套温度下，搅拌反应混合物至第二天。通过底阀移去浆液(用60ml DMF洗涤)并收集在1L的瓶中，并使之通过Büchner漏斗上的玻璃纤维滤纸。用3×60ml DMF洗涤滤饼。用水清洗反应器并重新加入DMF溶液。反应器配置有带有效垂直螺旋冷凝器的蒸馏头。使反应器中压力降低(中心真空，约20毫巴)，并随着加热套温度从70℃逐渐升高到85℃，液体温度从53℃逐渐升高至75℃，且蒸气温度从50℃到53℃来。随着DMF的除去，副产物烯丙基碳酸钾以油的形式沉淀出来。通过底阀排尽残余物，同时仍然保持温热并收集在500ml RB烧瓶中。当在冰箱中放置过夜时，烯丙基碳酸酯固化成块状物。将油/固混合物转移到4×50ml离心管中并进行离心。滗析上清液产物。产率：142g，518mmol，80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.23(s,2H),6.70(s,2H),6.05(m,3H),5.42(m,3H),5.30(m,3H),4.81(d,J＝5.58Hz,2H),4.55(d,J＝5.20Hz,4H)。
实施例1b：化合物3：3,5-二烯丙基氧基苯甲醇
在具有加热套的2L反应器上装配有效冷凝器和PTFE涂覆的两个叶片搅拌器。将冷凝器的冷却螺旋管连接到独立的硅油温度控制器。在真空下对该体系进行干燥，并将加热套温度设定为130℃并保持数小时，然后对体系进行充氮并随后使之冷却。使干燥的甲基叔丁基醚(MTBE，1.5L)穿过硅酮隔板加入反应器中。加入氢化铝锂颗粒(20g，0.158mol，Fw＝37.95)，首先加一粒来核查体系中是否仅存在少量水分，然后加入其余的颗粒。温度上升约一度。颗粒未溶解。在氮气下，使实施例1a的酯(210g，0.766mol)在加料漏斗中溶解于干燥的MTBE(500ml)中。将加料漏斗安装在反应器上。将加热套温度设定为28℃，并且冷凝器温度设定为5℃。当内部温度达到25℃时，通过加料漏斗分小份加入原料。反应是高度放热的，因此在每次加入后温度立即升高。一旦温度达到峰值，就可以添加下一小份。该加入需要2小时，且最高温度为34℃。搅拌1小时后，将加热套温度设定为0℃，且当内部温度达到5℃时，非常小心地加入水(20ml)(3×0.1ml、0.2ml、0.2ml、0.3ml、0.3ml、0.4ml、0.4ml、0.5ml、0.5ml、4×0.6ml、3×1ml、1.5ml、5ml、5ml)。与第一滴水的反应非常剧烈。每加一份后使温度降至5℃。总加入时间为1小时10分钟。在观察不到LiAlH4颗粒之后，继续操作。加入20ml15％(w/v)NaOH水性溶液，然后再加入60ml水。搅拌悬浮液15分钟，然后将温度设定为20℃，并再搅拌混合物20分钟。形成白色颗粒状沉淀物。加入无水MgSO4(150g)，并将所得混合物再搅拌1小时。通过底阀排尽浆液，并用玻璃纤维滤纸(GF/A)过滤。用300ml MTBE洗涤滤饼两次，并用旋转蒸发器蒸发合并的滤液。产率：161.7g，96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.54(bs,2H),6.43(s,1H),6.05(m,2H),5.42(d,J＝17.69Hz,2H),5.29(d,J＝9.65Hz,2H),4.62(s,2H),4.52(d,J＝5.15Hz,4H)。
实施例1c：化合物4：3,5-二烯丙基氧基苄基溴
在具有温度控制器的和加热套的2L反应器上装配隔板和PTFE涂覆的两个叶片搅拌器。用氮气充满体系并将在DCM(500ml)中的实施例1b的二烯丙氧基苯甲醇3(42.2g，0.192mol)引入到反应器中。将温度控制器设定为0℃，并且当内部温度达到2℃时，用注射器通过隔板分部分加入PBr3(22.3ml，64.3g，0.238mol，1.24当量，Mw＝270.69)。反应是适中放热的，但温升不应超过5℃。总加入时间为30分钟。5分钟后，通过加入固体NaHCO3(36g，0.43mol，Fw：84.01)淬灭反应。温度从1℃开始缓慢地升高至12℃。30分钟后，加入22g无水MgSO4，然后加入90g二氧化硅。虹吸出混合物(如果使用底阀，则二氧化硅会损坏底阀)并通过玻璃纤维滤纸进行过滤。用2×100ml DCM洗涤滤饼。并在20℃的浴温下蒸发。该产物对温度敏感，保存在冰箱或冰柜中。所得到产物为棕色油状物(50g，0.177mol，产率92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.56(d,J＝2.29Hz,2H),6.44(t,J＝2.05Hz,1H),6.05(m,2H),5.42(dq,J＝17.10,0.95Hz,2H),5.30(dq,J＝10.13,1.90Hz,2H),4.52(dt,J＝5.13,1.71Hz,4H),4.41(s,2H)。
实施例1d：化合物5：1-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-3,5-双[(丙-2-烯-1-基)氧基]苯
通过真空下于圆底烧瓶中将m-PEG12-20-OH(多分散体系)加热至40℃并过夜来进行干燥，以作为制剂。在真空下对该反应器进行干燥，并且将加热套温度设定为130℃并保持1小时，然后对体系进行充氮并使之冷却。将NaH(10.1g，0.25mol，60％于矿物油中，1.1当量)装载到反应器中，随后加入THF(230ml，无水)，该THF通过双头针从可靠密封瓶转移到反应器中。将温度控制器设定为0℃。当内部温度低于2℃时，在15分钟内滴加m-PEG12-20-OH(173.9g，0.23mol，1.0当量)的THF(115ml，无水)溶液，同时温度升至7℃。继续搅拌1小时以上，然后将温度控制器设定为10℃。将实施例1c的二烯丙氧基苄基溴(65g，0.23mol)在THF(45ml，无水)中的溶液装入加料漏斗中。将加料漏斗安装到反应器，并在15分钟内加入溶液。使内部温度升高至17℃。将温度控制器设定为18℃并继续再搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至5℃，滴加0.1M HCl溶液(230ml)淬灭反应，pH达到5.5。温热混合物至室温，随后蒸发有机溶剂。用水将粗产物稀释至800ml的体积。加入固体NaCl(32.5g)，然后加入庚烷(200ml)和甲苯(30ml)，搅拌所得混合物15分钟。除去有机相，重复萃取步骤3次。然后用EtOAc(200ml×3)萃取水相。用MgSO4干燥合并的EtOAc相，过滤并蒸发，得到浅黄色凝胶的化合物5(170g，产率78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.52(d,J＝1.98Hz,2H),6.42(s,1H),5.41(d,J＝17.13Hz,2H),5.28(d,J＝10.28Hz,2H),4.51(m,6H),3.71-3.58(m,54H),3.55(m,2H),3.38(s,3H)。
实施例1e：化合物6：1-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-3,5-双[(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)氧基]苯
在具有温度控制器的2L加热套反应器装配隔板和PTFE涂覆的两个叶片搅拌器。用氮气、实施例1d的3,5-二烯丙氧基苄氧基PEG 5(170.0g，178.3mmol)、无水甲苯(700ml，针转移)和三乙氧基硅烷(136.9ml，121.9g，0.713mol，4.0当量)填充该体系。将浴温设定为40℃。加热Karstedt催化剂(5ml，2％于二甲苯中)。温度达59℃的峰值。当温度回到40℃时，加入更多的催化剂溶液(1.0ml)，并且没有观察到温度变化。在室温下放置过夜。粗产物的1HNMR表明分子中烯质子消失但出现三乙氧基硅烷基。随后蒸发溶剂，用无水甲苯(60ml)蒸发除尽过量的硅烷。将产物溶于甲苯(400ml)中，通过3次真空/氮气循环脱气，并与活化的SIR-200(180g)一起搅拌4天。过滤并蒸发得到190.0g的化合物6(148.7mmol，产率83％)，其为浅色油状物的形式(产率99％)，将其直接用于涂覆实验。
实施例2：合成化合物14：5,5’-双[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-3,3’-双[(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)氧基]-1,1’-联苯
Figure BDA0002131446880000271
实施例2a：化合物8：3-溴-5-羟基苯甲酸乙酯
在0℃下，向化合物7(1.00g，4.38mmol)在EtOH(9ml)中的溶液中滴加SOCl2(1.08g，0.80ml，8.76mmol，2.0当量)。加入完成后，将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后在减压下除去溶剂，使黄色残余物通过二氧化硅短垫(庚烷:EtOAc＝20:1)，得到为白色晶体的所需产物8(1.06g，4.32mmol，产率99％)。1H和13CNMR与参考文献[Tetrahedron2016,72,3567-3578]一致。
实施例2b：化合物9：3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸乙酯
在氮气气氛下，将化合物8(1.68g，6.88mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.94g，7.57mmol，1.1当量)、PdCl2(dppf)、DCM(281.1mg，0.34mmol，0.05当量)和KOAc(2.05g，20.65mmol，3.0当量)装入直火烘干的Schlenk烧瓶中，随后加热干燥并脱气的二噁烷(35ml)。将所得混合物加热至80℃并保持20小时。将其冷却至室温后，借助EtOAc通过硅藻土垫进行过滤，并通过快速色谱法(庚烷:EtOAc＝4:1)纯化所得残余物，以定量产率得到为浅黄色固体的所需产物9。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.04(s,2H),7.63(s,2H),7.46(s,1H),4.38(q,J＝7.07Hz,2H),1.40(t,J＝7.07Hz,3H),1.36(s,12H)。
实施例2c：化合物10：3,3’-二乙氧基羰基-5,5’-二羟基-1,1’-联苯
在直火烘干的Schlenk烧瓶中，使化合物9(2.01g，6.88mmol)溶解在无水THF(30ml)中，并向该溶液中加入8(1.83g，7.48mmol，1.1当量)。随后，向其中依次加入Pd(PPh3)4(0.803g，0.69mmol，0.1当量)和脱气的2M K2CO3水性溶液(13.8ml，27.5mmol)，并使混合物回流48小时。加入DCM(15ml)并用DCM萃取水层两次。在用MgSO4干燥后，通过快速色谱法(庚烷:EtOAc＝3:2)纯化产物，得到为白色固体的化合物10(1.92g，5.81mmol，产率84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.05(s,2H),7.58(s,2H),7.38(s,2H),7.25(s,2H),4.33(q,J＝7.25Hz,4H),1.33(t,J＝7.07Hz,6H)。
实施例2d：化合物11：3,3’-二烯丙基氧基-5,5’-二乙氧基羰基-1,1’-联苯
向二醇10(630.0mg，1.91mmol)和K2CO3(1.33g，9.54mmol，5.0当量)在干燥MeCN(7ml)中的悬浮液中加入烯丙基溴(0.67ml，7.63mmol，4.0当量)，并且使所得溶液回流20小时，然后通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。溶剂蒸发后，使残余物通过短硅胶垫(庚烷:EtOAc＝3:2)，得到为无色油状物的化合物12(767.0mg，1.87mmol，产率98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.89(s,2H),7.60(s,2H),7.36(s,2H),6.15-6.05(m,2H),5.48(d,J＝17.15Hz,2H),5.35(d,J＝10.61Hz,2H),4.66(d,J＝5.30Hz,4H),4.42(q,J＝7.07Hz,4H),1.43(t,J＝7.25Hz,6H)。
实施例2e：化合物12：3,3’-二烯丙基氧基-5,5’-二羟甲基-1,1’-联苯
在0℃、氮气气氛下，向化合物11(500.0mg，1.22mmol)在甲苯(15ml)中的溶液中加入Red-Al(1.59ml，4.87mmol，4.0当量)。搅拌1小时后，根据Fieser的方法(J.Org.Chem.1953,18,1190)淬灭反应。使收集的滤液通过短硅胶垫(庚烷:EtOAc＝1:1→1:4)，得到为白色固体的化合物12(332.0mg，1.02mmol，产率83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.18(s,2H),7.07(s,2H),6.95(s,2H),6.14-6.05(m,2H),5.45(d,J＝17.2Hz,2H),5.32(d,J＝10.6Hz,2H)(q,J＝7.07Hz,2H),4.74(s,4H),4.61(d,J＝4.5Hz,4H)。
实施例2f：化合物13：5,5’-双[ω-甲基(亚乙氧基)12-20甲基]-3,3’-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-1,1’-联苯
在0℃下，向化合物12(70.0mg，0.214mmol)在THF(1.0ml)中的溶液中加入NaH(21.4mg，0.536mmol，2.5当量)，并搅拌所得悬浮液30分钟，之后在相同温度下加入实施例16的56(340.8mg，0.407mmol，1.9当量)在THF(1.0ml)中的溶液。然后将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后用H2O(0.1ml)淬灭悬浮液并蒸发溶剂。通过快速色谱法(DCM→DCM:MeOH＝95:5)纯化所得油状物，得到为橙色油状物的化合物13(222.3mg，产率58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.13(s,2H),7.05(s,2H),6.93(s,2H),6.09(m,2H),5.45(d,J＝18.81Hz,2H),5.30(d,J＝10.45Hz,2H),4.59(m,8H),3.78-3.59(m,65H),3.55(m,2H),3.39(s,3H)。
实施例2g：化合物14：5,5’-双[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-3,3’-双[(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)氧基]-1,1’-联苯
向化合物13(222.3mg，0.124mmol)和三乙氧基硅烷(84.8mg，95.3μL，0.497mmol，4.0当量)在甲苯(1.5ml)中的溶液中加入Karstedt催化剂(16.6μl，2.1～2.3mol％于二甲苯中)，随后将所得溶液加热至40℃并过夜。通过1H NMR根据分子中烯质子的消失以及三乙氧基甲硅烷基的出现来监测反应。使所得的橙色溶液冷却至室温，并减压下蒸发溶剂，加入甲苯(3.0ml×3)并在减压下再次蒸发以除去残留的痕量的未反应的三乙氧基硅烷，得到为橙色油状物的化合物14(262.6mg)(产率99％)，该化合物14直接用于涂覆实验。
实施例3：合成化合物20：1,3-双[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-4,6-双[(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)氧基]苯
Figure BDA0002131446880000291
实施例3a：化合物16：4,6-二羟基间苯二甲酸二甲酯
在0℃下，向化合物15(700.0mg，3.36mmol)的MeOH(18ml)溶液中滴加SOCl2(1.63g，1.22ml，13.43mmol，4.0当量)。加入完成后，使反应混合物回流过夜。将所得悬浮液冷却至0℃，并随后进行过滤，用冷甲醇洗涤，得到为白色晶体的化合物16(506.2mg，2.24mmol，产率67％)。1H NMR和13C NMR与参考文献[Eur.J.Org.Chem.2013,36,8135-8144]一致。
实施例3b：化合物17：4,6-二烯丙基氧基间苯二甲酸二甲酯
采用与合成化合物11相同的方法来合成化合物17。产率＝79％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.49(s,1H),6.49(s,1H),6.12-6.02(m,2H),5.56(d,J＝17.33Hz,2H),5.36(d,J＝10.61Hz,2H),4.68(d,J＝4.77Hz,4H),3.88(s,6H)。
实施例3c：化合物18：1,3-双(羟甲基)-4,6-二烯丙基氧基苯
采用与合成化合物12相同的方法来合成化合物18。产率＝99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.20(s,1H),6.47(s,1H),6.11-6.01(m,2H),5.42(d,J＝17.15Hz,2H),5.31(d,J＝10.61Hz,2H),4.64(s,4H),4.58(d,J＝5.13Hz,4H)。
实施例3d：化合物19：1,3-双[ω-甲基(亚乙氧基)12-20甲基]-4,6-[(丙-2-烯-1-基)氧基]苯
在0℃下，向二醇18(50.0mg，0.20mmol)的DCM(3.0ml)溶液中加入PBr3(0.499ml，1M于DCM中，0.50mmol，2.5当量)。20分钟后，加入饱和NaHCO3溶液，并分离有机层。用DCM(3×3ml)萃取水相，并用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压蒸发溶剂，得到为黄色固体的二溴化中间体。在12℃下，向装有m-PEG12-20-OH(327.1mg，0.43mmol)的二噁烷(0.5ml)溶液的另一Schlenk烧瓶中加入NaH(21.6mg，0.54mmol，矿物油中的60％分散体系)，并搅拌所得悬浮液30分钟，然后在相同温度下加入预先制备的溴化中间体的二噁烷溶液(0.5ml)。随后温热反应混合物至室温并搅拌40小时。然后用H2O(0.1ml)淬灭悬浮液并蒸发溶剂。所得油状物通过快速色谱法(DCM→DCM:MeOH＝96:4)进行纯化，得到为浅黄色油状物的化合物19(301.1mg，0.176mmol，产率89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.32(s,1H),6.42(s,1H),6.04(m,2H),5.41(d,J＝16.71Hz,2H),5.27(d,J＝10.59Hz,2H),4.54(m,6H),3.75-3.58(m,60H),3.55(m,2H),3.38(s,3H)。
实施例3e：化合物20：1,3-双[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-4,6-双[(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)氧基]苯
采用与合成化合物14相同的方法来合成化合物20(产率＝99％)，该化合物20直接用于涂覆实验。
实施例4：合成化合物26：1-(ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基)-3,5-双[(丁-4-三乙氧基硅基-1-基)氧基]苯
Figure BDA0002131446880000301
实施例4a：化合物22：3,5-双[(丁-3-烯-1-基)氧基]苯甲酸甲酯
采用与合成化合物11相同的方法来合成化合物21。产率＝78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.18(d,J＝2.48Hz,2H)6.66(t,J＝2.30Hz,1H),5.96-5.85(m,2H),5.18(dq,J＝17.15,1.59Hz,2H),5.12(dq,J＝10.26,1.24Hz,2H),4.04(t,J＝6.72Hz,4H),3.91(s,3H),2.55(tq,J＝6.72,1.41Hz,4H)。
实施例4b：化合物23：3,5-双[(丁-3-烯-1-基)氧基]苯甲醇
在0℃、氮气气氛下，向化合物22(250.0mg，0.91mmol)的THF(4ml)溶液中加入LAH(72.3mg，1.81mmol，2.0当量)。通过TLC监测反应，直至化合物22完全转化至化合物23，然后将其再搅拌1小时，并根据Fieser的方法(J.Org.Chem.1953,18,1190)淬灭反应。使收集的滤液通过短硅胶垫(庚烷:EtOAc＝2:1，Rf＝0.35)，得到为无色油状物的化合物23(208.0mg，0.84mmol，产率93％)，将其用于下一步骤。
实施例4c：化合物24：3,5-双[(丁-3-烯-1-基)氧基]苄基溴
在0℃下，向化合物23(208.0mg，0.20mmol)的DCM(3.0ml)溶液中加入PBr3(0.499ml，1M于DCM中，0.50mmol，2.5当量)。20分钟后，加入饱和NaHCO3溶液，并分离有机层。用DCM(3×3ml)萃取水相，并用MgSO4干燥收集的有机相，过滤并减压蒸发溶剂。使所得的橙色油状物通过短硅胶垫(庚烷:EtOAc＝2:1)，得到为无色油状物的化合物24(120.7mg，0.39mmol，产率46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.54(d,J＝2.12Hz,2H),6.40(t,J＝2.30Hz,1H),5.96-5.84(m,2H),5.18(dd,J＝17.15,1.41Hz,2H),5.12(dd,J＝10.26,1.24Hz,2H),4.41(s,2H),4.00(t,J＝6.72Hz,4H),2.54(q,J＝6.54Hz,4H)。
实施例4c：化合物25：1-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-3,5-双[(丁-3-烯-1-基)氧基]苯
在0℃下，向Schlenk***m-PEG12-20-OH(364.0mg，0.43mmol)的二噁烷(0.5ml)溶液中加入NaH(21.6mg，0.54mmol)，并搅拌所得悬浮液搅30分钟，然后在相同温度下加入预先制备的溴化中间体24的二噁烷溶液(0.5ml)。随后温热反应混合物至室温并搅拌40小时。随后用H2O(0.1ml)淬灭悬浮液并蒸发溶剂。所得油状物通过快速色谱法(DCM→DCM:MeOH＝96:4)进行纯化，得到为浅黄色油状物的化合物25(301.1mg，0.176mmol，产率89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.50(s,2H),6.38(s,1H),5.90(m,2H),5.17(d,J＝17.15Hz,2H),5.10(d,J＝10.33Hz,2H),4.49(s,2H),3.99(t,J＝5.94Hz,4H),3.72-3.59(m,53H),3.55(m,2H),3.38(s,3H),2.53(q,J＝7.03Hz,4H)。
实施例4d：化合物26：1-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-3,5-双[(丁-4-三乙氧基硅基-1-基)氧基]苯
采用与合成化合物14相同的方法来合成化合物26(产率99％)，该化合物26直接用于涂覆实验。
实施例5：合成化合物33：1-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-3,5-双(乙-2-三乙氧基硅基-1-基)苯
Figure BDA0002131446880000311
实施例5a：化合物28：3,5-二溴苯甲酸乙酯
采用与合成化合物8相同的方法来合成化合物28。产率＝90％。1H NMR和13C NMR与参考文献(Eur.J.Org.Chem.2009,18,2953-2955)一致。
实施例5b：化合物29：3,5-二乙烯基苯甲酸乙酯
在室温、氮气气氛下，向直火烘干的Schlenk烧瓶中化合物28(1.50g，4.87mmol)和(Ph3P)4Pd(142.1mg，0.12mmol，0.03当量)的甲苯(15ml)溶液中加入三丁基乙烯基锡(3.90g，3.60ml，11.69mmol，2.4当量)。加热所得反应混合物至80℃过夜。然后用盐水洗涤反应混合物，随后用10％NaF溶液搅拌2小时。分离各相，且用Et2O(3×25ml)萃取水相。所得黄色油状物通过快速色谱法(庚烷:EtOAc＝50:1)进行纯化，得到为无色油状物的化合物29(985.1g，3.79mmol，产率78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.98(d,J＝1.77Hz,2H),7.61(t,J＝1.77Hz,1H),6.76(dd,J＝17.50,10.96Hz,2H),5.85(dd,J＝17.68,0.53Hz,2H),5.35(d,J＝10.96Hz,2H),4.41(q,J＝7.25Hz,2H),1.42(t,J＝7.25Hz,3H)。
实施例5c：化合物30：3,5-二乙烯基苯甲醇
采用与合成化合物23相同的方法来合成化合物30。产率＝93％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.37(s,1H),7.33(s,2H),6.73(dd,J＝17.51,10.79Hz,2H),5.80(d,J＝17.50Hz,2H),6.29(d,J＝10.96Hz,2H),4.71(s,2H)。
实施例5d：化合物31：3,5-二乙烯基苄基溴
采用与合成化合物24相同的方法来合成化合物31。产率＝42％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.37(s,1H),7.34(s,2H),6.71(dd,J＝17.68,10.96Hz,2H),5.80(d,J＝17.50Hz,2H),6.32(d,J＝10.79Hz,2H),4.50(s,2H)。
实施例5e：化合物32：1-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-3,5-二乙烯基苯
采用与合成化合物25相同的方法来合成化合物32。产率＝68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.35(s,1H),7.30(s,2H),6.72(dd,J＝18.48,11.55Hz,2H),5.78(d,J＝17.51Hz,2H),5.27(d,J＝10.91Hz,2H),4.57(s,2H),3.72-3.61(m,59H),3.56(m,2H),3.39(s,3H)。
实施例5f：化合物33：1-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-3,5-双(乙-2-三乙氧基硅基-1-基)苯
采用与合成化合物14相同的方法来合成化合物33(产率99％)，该化合物33直接用于涂覆实验。
实施例6：合成化合物38：1-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-3,5-双(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)苯
Figure BDA0002131446880000321
实施例6a：化合物34：3,5-二烯丙基苯甲酸乙酯
除了使用烯丙基三丁基锡来代替三丁基-乙烯基锡之外，采用与合成化合物29相同的方法来合成化合物34。产率＝73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.73(s,2H),7.21(s,1H),6.02-5.92(m,2H),5.10(d,J＝13.44Hz,4H),4.38(q,J＝7.07Hz,2H),3.42(d,J＝6.72Hz,4H),1.40(t,J＝7.07Hz,3H)。
实施例6b：化合物35：3,5-二烯丙基苯甲醇
采用与合成化合物23相同的方法来合成化合物35(产率98％)，该化合物35直接用于下一步骤。
实施例6c：化合物36：3,5-二烯丙基苄基溴
采用与合成化合物24相同的方法来合成化合物36。产率＝58％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.08(s,2H),6.97(s,1H),6.02-5.92(m,2H),5.11(m,4H),4.47(s,2H),3.38(d,J＝6.72Hz,4H)。
实施例6d：化合物37：1-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-3,5-二烯丙基苯
采用与合成化合物25相同的方法来合成化合物37。产率＝68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.00(s,2H),6.92(s,2H),5.94(m,2H),5.06(m,4H),4.50(s,2H),3.75-3.57(m,50H),3.54(m,2H),3.36(m,5H)。
实施例6e：化合物38:1-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-3,5-双(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)苯.
采用与合成化合物14相同的方法来合成化合物38(产率99％)，该化合物38直接用于涂覆实验。
实施例7：合成化合物41：1,7-双(三乙氧基硅基)-4-(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)-4-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20]庚烷
Figure BDA0002131446880000331
实施例7a：化合物40：4-烯丙基-4-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20]庚-1,6-二烯
除了使用0.6当量的化合物56来代替1.9当量的化合物56并使用DMF作为溶剂之外，采用与合成化合物13相同的方法来合成化合物40，产率＝30％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.81(m,3H),5.06(m,6H),3.72-3.52(m,66H),3.38(s,3H),2.25(d,J＝7.24Hz,6H)。
实施例7b：化合物41：1,7-双(三乙氧基硅基)-4-(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)-4-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20]庚烷
采用与合成化合物14相同的方法来合成化合物41(产率99％)，该化合物41直接用于涂覆实验。
实施例8：合成化合物44：1,7-双(三乙氧基硅基)-4-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20]庚烷
Figure BDA0002131446880000332
实施例8a：化合物43：4-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20]庚-1,6-二烯
采用与合成化合物40相同的方法来合成化合物43。产率＝45％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.82(m,2H),5.05(m,4H),3.75-3.57(m,64H),3.55(m,2H),3.38(s,3H),2.26(t,J＝5.53Hz,4H)。
实施例8b：化合物44：1,7-双(三乙氧基硅基)-4-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20]庚烷
采用与合成化合物14相同的方法来合成化合物44(产率99％)，该化合物44直接用于涂覆实验。
实施例9：合成化合物49：1-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-2,4-双(乙-2-三乙氧基硅基-1-基)环戊烷
Figure BDA0002131446880000341
实施例9a：化合物46：2,4-二乙烯基环戊烷羧酸甲酯
在直火烘干的Schlenk烧瓶中，向5-降冰片烯-2-羧酸酯(45)(1.06g，1.00ml，6.69mmol)的脱气DCM(150ml)溶液中加入亚苄基-双(三环己基膦)二氯化钌(170.0mg，0.20mmol，0.03当量)在脱气的DCM(3ml)中的溶液。随后将烧瓶抽空并用乙烯回充(3次)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后减压蒸发溶剂，所得粗制深色油状物通过快速色谱法(庚烷:EtOAc＝9:1)进行纯化，得到为深色油状物的非对映异构体的混合物46(840.2mg，4.66mmol，70％)。
1H NMR(非对映异构体的混合物)(400MHz,CDCl3):δ＝5.79(m,3.5H),5.12-4.88(m,6.5H),3.69(s,3H),3.63(s,2H),3.07-2.46(m,5H),2.18-1.91(m,4H),1.91-1.70(m,2H),1.52(m,1H),1.32(m,1H)。
实施例9b：化合物47：1-羟甲基-2,4-二乙烯基环戊烷.
采用与合成化合物23相同的方法来合成化合物47。通过TLC监测反应，直至化合物46(Rf＝0.88，庚烷:EtOAc＝2:1)完全转化为化合物47(Rf＝0.49，庚烷:EtOAc＝2:1)。产率＝89％。
实施例9c：化合物48：1-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-2,4-二乙烯基环戊烷
采用与合成化合物40相同的方法来合成化合物48。通过TLC监测反应，直至化合物47完全转化至化合物48(Rf＝0.29-0.59,DCM:MeOH＝96:4)。产率＝88％。
实施例9d：化合物49：1-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-2,4-双(乙-2-三乙氧基硅基l-1-基)环戊烷
采用与合成化合物14相同的方法来合成化合物49(产率99％)，该化合物49直接用于涂覆实验。
实施例10：合成化合物51：1-[ω-甲基-(亚乙氧基)9-12甲基]-3,5-双[(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)氧基]苯.
Figure BDA0002131446880000351
实施例10a：化合物50：1-[ω-甲基-(亚乙氧基)9-12甲基]-3,5-双[(丙-2-烯-1-基)氧基]苯
采用与合成化合物29相同的方法来合成化合物50。产率＝88％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.52(s,2H),6.42(s,1H),6.05(m,2H),5.41(d,J＝17.17Hz,2H),5.28(d,J＝10.81Hz,2H),4.51(m,6H),3.75-3.59(m,40H),3.55(m,2H),3.39(s,3H)。
实施例10b：化合物51：1-[ω-甲基-(亚乙氧基)9-12甲基]-3,5-双[(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)氧基]苯
采用与合成化合物14相同的方法来合成化合物51(产率99％)，该化合物51直接用于涂覆实验。
实施例11：合成化合物54：N,N-双(丙-3-三甲氧基硅基-1-基)-2-[ω-甲基-(亚乙氧基)8-11]乙酰胺
Figure BDA0002131446880000352
实施例11a：化合物53：2-[ω-甲基-(亚乙氧基)8-11]乙酸
将化合物52(5g，10mmol)溶解在1M NaOH水性溶液中。滴加高锰酸钾溶液(3.48g，在110ml H2O中)。加入完成后，使反应混合物搅拌过夜。滤掉锰氧化物，并通过加入1M HCl水溶液将澄清溶液的pH调节至4。蒸除水，并且加入两小份甲苯并蒸发以除尽水分。使产物溶于/悬浮在DCM(100ml)中，过滤并蒸发以进行干燥。产量3.8g，75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.19(s,2H),3.67(m,33H),3.39(s,3H)。
实施例11b：化合物54：N,N-双(丙-3-三甲氧基硅基-1-基)-2-[ω-甲基-(亚乙氧基)8-11]乙酰胺
使化合物53(3.8g，7.5mmol)和羰基二咪唑(1.22g，7.5mmol)在THF(50ml)中的溶液回流2小时。使反应混合物冷却，然后加入双(3-三甲氧基硅基丙-1-基)胺(2.27ml，2.36g，7mmol)，然后搅拌过夜。蒸发溶剂，且NMR显示了所需产物54和预期的游离咪唑。混合物直接用于涂覆纳米结构，与实施例12b类似。
实施例12：a)通过1,1-双(丙-3-三甲氧基硅基-1-基)-1,1-双(二甲基膦酰基)甲烷的聚合反应来合成未涂覆的纳米结构。通过三次真空/氮气循环用氮气填充具有PTFE涂覆的搅拌器的5L反应器，并通过将加热套温度设定为130℃来进行灭菌并持续2小时。将加热套温度设定为25℃，并加入乙二醇(4L)和1,1-双(3-三乙氧基硅基丙-1-基)-1,1-双(二甲基膦酰基)甲烷(165g，257mmol，Mw＝640.8g/mol)。随后在搅拌期间加入水(1.0L)。通过三次真空/氮气循环对反应混合物进行脱气。在2小时内使温度升高至137℃，在在137℃下保持6小时，然后在2小时内使温度再次降低至25℃。在123℃的内部温度下使反应物回流。通过蠕动泵使反应溶液循环通过在线过滤器(0.2μm截留度)循环3小时以使反应混合物澄清。取出样品，并在10kDa旋转过滤器通过重复稀释-过滤循环从洗去溶剂残留物以表征未涂覆的纳米结构。
b)用1-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-3,5-双[(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)氧基]苯进行涂覆。向实施例12a的反应混合物中加入尿素(155g)，且将加热套的温度设定为92℃。用注射泵在10小时内滴加实施例1的化合物6(98g，76mmol，Mw＝1283g/mol)。在50ml烧瓶中，使MnCl2·4H2O(7.84g39.6mmol，Fw＝197.84)溶解在水(25ml)中。将该溶液一次性加入反应器中。使加热套温度升高至105℃并在该温度下保持96小时。
c)过滤。首先使实施例12b的经涂覆的纳米结构通过在线过滤器(0.2μm截留度)以产生澄清溶液。然后用0.9％NaCl(水性溶液)或Milli-Q水将预过滤的溶液稀释20倍。随后，使用截留度50kDa或100kDa的切向流过滤器(Pall Centramate T系列盒或SartoriusVivaflow200)进行超滤，并用10kDa盒(Pall Centramate T系列盒或Sartorius Vivaflow200)进行收集。使用10kDa过滤器的渗滤包括添加Milli-Q水(经涂覆的纳米结构溶液体积的10倍)以使纳米结构溶液与水交换。
d)表征。对经纯化的纳米结构溶液的以下物理和化学性质进行分析：(i)使用ICP-OES分析化学成分；典型的组成是P/Mn＝7.6和Si/P＝1.4；(ii)使用GPC和DLS分析尺寸分布；典型值为5nm；(iii)通过向纳米结构中添加与其中Mn存在量的等量的EDTA，然后进行10kDa过滤、收集并通过ICP-OES分析滤液的组成来分析对EDTA的稳定性，典型的稳定性值为20％的EDTA；(iv)在1.5T和37℃下，使用Bruker minispec分析水中纳米结构的弛豫率(r1)。典型值为13.5/s/mM Mn。
根据下式计算涂覆密度N涂覆物/A核，其中N涂覆物是附接至纳米结构的涂层分子的摩尔数，且A核是未涂覆的纳米结构的面积：
Figure BDA0002131446880000361
其中d核是通过DLS测定的实施例12a的未涂覆的纳米结构的流体动力学直径，ρ核是核的测量密度(1.7g/ml＝1.7×106g/m3)，A是核纳米结构的测量Si/P比率(通过ICP-OES)，B是经涂覆的纳米结构测量Si/P比率(通过ICP-OES)，且M单体是聚合和部分水解后，单体的分子量。干燥的核样品的元素分析表明组成为C8H20O9P2Si2，单体残基的分子量为378g/mol。对于本实施例，测量的A为1.0，测量的B为1.67，因此计算的涂覆密度为(1.67-1.0)×5×10-9m×1.7×106g/m3/(6×378g/mol)＝2.5×10-6mol/m2或1.6涂层分子/nm2。
实施例13：合成涂覆有a)1-[ω-甲基-(亚乙氧基)9-12甲基]-3,5-双(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)氧基]苯的纳米结构和涂覆有b)N,N-双(丙-3-三甲氧基硅基-1-基)-2-[ω-甲基-(亚乙氧基)8-11]乙酰胺的纳米结构
a)除了将化合物6变为化合物51之外，以与实施例11类似的方式合成涂覆有1-[ω-甲基-(亚乙氧基)9-12甲基]-3,5-双[(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)氧基]苯的纳米结构。
b)除了将化合物6变为化合物54之外，以与实施例11类似的方式合成涂覆有N,N-双(丙-3-三甲氧基硅基-1-基)-2-[ω-甲基-(亚乙氧基)8-11]乙酰胺的纳米结构。
实施例14：涂覆有一系列硅烷的纳米结构的合成和表征。在小瓶中，通过将1.15g1,1-双(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)-1,1-双(二甲基膦酰基)甲烷、乙二醇(25.5ml)、水和MnCl2·4H2O溶液(2.77ml的890mg MnCl2·4H2O于2.9ml乙二醇中的溶液)进行混合来以小量制备与实施例12a类似的未涂覆的纳米结构。将小瓶密封并加热至92℃保持24小时。
向一系列4ml小瓶中分别加入0.1mmol的溶于0.8ml乙二醇的表1中的涂覆前体和2ml上述未涂覆的纳米结构溶液。用氮气吹扫小瓶、密封并在加热器/振荡器中加热20小时。
涂覆前体 可溶性产物 涂层损失 Ca抗性
A Y 5％ Y
6 Y 0 Y
14 Y 0 Y
20 N nt nt
26 Y 0 nt
33 Y 0 nt
41 N nt nt
38 部分 1％ nt
43 Y 0 Y
表1一系列经涂覆的纳米材料的结果汇总。A＝1-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20]-3-(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)-；“涂层损失”依据实施例17中的方法；“Ca抗性”依据实施例15的方法，其中nt＝未测试。
实施例15：钙诱导的经涂覆的钠米结构的聚集。
将多个体积的纳米结构加入微量离心管中含有0、0.5、1、2、4和8mM CaCl2的10mMTris-HCl 150mM NaCl pH为7.4的1ml等份试样中，以使磷的最终浓度为0.5mM。对样品进行涡旋，在室温下孵育1小时，并以12000×g离心10分钟。除去上清液(700μl)并通过ICP分析磷浓度。将磷浓度归一化为不含CaCl2的相应样品中的浓度，并以“保留在溶液中的百分比”对反应混合物中CaCl2的浓度进行作图。当90％以上的材料残留在溶液中时，该材料被认为对钙诱导的聚集是稳定。
实施例16：合成化合物56：m-PEG12-20-OMs
Figure BDA0002131446880000371
在0℃下，向三颈圆底烧瓶中的m-PEG12-20-OH(55)(5.0g，6.47mmol)和二异丙基乙胺(1.71mL，1.27g，9.70mmol，1.5当量)的DCM(65mL)溶液中滴加甲磺酰氯(0.61mL，0.91g，7.76mmol，1.2当量)。温热混合物至室温并搅拌过夜。随后加入***(50mL)，并滤掉沉淀物。蒸发滤液，得到黄色油状物，该黄色油状物通过快速色谱法(DCM:MeOH＝15:1)进行纯化，得到为无色油状物的化合物56(4.51g，5.45mmol，产率84％)。
实施例17：热处理
将样品移至20mL烧瓶中并通过三次N2-真空循环进行脱气，随后保持在N2下。在80℃的硅油浴中加热样品30分钟，随后冷却至环境室温。取出参考等份试样(A)。其余样品在10kDa Vivaspin 6离心过滤器(Sartorious)上用milliQ水洗涤四次。从保留物中取出参考等份试样(B)。用ICP-OES对参考等份试样A和B进行分析。与等份试样A相比，稳定样品显示存出等份试样B中Si/P比未改变，以及失去涂层的样品将具有较低的Si/P比。
实施例18：锰负载至涂覆有N,N-双(3-三甲氧基硅基丙-1-基)-2-[ω-甲基-(亚乙氧基)8-11]乙酰胺的纳米结构
向实施例13b的经涂覆的纳米结构的200ml粗品溶液中加入溶解在2.56ml乙二醇中的0.256g MnCl2·4H2O的溶液。用1M NaOH将pH调节至4.07。将锰溶液加入到反应中。取出等份试样A。将反应在100℃下加热25小时30分钟，之后使温度下降至环境室温。取出等份试样B。用GFC(参见图3)分析等份试样A和B，其显示负载有锰的经涂覆的纳米结构(等份试样B)导致保留时间急剧减少，这对应于由于聚集而增大的纳米材料尺寸。
实施例19：测试用于涂覆方法的一系列添加剂
如实施例14的第一部分中所描述的来合成纳米结构核。将该溶液的4ml等份试样加入一组六个小瓶中。用氮气吹扫这些小瓶，并在90℃下置于加热振荡器中。向每个小瓶中加入根据表2所示的添加剂，随后每2小时向其中加入26mg化合物6，加入3次，总计78mg。12小时后，加入1mL的26.7mM MnCl2在乙二醇:水(80:20)的溶液。加热小瓶至100℃并保持5天。将样品通过50kDa旋转过滤器过滤，然后在10kDa旋转过滤器上收集并用5份水洗涤，并且通过通过ICP分析来确定产率，并且在存在增加量的EDTA的情况下通过测量弛豫率来确定Mn稳定性。
添加剂 量(mg) Mn对EDTA的稳定性 过滤后的产率，％
尿素 120 18 60
氨，25％ 137 21 78
甲酰胺 90 8 49
N,N-二甲基脲 176 7 63
碳酸铵 192 21 53
乙酰胺 118 13 56
无 - 25 5
表2.不同添加剂对纳米结构涂层影响的汇总。

Claims (19)

1.具有通式1的化学物质：
Figure FDA0003653588410000011
其中，
A1和A2独立地选自由共价键或O组成的组；
“n1”为1至3的整数；
“n2”为1至3的整数；
R1至R6为乙氧基；
“m”为6至25的整数；且
X为甲基。
2.根据权利要求1所述的化学物质，其中，A1和A2为O，“n1”为3，“n2”为3。
3.根据权利要求1所述的化学物质，其中，A1和A2为O；“n1”为3；“n2”为3；且“m”为12至20的整数。
4.根据权利要求1所述的化学物质，其中，A1和A2为共价键；“n1”为2；“n2”为2；且“m”为12至20的整数。
5.根据权利要求1所述的化学物质，其中，A1和A2为共价键；“n1”为3；“n2”为3；且“m”为12至20的整数。
6.选自以下的化学物质：
1-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-3,5-双[(丙-3-三乙氧基硅基l-1-基)氧基]苯；
5,5’-双[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-3,3’-双[(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)氧基]-1,1’-联苯；
1,3-双[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-4,6-双[(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)氧基]苯；
1-(ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基)-3,5-双[(丁-4-三乙氧基硅基-1-基)氧基]苯；
1-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-3,5-双(乙-2-三乙氧基硅基-1-基)苯；
1-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-3,5-双(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)苯；
1,7-双(三乙氧基硅基)-4-(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)-4-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20]庚烷；
1,7-双(三乙氧基硅基)-4-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20]庚烷；
1-[ω-甲基-(亚乙氧基)12-20甲基]-2,4-双(乙-2-三乙氧基硅基-1-基)环戊烷；
1-[ω-甲基-(亚乙氧基)9-12甲基]-3,5-双[(丙-3-三乙氧基硅基-1-基)氧基]苯；以及
N,N-双(丙-3-三甲氧基硅基-1-基)-2-[ω-甲基-(亚乙氧基)8-11]乙酰胺。
7.一种组合物，所述组合物包含：权利要求1至6中任一项所述的化学物质，以及载体。
8.一种经涂覆的纳米结构，所述经涂覆的纳米结构包含权利要求1至6中任一项所述的化学物质的残基，
其中，每种化学物质中活化的硅烷中的一个或两个已共价连接至纳米结构的核的表面。
9.根据权利要求8所述的经涂覆的纳米结构，其中，所述纳米结构包含聚合物骨架，所述聚合物骨架包含至少五个通式为-P＝O(OR11)(OR12)的偕二膦酸酯/盐基团或经至少五个通式为-P＝O(OR11)(OR12)的偕二膦酸酯/盐基团修饰，其中，R11和R12独立地选自负电荷、H、烷基和芳基，其中，所述聚合物骨架还包含具有偕二膦酸酯/盐基团和两个有机氧基硅烷基的单体残基。
10.根据权利要求8所述的经涂覆的纳米结构，其中，所述经涂覆的纳米结构具有4～8nm的流体动力学直径。
11.根据权利要求9所述的经涂覆的纳米结构，其中，所述经涂覆的纳米结构具有4～8nm的流体动力学直径。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的经涂覆的纳米结构，所述经涂覆的纳米结构进一步包含锰(II)离子或钆(III)离子。
13.根据权利要求8至11中任一项所述的经涂覆的纳米结构，所述经涂覆的纳米结构进一步包含用于成像和/或放射疗法的放射性核素。
14.根据权利要求12所述的经涂覆的纳米结构或包含根据权利要求12所述的经涂覆的纳米结构的组合物，用作MRI造影剂。
15.根据权利要求13所述的经涂覆的纳米结构或包含根据权利要求13所述的经涂覆的纳米结构的组合物，用于PET和/或SPECT成像或者用于放射疗法。
16.一种组合物，所述组合物包含：根据权利要求8至13中任一项所述的纳米结构，以及载体。
17.一种用于获得根据权利要求8至13中任一项所述的经涂覆的纳米结构的方法，所述方法包括以下步骤：
提供包含偕二膦酸酯/盐基团的聚合物骨架的纳米结构核；和
使所述纳米结构核与至少一种根据权利要求1至6中任一项所述的化学物质在溶剂中接触。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述溶剂为水性溶剂。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中，所述方法在浓度为0.1～1M的尿素的存在下进行。
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