CN108057064B - 一种延胡索总生物碱胃漂浮片 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中药制剂领域，公开了一种延胡索总生物碱胃漂浮片，该延胡索总生物碱胃漂浮片包括活性成分和药用辅料，所述活性成分为延胡索总生物碱提取物，所述药用辅料包括缓释骨架材料、阻滞剂、助漂剂和助流剂；活性成分和药用辅料的重量配比为1:1.1~1:2.1。本发明制备的胃漂浮片起漂时间快、持续漂浮时间长，且具有缓释作用；给药后，胃漂浮片借助其漂浮性与遇水形成凝胶的粘附性，使其不受胃排空的影响，可长时间滞留在胃中，其生物利用度高、药效作用强、局部刺激性小，患者的顺应性大大提高。
Description
技术领域
本发明涉及中药制剂领域，尤其涉及一种延胡索总生物碱胃漂浮片。
背景技术
中药延胡索为罂粟科植物延胡索(Corydalis yanhusuo W.T.Wang)的干燥块茎，具有活血、利气、止痛之功效，用于治疗胸胁、脘腹疼痛、跌扑肿痛等，为历代中医药学家所推崇的著名镇痛药。李时珍在《本草纲目》中描述延胡索：“专治一身上下诸痛，用之中的，妙不可言，盖延胡索活血化气，第一品药也”。由此可见，延胡索镇痛具有悠久的历史与较好的应用前景。
由于延胡索较好的镇痛效果，目前已有多种延胡索制剂上市，如元胡止痛片、元胡止痛胶囊、元胡止痛颗粒、元胡止痛分散片、元胡止痛滴丸、复方元胡止痛片、复方延胡索氢氧化铝片罗通定、硫酸延胡索乙素片、复方延胡索喷雾剂等。但上述制剂存在给药剂量大、给药次数频繁，易出现血药浓度的“峰谷”现象等缺点。且上述延胡索制剂皆为常释剂型，患者需多次给药才能达到良好的镇痛效果，患者依从性存在一定问题。
申请号为CN201210464758.1的专利公开了用于治疗胃溃疡的川楝子和延胡索提取的非生物碱丸的制备方法，它涉及川楝子和延胡索提取的非生物碱丸的制备方法。它为了解决现有治疗胃溃疡的西药有副作用，中药金铃子散又存在服用不便及用量大的问题。方法：一、延胡索和川楝子混合，进行水提；二、浓缩液进行醇提，得中性的含非生物碱成分的离子交换液；三、中性的含非生物碱成分的离子交换液浓缩后得非生物碱膏，干燥后制得非生物碱粉末；四、非生物碱粉末、淀粉和纯化水制成丸剂，即完成。本发明药物成分稳定，成本较低、使用方便，疗效较好。其治疗溃疡的效果可与治疗胃溃疡典型西药奥美拉唑相当；并且与金铃子散相比，服用更方便，用量小。上述专利利用延胡索治疗胃痛，采用常释制剂技术，在胃内滞留时间短，需要频繁给药，才能维持药效。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种延胡索总生物碱胃漂浮片，本发明的延胡索总生物碱胃漂浮片起漂时间快、持续漂浮时间长，且具有缓释作用，其生物利用度高、药效作用强、局部刺激性小。
本发明的具体技术方案为：一种延胡索总生物碱胃漂浮片，包括活性成分和药用辅料，所述活性成分为延胡索总生物碱提取物，所述药用辅料包括缓释骨架材料、阻滞剂、助漂剂和助流剂；活性成分和药用辅料的重量配比为1∶1.1～1∶2.1。
目前现有技术中还没有关于延胡索的胃漂浮片产品，胃内漂浮片可以大大延缓药物释放，延长药效、减少服药次数；提供平稳、持久的有效血药浓度，减少不良反应；药物滞留于胃中时间延长，尤其对一些特殊部位疾病(如：胃脘痛等)的治疗具有特殊意义。本发明将延胡索做成胃漂浮片，符合上述剂型的优点，有利于更好的发挥对胃脘痛的治疗作用。
此外，本发明以中药物质组整体且可视化评价延胡索总生物碱胃漂浮片的释放性能。延胡索缓控释制剂的研究报道逐年增加，但多采用单一或多指标成分评价中药缓控释制剂的释放度，而单一或多指标成分并不能代表中药多组分、整体性作用的特点。本发明创造性地借助中医药整体的理论体系以及通过物质组的方法可以从整体上分析中药的释放情况。中药物质组的基本含义是单位中药或重要复方制剂中所含有的，在介质(口服给药时的介质为胃肠液)中溶解的所有组分的集合。本发明在不同时间点，通过紫外分光光度计在220～400nm范围内对胃内漂浮黏附片的溶出液进行扫描，并利用相应物质组软件进行数据处理分析拟合，得到该制剂在各个时间点的释放量与释放增量，可以整体且可视化地评价原料药整体的释放性能，符合中医药整体观，具有一定的意义。
作为优选，所述延胡索总生物碱胃漂浮片包括如下重量百分比的组份：
延胡索总生物碱提取物32％～47％；
缓释骨架材料24～33％；
阻滞剂12～29％；
助漂剂9～26％；
助流剂0.8～1.2％。
作为优选，所述延胡索总生物碱提取物中的主要活性成分包括盐酸巴马汀、脱氢紫堇碱、延胡索乙素和延胡索甲素，延胡索总生物碱(含量为100％计)中上述四种单体生物碱的比例为1∶(5.96～7.63)∶(2.46～2.86)∶(2.92～3.46)，采用酸性染料比色法测定延胡索总生物碱提取物中总生物碱的含量，在可见分光光度计411nm处测得延胡索总生物碱的纯度为60～80％。
作为优选，所述缓释骨架材料选自羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠中的一种或多种。
作为优选，所述阻滞剂为十八醇、乙基纤维素、丙烯酸树脂中的一种或多种。
作为优选，所述助漂剂为碳酸氢钙、碳酸氢钠、碳酸镁中的一种或多种。
作为优选，所述助流剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种。
所述延胡索总生物碱提取物的制备方法，包括以下步骤：
(1)取延胡索饮片，用乙醇提取，取提取液；
(2)将提取液浓缩至无醇味，离心，取上清液制成上样液。
(3)将预处理后的大孔树脂装柱，上样，除杂；
(4)用洗脱溶剂进行洗脱，舍去前0.5～1.5BV的洗脱液后，收集洗脱液。
在现有技术中，都是收集全部洗脱液。但是本发明人偶然发现，舍去初期的部分洗脱液能够显著提高洗脱液的纯度。经过后续研究后发现，其原因是加入洗脱溶剂后，会有部分除杂溶剂还残留在层析柱里，此时洗脱液里主要是一些非生物碱类的杂质，所以需弃去后洗脱液再正式开始收集，有利于提高纯度。
(5)将收集所得洗脱液浓缩、干燥即得。
本发明给出了一个提取延胡索总生物碱并提高其纯度和转移率的新方案，主要是较大限度地提取中药延胡索中的生物碱类有效成分，并通过纯化方法去除提取物中的淀粉、粘液质、树脂、挥发油等杂质，解决了总生物碱纯度低、转化率低的问题，且总体过程还以四种生物碱单体为指标进行优化，使总生物碱及四种生物碱单体的纯度最大化。同时从镇痛角度探究延胡索纯化物的药效，为开发延胡索总生物碱类镇痛药物提供参考依据。
本发明不仅仅以延胡索总生物碱的含量为指标，而是以延胡索总生物碱和四种生物碱单体的含量为指标进行提取、纯化、浓缩及干燥工艺的考察。查阅已发表文献和专利，可发现基本都是以延胡索总生物碱、延胡索乙素或其他单一指标进行工艺的优化，未见以延胡索总生物碱和四种生物碱单体的含量为指标，共同进行工艺的优化和筛选。
本发明所得的延胡索总生物碱提取物中延胡索总生物碱以延胡索乙素计，纯度为：60～80％。延胡索总生物碱(含量为100％计)中上述四种单体生物碱的比例为1∶(5.96～7.63)∶(2.46～2.86)∶(2.92～3.46)，延胡索总生物碱的转移率大于85％，四种单体碱的转移率皆大于95％。与现有技术相比，取得了显著的进步。
作为优选，步骤(1)中，提取方法为：以延胡索饮片8～12倍质量、浓度为55-65wt％的乙醇，回流提取1～3次，每次1.5～2.5h。
本发明人在试验中采用煎煮法、回流提取法、超声提取法。结果表明，回流提取法较冷浸法、煎煮法、超声提取法，所测得的延胡索总生物碱提取率最高，符合富集总生物碱的目的。
经检测，本发明步骤(1)中所得的提取液中含有盐酸巴马汀、脱氢紫堇碱、延胡索乙素、延胡索甲素四种生物碱，纯度分别为：0.2～0.4％、1.5～2.0％、0.8～1.5％、1.0～2.0％；所得提取液中延胡索总生物碱以延胡索乙素计，纯度为：10.0～20.0％。
作为优选，步骤(2)中，浓缩条件为：50～60℃浓缩至无醇味；离心条件为：3-5℃下5000-10000rpm离心25-35min；上样液的浓度0.3～0.6g生药/mL。
上样液经离心后可沉淀出部分杂质，取其上清液进行纯化时，不易使大孔吸附树脂结块、堵塞，可较好地纯化延胡索总生物碱。
作为优选，步骤(3)中，所述大孔吸附树脂的型号为XDA-8、NKA-9、D101、D141、HPD200A或AB-8。
作为优选，步骤(3)中，以径高比1∶5～1∶9湿法装柱，上样量为1.5-2.3BV，上样速度为1.5～2.5BV/h，静置1～2h；除杂时的除杂溶剂为超纯水、0.1-0.3wt％NaCl溶液或8-12wt％乙醇溶液中的一种或几种；除杂溶剂的用量为1.0～1.5BV，除杂速度为1.5～2.5BV/h。
上样后进行静置，是为了让延胡索总生物碱与大孔吸附树脂进行充分的作用，减少除杂时生物碱的损失，增强其纯化的效果。
作为优选，步骤(4)中，所述洗脱溶剂为80～95wt％的乙醇溶液，洗脱溶剂的用量为5.5～6.5BV，洗脱速度为2～4BV/h。
作为优选，步骤(5)中，先将洗脱液于55～65℃下减压浓缩至无醇味，再喷雾干燥，即得；或将其减压浓缩至稠浸膏，再于55～65℃下真空干燥即得；或减压浓缩至稠浸膏，再于55～65℃下常压干燥，即得。
现有技术中，通常直接将洗脱液进行常压干燥、真空干燥或喷雾干燥。但是本发明人发现，常压干燥的相对较快，但得到的浸膏质地较硬不好收集；真空干燥的浸膏质地脆易研磨成粉，但其干燥效率过低；喷雾干燥由于其粘壁现象使其损失量偏大，导致延胡索总生物碱和四种单体碱的转移率降低。故本发明创造性地将洗脱液先减压浓缩至稠浸膏，再常压干燥，最后真空干燥，便可解决上述技术问题。
本发明还提供了一种延胡索总生物碱胃漂浮片的制备方法，包括以下步骤：取延胡索总生物碱、缓释骨架材料、阻滞剂、助漂剂和助流剂分别过60-100目筛，按等量递增法混合均匀，干法压片即得。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：
1.本发明制备的胃漂浮片可以达到良好的胃滞留与缓释作用，疗效显著优于普通制剂。给药后，本胃漂浮片在胃液中漂浮性能好(起漂时间短、持漂时间长)，遇水形成凝胶后具有胃粘附作用，使其不受胃排空的影响，可长时间滞留在胃中；而且具有良好的缓释效果(释药速度缓慢持久、完全)，可显著增加疗效、避免药物浓度过高导致的局部刺激性。
2.本发明公开了一种能够高效提取纯化、高效转移中药延胡索中总生物碱的方法。本发明可以在延胡索中分离纯化出较高纯度的总生物碱(60～80％)，且延胡索总生物碱提取物中的主要活性成分包括盐酸巴马汀、脱氢紫堇碱、延胡索乙素和延胡索甲素，提取物中四种单体碱的纯度分别为1.5～3.0％、10.0～15.0％、3.5～6.0％，6.0～8.0％，总生物碱转移率大于85％，且四种单体碱的转移率皆大于95％，解决了延胡索总生物碱和四种单体碱纯度低、利用率低以及治疗镇痛药效低的问题。
3.本发明关于延胡索总生物碱提取物的制备方法操作简便，得到的延胡索总生物碱通过初步有效性试验研究发现，与延胡索乙素比较，其镇痛效果较好，有望提高“浙八味”-延胡索的药用价值。
附图说明
图1延胡索总生物碱胃漂浮片物质组浓度标准谱图及空白辅料谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
一种延胡索总生物碱胃漂浮片，包括活性成分和药用辅料，所述活性成分为延胡索总生物碱提取物，所述药用辅料包括缓释骨架材料、阻滞剂、助漂剂和助流剂；活性成分和药用辅料的重量配比为1∶1.1～1∶2.1。
作为优选，所述延胡索总生物碱胃漂浮片包括如下重量百分比的组份：
延胡索总生物碱提取物32％～47％；
缓释骨架材料24～33％；
阻滞剂12～29％；
助漂剂9～26％；
助流剂0.8～1.2％。
作为优选，所述延胡索总生物碱提取物中的主要活性成分包括盐酸巴马汀、脱氢紫堇碱、延胡索乙素和延胡索甲素。所述缓释骨架材料选自羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠中的一种或多种。所述阻滞剂为十八醇、乙基纤维素、丙烯酸树脂中的一种或多种。所述助漂剂为碳酸氢钙、碳酸氢钠、碳酸镁中的一种或多种。所述助流剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种。
一种延胡索总生物碱提取物的制备方法，包括以下步骤：
(1)提取方法为：以延胡索饮片8～12倍质量、浓度为55～65wt％的乙醇，回流提取1～3次，每次1.5～2.5h。取提取液。
(2)将提取液减压浓缩(50～60℃，50RPM)至无醇味，离心(3-5℃下5000～10000rpm离心25～35min)，取上清液制成浓度为0.3～0.6g生药/mL的上样液。
(3)将预处理后的大孔树脂以径高比1∶5～1∶9湿法装柱，加入上样液(上样量为1.5～2.3BV，上样速度为1.5～2.5BV/h)，静置1～2h，用除杂溶剂进行除杂，弃去除杂液。
所述除杂溶剂为超纯水、0.1-0.3wt％NaCl溶液或8-12wt％乙醇溶液中的一种或几种；除杂溶剂的用量为1.0～1.5BV，除杂速度为1.5～2.5BV/h。
(4)用洗脱溶剂进行洗脱，从加入洗脱溶剂开始接收洗脱液，舍去前0.5-1.5BV的洗脱液后正式开始收集。
其中所述洗脱溶剂为80～95wt％的乙醇溶液，洗脱溶剂的用量为5.5～6.5BV，洗脱速度为2～4BV/h。
(5)洗脱液经减压浓缩后，先将洗脱液于55～65℃下减压浓缩至无醇味，再喷雾干燥，即得；或将其减压浓缩至稠浸膏，再于55～65℃下真空干燥即得；或减压浓缩至稠浸膏，再于55～65℃下常压干燥，即得。
实施例1
一种延胡索总生物碱胃漂浮片，由以下步骤制备：
(1)制备延胡索总生物碱提取物：以延胡索饮片8倍质量、浓度为60wt％的乙醇，回流提取3次，每次2h。取提取液。将提取液减压浓缩(60℃，50RPM)至无醇味，离心(4℃下7000rpm离心30min)，取上清液制成浓度为0.6g生药/mL的上样液。将大孔树脂以径高比1∶6湿法装柱，加入上样液(上样量为2BV，上样速度为2BV/h)，静置2h，用除杂溶剂进行除杂，弃去除杂液。其中，大孔吸附树脂的预处理方式为：用2倍质量、95wt％的乙醇浸泡大孔吸附树脂24h，滤过，将树脂湿法上柱，继续用95wt％的乙醇以2BV/h的流速冲洗，洗至洗脱液与蒸馏水1∶3混合后澄清为止，然后用蒸馏水以同样的流速洗至无醇味，备用。所述除杂溶剂为超纯水；除杂溶剂的用量为1.0BV，除杂速度为2BV/h。用洗脱溶剂进行洗脱，从加入洗脱溶剂开始接收洗脱液，舍去前0.7BV的洗脱液后正式开始收集。其中所述洗脱溶剂为95wt％的乙醇溶液，洗脱溶剂的用量为6BV，洗脱速度为2BV/h。洗脱液经减压浓缩后，先将洗脱液于60℃下减压浓缩至稠浸膏，置于60℃下常压干燥，再于60℃下真空干燥即得。制得的延胡索总生物碱其各组分纯度为79.1％(延胡索总生物碱)、1.92％(盐酸巴马汀)、14.65％(脱氢紫堇碱)、4.94％(延胡索乙素)、6.33％(延胡索甲素)。
(2)制备胃漂浮片：按质量配比称取上述延胡索总生物碱提取物15g、乙基纤维素8g、HPMC K15M 12g、碳酸氢钠8g、海藻酸钠3.2g、微粉硅胶0.124g、硬脂酸镁0.25g，按照等量递增法充分混合均匀，过筛混匀，以硬度3～4kg/m3进行粉末直接压片制得延胡索总生物碱胃漂浮片，每片的重量为2.5±0.125g。
该方法制备的胃漂浮片起漂快、持漂时间长(＞12h)，且释药平稳、无突释现象(2h时累计释放度为15％)、释药完全(12h时累计释放度为91％)。
实施例2
(1)制备延胡总生物碱提取物：称取延胡索饮片50g，加入10倍量55％乙醇，回流提取1次，每次2.5h。合并所得提取液，50℃减压浓缩至无醇味，离心(3℃下5000rpm离心35min)，取上清液制成浓度为至0.3g生药/mL上样液。称取处理好的D141树脂(径高比1∶5)湿法上柱，以1.5BV/h上样1.5BV延胡索提取液，静置1h后，以1.5BV 10％乙醇溶液作为除杂溶剂，除杂速度为2BV/h，以5.5BV 88％乙醇作为洗脱溶剂，2BV/h的速度进行洗脱，舍去前0.5BV的洗脱液后收集洗脱液，先将洗脱液于55℃下减压浓缩至稠浸膏，再于55℃下常压干燥，最后于55℃真空干燥，即得。
(2)制备胃漂浮片：按质量配比称取上述延胡索总生物碱提取物15g、乙基纤维素8g、HPMC K15M 8g、碳酸氢钠8g、海藻酸钠3.2g、微粉硅胶0.124g、硬脂酸镁0.25g，按照等量递增法充分混合均匀，过筛混匀，以硬度3～4kg/m3进行粉末直接压片制得延胡索总生物碱胃漂浮片，每片的重量为2.5±0.125g。
该方法制备的胃漂浮片起漂快、持漂时间长(＞12h)，且释药平稳、无突释现象(2h时累计释放度为16％)、释药完全(12h时累计释放度为92％)。
实施例3
(1)制备延胡索总生物碱提取物：称取延胡索饮片50g，加入12倍量65％乙醇，回流提取3次，每次1.5h。合并所得提取液，60℃减压浓缩至无醇味，离心(5℃下10000rpm离心25min)，取上清液制成0.6g生药/mL的上样液。称取处理好的D141树脂(径高比1∶9)湿法上柱，以2.5BV/h上样2BV延胡索提取液，静置1.5h后，以1.3BV超纯水作为除杂溶剂，除杂速度为2.5BV/h，以6BV80％乙醇作为洗脱溶剂，3BV/h的速度进行洗脱，舍去前0.5BV的洗脱液后收集洗脱液，先将洗脱液于65℃下减压浓缩至稠浸膏，再于65℃下常压干燥，最后于65℃下真空干燥，即得。
(2)制备延胡索总生物碱胃漂浮片：按质量配比称取上述延胡索总生物碱提取物15g、乙基纤维素8g、HPMC K15M 8g、碳酸氢钠12g、海藻酸钠3.2g、微粉硅胶0.124g、硬脂酸镁0.25g，按照等量递增法充分混合均匀，过筛混匀，以硬度3～4kg/m3进行粉末直接压片制得延胡索总生物碱胃漂浮片，每片的重量为2.5±0.125g。
该方法制备的胃漂浮片起漂快、持漂时间长(＞12h)，且释药平稳、无突释现象(2h时累计释放度为17％)、释药完全(12h时累计释放度为95％)。
实施例4
(1)制备延胡索总生物碱提取物：称取延胡索饮片150g，加入12倍量65％乙醇，回流提取3次，每次1.5h。合并所得提取液，50℃减压浓缩至无醇味，离心(4℃下7000rpm离心30min)，取上清液制成0.6g生药/mL上样液。称取处理好的D141树脂(径高比1∶9)湿法上柱，以2BV/h上样2BV延胡索提取液，静置2h，以1.3BV的0.2wt％Nacl作为除杂溶剂，除杂速度为2BV/h，以6BV 80％乙醇作为洗脱溶剂，以4BV/h的速度进行洗脱，舍去前0.7BV的洗脱液后收集洗脱液，先将洗脱液于60℃下减压浓缩至稠浸膏，再于60℃下常压干燥，最后于60℃下真空干燥，即得。
(2)制备延胡索总生物碱胃漂浮片：按质量配比称取上述延胡索总生物碱提取物15g、乙基纤维素8g、HPMC K15M 8g、碳酸氢钠4g、海藻酸钠4.8g、微粉硅胶0.124g、硬脂酸镁0.25g，按照等量递增法充分混合均匀，过筛混匀，以硬度3～4kg/m3进行粉末直接压片制得延胡索总生物碱胃漂浮片，每片的重量为2.5±0.125g。
该方法制备的胃漂浮片起漂快、持漂时间长(＞12h)，且释药平稳、无突释现象(2h时累计释放度为18％)、释药完全(12h时累计释放度为95％)。
实施例5
(1)制备延胡索总生物碱提取物：称取延胡索饮片150g，加入8倍量60％乙醇，回流提取3次，每次2h。合并所得提取液，60℃减压浓缩至无醇味，离心(4℃下7000rpm离心30min)，取上清液制成0.6g生药/mL上样液。称取处理好的D141树脂(径高比1∶7)湿法上柱，以2.5BV/h上样2.3BV延胡索提取液，静置2h，以1.3BV超纯水作为除杂溶剂，除杂速度为1.5BV/h，以6BV 80％乙醇作为洗脱溶剂，以2BV/h的速度进行洗脱，舍去前1.5BV的洗脱液后收集洗脱液，先将洗脱液于60℃下减压浓缩至稠浸膏，再于60℃下常压干燥，最后于60℃真空干燥，即得。
(2)制备延胡索总生物碱胃漂浮片：按质量配比称取上述延胡索总生物碱提取物15g、乙基纤维素4g、HPMC K15M 4g、碳酸氢钠4g、海藻酸钠4.8g、微粉硅胶0.124g、硬脂酸镁0.25g，按照等量递增法充分混合均匀，过筛混匀，以硬度3～4kg/m3进行粉末直接压片制得延胡索总生物碱胃漂浮片，每片的重量为2.5±0.125g。
该方法制备的胃漂浮片起漂快、持漂时间长(＞12h)，且释药平稳、无突释现象(2h时累计释放度为19％)、释药完全(12h时累计释放度为96％)。
实施例6
(1)制备延胡索总生物碱提取物：称取延胡索饮片150g，加入8倍量60％乙醇，回流提取3次，每次2h。合并所得提取液，60℃减压浓缩至无醇味，离心(4℃下7000rpm离心30min)，取上清液制成0.6g生药/mL的上样液。称取处理好的D141树脂(径高比1∶7)湿法上柱，以2.5BV/h上样2BV延胡索提取液，以1.3BV超纯水作为除杂溶剂，除杂速度为2BV/h，以6.5BV 95％乙醇作为洗脱溶剂，以2BV/h的速度进行洗脱，舍去前0.7BV的洗脱液后收集洗脱液，先将洗脱液于60℃下减压浓缩至稠浸膏，再于60℃下常压干燥，最后于60℃下真空干燥，即得。
(2)制备延胡索总生物碱胃漂浮片：按质量配比称取上述延胡索总生物碱提取物15g、乙基纤维素12g、HPMC K15M 8g、碳酸氢钠4g、海藻酸钠3.2g、微粉硅胶0.124g、硬脂酸镁0.25g，按照等量递增法充分混合均匀，过筛混匀，以硬度3～4kg/m3进行粉末直接压片制得延胡索总生物碱胃漂浮片，每片的重量为2.5±0.125g。
该方法制备的胃漂浮片起漂快、持漂时间长(＞12h)，且释药平稳、无突释现象(2h时累计释放度为19％)、释药完全(12h时累计释放度为97％)。
实施例7
(1)制备延胡索总生物碱提取物：称取延胡索饮片150g，加入8倍量60％乙醇，回流提取3次，每次2h。合并所得提取液，60℃减压浓缩至无醇味，离心(4℃下7000rpm离心30min)，取上清液制成0.6g生药/mL的上样液。称取处理好的D141树脂(径高比1∶7)湿法上柱，以2.5BV/h上样2BV延胡索提取液，以1.3BV超纯水作为除杂溶剂，除杂速度为2BV/h，以6.5BV 95％乙醇作为洗脱溶剂，以2BV/h的速度进行洗脱，舍去前0.7BV的洗脱液后收集洗脱液，先将洗脱液于60℃下减压浓缩至稠浸膏，再于60℃下常压干燥，最后于60℃下真空干燥，即得。
(2)制备延胡索总生物碱胃漂浮片：按质量配比称取上述延胡索总生物碱提取物1.5g、乙基纤维素1.2g、HPMC K15M 0.8g、碳酸氢钠0.4g、海藻酸钠0.32g、微粉硅胶0.0124g、硬脂酸镁0.025g、及适量荧光染料，按照等量递增法充分混合均匀，过筛混匀，进行粉末直接压片制得延胡索总生物碱胃漂浮小片，每片的重量为50mg。
该方法制备的胃漂浮片起漂快、持漂时间长(＞12h)，且释药平稳、无突释现象(2h时累计释放度为19％)、释药完全(12h时累计释放度为97％)。
选取体重200g左右的大鼠，结合荧光成像技术和X光成像技术，以荧光染料对延胡索总生物碱胃漂浮小片进行标记，进行大鼠体内滞留性评价，结果表明该方法制得的延胡索总生物碱胃漂浮小片在体内具有较好的滞留效果，滞留时间可达12h。
1.性能测试：
1.1漂浮性能测定
取延胡索总生物碱胃漂浮片，置于(37±0.5)℃，900mL0.1mol.L-1盐酸溶液中，搅拌速度为100r.min-1，观察起漂时间及持漂时间，具体结果见表1。
表1实施例1-6的漂浮性能结果
1.2延胡索总生物碱胃漂浮片物质组体外释放度测定方法的建立
1.2.1储备液的制备
取延胡索总生物碱胃漂浮片1片，精密称定，研碎，加入脱气释放介质(0.1mol·L-1盐酸)900mL超声溶解，取溶液过0.45μm微孔滤膜，取续滤液，即得标准物质组储备液(浓度相当于0.4089mg·mL-1)。
1.2.2检测方法
用紫外-可见分光光度仪对各处方所得延胡索总生物碱胃漂浮物质组溶液进行检测，以0.1mol·L-1盐酸为空白对照，在220～400nm紫外波长范围内扫描，输出每1nm波长处的吸光度，即得延胡索总生物碱物质组紫外测定谱。
1.2.3物质组浓度标准谱
取标准物质组储备液适量，以0.1mol·L-1盐酸为空白对照，根据储备液在紫外和可见光波长范围内的吸收特征，选取220～400nm的吸收光谱为物质组浓度标准谱，输出整数波长处的吸光度，即得。以波长为横坐标，各波长点的吸光度为纵坐标，得缓释片物质组浓度标准谱。同时将各缓释片的空白辅料溶液采用同法进行扫描，见图1。结果显示，空白辅料基本无干扰。
1.2.4线性关系
分别精密移取储备液1、2、3、5、7、10mL于10mL容量瓶内，分别加入释放介质稀释至刻度，混匀，得0.0409、0.0818、0.1227、0.2044、0.2862、0.4089mg·mL-1的供试液。依法测定样品的紫外吸收谱图，以Kalman滤波法计算获得各标准溶液的物质组浓度，以片重标示的质量浓度与物质组浓度值进行最小二乘法线性回归，得回归方程为：Y＝2.4833X+0.0001(R2＝0.9999)。结果显示，缓释片质量浓度在0.0409～0.4089mg·mL-1范围内呈良好的线性关系。
1.2.5精密度考察
取浓度为0.0818、0.2044、0.4089mg·mL-1的供试液，根据上述测定方法连续为测定6次，计算各供试液的物质组浓度。低、中、高3种浓度的供试液物质组浓度的RSD值分别为0.11％、0.05％、0.02％，表明物质组浓度测定方法精密度良好。
1.2.6稳定性考察
取浓度为0.0818、0.2044、0.4089mg·mL-1的供试液，常温下放置，分别于0、2、4、6、8、10、12h取样，根据上述方法测定，计算各供试液的物质组浓度。低、中、高3种浓度的供试液物质组浓度的RSD值分别为0.22％、0.20％、0.23％，表明延胡索总生物碱胃漂浮片物质组溶液在12h内稳定性良好。
1.2.7物质组释放度测定方法
根据2015版《中华人民共和国药典》四部释放度测定方法第一法。溶出介质：0.1mol·L-1盐酸溶液900mL，介质温度：(37±0.5)℃，转速：100r·min-1，取样时间：0.5、1、2、4、6、8、10、12h。取延胡索总生物碱胃漂浮片依次放入6个溶出杯，在规定时间点取样5mL，并随即补充5mL同温度下的释放介质，溶出液过0.45μm微孔滤膜，取续滤液，以释放介质为空白对照，分别在220～400nm波长范围内扫描，输出整数波长处的吸光度，与物质组浓度标准谱相比较，计算实施例1～6中延胡索总生物碱胃漂浮片的物质组释放度，结果表明实施例1～6中制备的延胡索总生物碱胃漂浮片释放基本完全(12h时释放度＞90％)，且释药平稳、无突释现象(2h时释放度<20％)。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (5)
1.一种延胡索总生物碱胃漂浮片，包括活性成分和药用辅料，其特征在于：所述活性成分为延胡索总生物碱提取物，所述药用辅料包括缓释骨架材料、阻滞剂、助漂剂和助流剂；活性成分和药用辅料的重量配比为1:1.1~1:2.1；
所述延胡索总生物碱胃漂浮片包括如下重量百分比的组份：
延胡索总生物碱提取物32~47%；
缓释骨架材料24~33%；
阻滞剂12~29%；所述阻滞剂为乙基纤维素、丙烯酸树脂中的一种或多种；
助漂剂9~26%；
助流剂0.8~1.2%；
所述延胡索总生物碱提取物的制备方法如下：
（1）以延胡索饮片8~12倍质量、浓度为55-65wt%的乙醇，回流提取1~3次，每次1.5~2.5h，取提取液；
（2）提取液在50~60℃下浓缩至无醇味；接着在3-5℃下5000-10000rpm离心25-35min；取上清液制成上样液，上样液浓度为0.3~0.6g生药/mL；
（3）将预处理后的大孔树脂装柱，上样，除杂；所述装柱方法为：以径高比1:5~1:9湿法装柱，上样量为1.5-2.3BV，上样速度为1.5~2.5BV/h，静置1~2h；除杂时的除杂溶剂为超纯水、0.1-0.3wt%NaCl溶液或8-12wt%乙醇溶液中的一种或几种；除杂溶剂的用量为1.0~1.5BV，除杂速度为1.5~2.5BV/h；
（4）用洗脱溶剂进行洗脱，舍去前0.5~1.5BV的洗脱液后，收集洗脱液；所述洗脱溶剂为80~95wt%的乙醇溶液，洗脱溶剂的用量为5.5~6.5BV，洗脱速度为2~4BV/h；
（5）将洗脱液浓缩、干燥即得；先将洗脱液于55~65℃下减压浓缩至无醇味，再喷雾干燥，即得；或将其减压浓缩至稠浸膏，再于50~65℃下真空干燥即得；或减压浓缩至稠浸膏，再于55~65℃下常压干燥，即得；
所述延胡索总生物碱提取物中的主要活性成分包括盐酸巴马汀、脱氢紫堇碱、延胡索乙素和延胡索甲素，以含量为100%计，延胡索总生物碱提取物中上述四种单体生物碱的比例为1：（5.96~7.63）：（2.46~2.86）：（2.92~3.46）。
2.如权利要求1所述的一种延胡索总生物碱胃漂浮片，其特征在于，所述缓释骨架材料选自羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的一种延胡索总生物碱胃漂浮片，其特征在于，所述助漂剂为碳酸氢钙、碳酸氢钠、碳酸镁中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的一种延胡索总生物碱胃漂浮片，其特征在于，所述助流剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种。
5.如权利要求1-4之一所述的一种延胡索总生物碱胃漂浮片，其特征在于其制备方法包括以下步骤：取处方量延胡索总生物碱、缓释骨架材料、阻滞剂、助漂剂和助流剂，混合均匀，采用常规制备方法，压片即得。
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