CN1058018C - 雄甾酮衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备雄甾酮衍生物的新方法，该方法涉及到在环境温度下和惰性气氛下以及在惰性有机溶剂中使17β-酯基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮的镁卤化物盐与叔丁氨基镁卤化物(以与酯的摩尔比至少为2∶1的形式存在，由叔丁胺和脂族基/芳基镁卤化物形成)反应，接着进行加热，并回收产物雄甾酮衍生物；还公开了雄甾酮衍生物的两种多晶型物I型和II型以及它们的制备方法。
Description
本发明涉及雄甾酮衍生物及其制备方法。具体地讲，本发明涉及17
β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮及其I型和II型多晶型物以及其制备方法。
Merck & Co.，Inc.以商标PROSCAR出售的雄甾酮衍生物(Finasteride)是指17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，它是用于治疗痤疮、女性多毛症、特别是用于治疗良性***增生的5α-还原酶抑制剂。参见美国专利4,760,071号(1988)，该专利引作本文的参考文献。
在美国专利4,760,071号中，雄甾酮衍生物的合成涉及到将4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮的17β-(2-吡啶基硫基)羧酸酯与叔丁胺反应。Synthetic Communications，30(17)，P.2683-2690(1990)(该论文在此引作参考文献)描述了合成雄甾酮衍生物的另一个方法，其包括将4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮的17-酰基咪唑与叔丁胺反应。
但是，这两种反应都需要使用杂环芳香胺，而杂环芳香胺不仅价格昂贵，而且会带来环境安全问题和毒性问题。这两种反应的中间体都是从17β-羧酸制备的。
F.Bodroux在文献Bull.Soc.Chim.France 33，831(1905)；35，519(1906)；1，912(1907)；Compt.Rend.138，1427(1904)；140，1108(1905)；142，401(1906)中描述的Bodroux反应公开了胺的镁卤化物盐与酯的反应，但没有说明或建议该反应可用于位阻胺(如叔丁胺)与位阻酯(如1)的反应。
EP0478066描述了形成用于制备17β-酰基-雄甾烯酮衍生物的高度活化的17-N-甲氧基-N-甲基甲酰胺中间体。17-N-甲氧基-N-甲基甲酰胺中间体是通过使17β-烷基酯与N，O-二甲基羟胺和烷基甲基卤化物反应，以形成17-N-甲氧基-N-甲基甲酰胺中间体来形成的。该17-N-甲氧基-N-甲基甲酰胺中间体本身是高度活化的物质，用于形成在该参考文献中所描述的目的化合物17β-酰基-雄甾烯酮衍生物。但是，该对比文献的方法是通过高度活化的中间体进行的，以导致一种具有较低的活化能的过渡态，以便克服位阻。
本领域所需要的是合成雄甾酮衍生物的方法：它对环境安全、没有毒性，并且不使用芳香杂环胺。优选起始化合物是17β-酯(1)，这将省去该方法中产生上述杂环中间体这一步骤。
本发明提供了制备雄甾酮衍生物2的方法，
其中R是未取代的或被一个或多个苯基取代的C1-C10直链、支链或环烷基，该方法包含以下步骤：
(1)在惰性气氛下并在惰性有机溶剂中，使酯1与叔丁氨基镁卤化物接触，其中叔丁氨基镁卤化物与酯的摩尔比至少约为2∶1；
(2)使反应混合物保持在至少为10℃的温度下；和
(3)回收产物雄甾衍生物2。
本发明提供了某些多晶型雄甾酮衍生物的合成(包括分离和结晶)方法，以及提供了这些多晶型雄甾酮衍生物。
我们已经发现，4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮的17β-羧酸酯(1)可与叔丁胺以及与脂族基/芳基镁卤化物试剂(例如，乙基镁溴化物)一起反应，从而以较高产率得到雄甾酮衍生物(2)，其中镁卤化物试剂和叔丁胺与酯(1)的摩尔比至少约为2∶1。脂族基/芳基镁卤化物与叔丁胺的反应产生叔丁氨基镁卤化物。一摩尔叔丁氨基镁卤化物用于酯A-环内酰胺的去质子化作用，并因此溶解该甾族化合物；第二摩尔用于酰胺化作用反应；第三摩尔可用于新形成的酰胺的去质子化作用。用另一种方法，酯(1)可单独用格氏试剂去质子化，然后再与两摩尔叔丁氨基镁卤化物反应进行酰胺化步骤。
另一个可供选择的方法是，在环境温度下，在相同或分开的容器中首先制备叔丁氨基镁卤化物，然后使其与4-氨杂-甾族酯1接触，其中卤化物试剂∶酯的摩尔比至少为3∶1，并优选地接着进行加热至，例如约100℃。还有一个可供选择的方法是，在相同或分开的容器中以与酯12∶1的摩尔比制备叔丁氨基镁卤化物，然后将其与酯1接触，而为了对该酯去质子化并使酯溶解，酯1已经以1∶1的摩尔比事先与相同的或不同的格氏试剂相接触。
在本发明的一个具体实施方案中，雄甾酮衍生物2的制备方法包含如下步骤：
(1)在惰性气氛下和惰性有机溶剂中，并在-20℃～10℃的温度范围内，使4-氮杂甾族酯1在同一个容器中与叔丁胺和脂族基/芳基镁卤化物相接触，搅拌该混合物以便就地生成叔丁氨基镁卤化物，其中叔丁氨基镁卤化物与酯1的摩尔比至少为3∶1，但酯不会与脂族基/芳基镁卤化物反应得到所不期望的相应的酮和醇产物；
(2)加热反应至15℃-100℃，以使酯与叔丁氨基镁卤化物反应；以及
(3)回收所述的产物雄甾酮衍生物2(其中t-Bu表示叔丁基)。
中间体4-氮杂甾族化合物1的镁卤化物盐具有下列结构式；
其中R是未取代的或被一个或多个苯基取代的C1-C10直链、支链或环烷基。
起始物酯1及其合成方法在美国专利4,760,071号中已有描述。用于制备1的化合物是在1，2位饱和的已知甾族酯化合物，该化合物可在回流的氯苯中用脱氢试剂如苯硒酸酐脱氢。
起始物酯可以是其中R为C1-C10直链、支链或环烷基的化合物，并且该烷基链可被一个或多个苯基任意取代。例如，酯部分包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)、仲丁基(s-Bu)、异戊基、环己基等，以及包括苄基、-CH2CH2-苯基、-CH2CH2CH2-苯基等。R优选地是未取代的或被苯基单取代的直链烷基，更优选地是甲基。长链烷基也可以使用，但没这个必要。
叔丁基胺和脂族基/芳基镁卤化物各自以与酯(1)至少为3∶1的摩尔比使用，以便使形成的叔丁氨基镁卤化物与酯(1)的摩尔比为3∶1，并且优选为3.5∶1-5.5∶1，从而保证(1)向(2)的适宜和完全转化，并最大限度地减少杂质。该反应从机理上可以认为是3摩尔叔丁氨基镁卤化物(由脂族基/芳基镁卤化物与叔丁胺反应形成)与1摩尔酯1之间的反应。另一方面，该反应可以认为是2摩尔叔丁氨基镁卤化物与1摩尔酯(1)镁卤化物盐的反应。
脂族基/芳基镁卤化物是习用的，并可以选自：
(1)脂族基/芳基部分是C1-C18直链、支链或环烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基、环己基、辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十八烷基、苄基、烯丙基、乙烯基、乙炔基等；以及
(2)芳基部分是苯基或单、二或三取代的苯基，其中取代基可包括C1-C4烷基、C1-C4烷氧基(例如甲基、甲氧基)、氟等。
卤化物是氯化物、溴化物、氟化物或碘化物，优选溴化物或氯化物，更优选溴化物，最优选乙基镁溴化物。术语“脂族基/芳基镁卤化物”包括脂族基镁卤化物和芳基镁卤化物。
使用的惰性溶剂是习用的格氏溶剂，其可以是C4-C8直链醚或环醚，包括***、正丁醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷等。溶剂在反应条件下应当是无水的，反应通常是在惰性气氛(如干燥的氮气)和搅拌下进行的。
反应最初在足以使产物形成的温度下进行，并可以在例如约-40℃～40℃下进行反应，优选地在较低温度如-20℃～10℃下进行反应。下列反应就是在所述温度下进行的：
(1)叔丁胺与脂族基/芳基镁卤化物反应形成叔丁氨基镁卤化物，以及
(2)酯1与叔丁氨基镁卤化物(或格氏试剂)反应形成酯1的镁卤化物盐。
接着搅拌反应混合物，并将其保持在足以进行酰胺化过程的温度下。通过使反应物温热至例如约10℃的温度，或直到温热至室温，并且可以进一步加热至约100℃，或直到加热至溶剂的沸点温度。加热时间通常为2-12小时。
另外，叔丁氨基镁卤化物可在(例如)环境温度下形成，并接着与4-氮杂酯甾族化合物(1)在环境温度下反应。
处理粗产物雄甾酮衍生物的方法是普通方法，并且用于进行该方法的设备也是普通设备。通常，硅胶色谱法和/或用适宜溶剂(如二氯甲烷/乙酸乙酯或乙酸/水)结晶可用来纯化雄甾酮衍生物。
如果需要，酯、叔丁胺和脂族基/芳基镁卤化物的加入顺序可以调整和颠倒，并都能获得较好的结果。优选地，在与酯1接触前，可使叔丁胺先与脂族基/芳基镁卤化物反应形成叔丁氨基镁卤化物。
下列实施例用来举例说明本申请所要求保护的方法，而不应认为这些实施例是对本发明上述的范围和构思的限制。
实施例1
向装有顶部搅拌器、氮气入口管和回流冷凝器的烧瓶中加入840ml无水THF和20.0gΔ1-甲基酯(1)。将所得到的浆液冷却至-5℃～-10℃，再加入27.6ml叔丁胺。在保持反应混合物温度低于10℃的情况下，加入乙基镁溴化物的THF(122ml，2M)溶液。将反应加热回流12小时，然后加到冷(10℃)的25％氯化铵水溶液中。将混合物温热至25℃，并使其放置澄清。分出THF溶液，通过常压蒸馏使该溶液浓缩至200ml，然后通过加入约600ml稀盐酸水溶液使产物结晶。通过过滤分离出所得的白色固体，在70℃和真空中干燥得到21.7g(产率97％)雄甾酮衍生物(finasteride)。该雄甾酮衍生物产物可通过习用方法纯化，例如用二氯甲烷/乙酸乙酯或乙酸/水重结晶，mp.261℃。
实施例2
向装有顶部搅拌器、氮气入口管和回流冷凝器的烧瓶中加入516ml无水THF和27.6ml叔丁胺。使该溶液冷却至10℃，并在保持反应温度低于30℃的情况下加入244ml 1M乙基镁溴化物的THF溶液。再加入在100ml无水THF中含有10.0gΔ1-甲基酯1的浆液。将反应加热回流4-6小时，然后加到冷(10℃)的25％氯化铵水溶液中。将混合物温热至25℃，并使其放置澄清。分出THF溶液，通过常压蒸馏使该溶液浓缩至200ml；通过加入200ml稀盐酸使产物结晶。通过过滤分离出得到的白色固体，在70℃和真空中干燥得到21.6g(产率97％)雄甾酮衍生物。
同质多晶现象可以定义为相同化学物质以不同晶体结构存在的能力。不同结构是指多晶型物或多晶型变体。已经发现雄甾酮衍生物至少能以两种非溶剂化的多晶型物即I型和II型存在，每种多晶型物都能通过小心控制结晶条件来形成。
I型多晶型物可以这样制备：
(1)从雄甾酮衍生物在有机溶剂和0％(重量)或更多的水中的混合物结晶，混合物中有机溶剂和水的量足以导致非溶剂化形式的雄甾酮衍生物(I型)的溶解度被超过，并且非溶剂化形式的雄甾酮衍生物与混合物中任何其他形式的雄甾酮衍生物相比更不易溶解；
(2)回收所得到的固体相；以及；
(3)从固体相中除去溶剂。
用于该过程中的有机溶剂包括任何能够溶解雄甾酮衍生物的溶剂。有机溶剂的一些实例包括，例如，四氢呋喃(THF)、有机酸、乙酯乙酯(EtOAc)、甲苯、乙酸异丙酯等。而且，有机溶剂可以是现有技术中已知的可与水混溶的溶剂。本文使用的术语“可与水混溶的”溶剂意指包括那些在足以使本发明多晶型物结晶的条件下与水不形成两相体系的溶剂。例如，可与水混溶的溶剂包括(但不限于此)THF和诸如甲酸、乙酸、丙酸等的有机酸。此外，有机溶剂还可以是现有技术中已知的与水不混溶的溶剂。本文使用的术语“与水不混溶的溶剂”意指包括那些在足以使本发明多晶型物结晶的条件下与水形成两相体系的溶剂。例如，与水不混溶的溶剂包括(但不限于)甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等。
当在上述过程中使用可与水混溶的溶剂时，使用相对湿润的溶剂混合物制备雄甾酮衍生物的I型多晶型物，例如当使用冰醋酸时，可以在约25℃的环境温度下使用约83％(重量)或更多的水以得到I型。
当使用那些通常被认为是与水不混溶的有机溶剂(如甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)时，上述制备I型的过程可在相对干燥的溶剂中进行。例如，为从乙酸乙酯/水混合物中制备I型雄甾酮衍生物，所用的水的量至多约为3.5mg/ml；而从乙酸异丙酯/水混合物中制备时，所用的水的量至多约为1.6mg/ml，两种情况均是在约25℃环境温度下操作的。
上述结晶实例是针对在环境温度下操作的方法的。正如本领域的技术人员能够理解的那样，由于温度变化将导致溶质的溶解度发生变化，所以在任何给出的有机溶剂混合物中制备I型所需要的水的量也将随着温度而发生变化。例如，当使用乙酸异丙酯制备I型时，在所示温度下可以存在的水的量如下：
温度 水的量
1.4℃ 0.8mg/ml或更少
6℃ 0.9mg/ml或更少
12℃ 1.0mg/ml或更少
18℃ 1.3mg/ml或更少
I型多晶型物也可以这样制备：在水或有机溶剂中将雄甾酮衍生物的I I型多晶型物加热到至少约25℃并保持足够的时间使II型完全转化为I型，回收(如通过过滤)得到的固体相。
II型多晶型物可以这样制备：
(1)从雄甾酮衍生物在有机溶剂和水中的混合物结晶，在混合物中有机溶剂和水的量足以导致溶剂化形式的雄甾酮衍生物的溶解度被超过，并且溶剂化形式的雄甾酮衍生物与混合物中任何其他形式的雄甾酮衍生物相比更不易溶解；
(2)回收所得到的固体相；以及
(3)从固体相中除去溶剂。
对于该过程有用的有机溶剂如上所述，同样也包括可与水混溶的溶剂和与水不混溶的溶剂。但是，当从可与水混溶的溶剂中制备II型时，在溶剂混合物中使用的水的重量百分数要少于从相同的可与水混溶的溶剂中制备I型时使用的水的重量百分数。例如，在约25℃的环境温度下，从冰醋酸/水混合物中制备II型雄甾酮衍生物时，在溶剂混合物中水的重量百分数少于约83％。
此外，当与水不混溶的溶剂如乙酸乙酯或乙酸异丙酯用于制备II型时，那么在溶剂混合物中使用的水的量要多于从相同的有机溶剂中制备I型时所使用的水的量。例如，从乙酸乙酯/水混合物中制备II型雄甾酮衍生物时，使用的水的量大于约3.5mg/ml；而从乙酸异丙酯/水混合物中制备II型时，使用的水的量大于约1.6mg/ml。二者均是在约25℃的环境温度下进行的。正如上面解释的那样，本领域的技术人员将会理解，温度的变化会影响从任何给定的溶剂混合物中制备II型时所需要的水的量。
II型多晶型物也可以这样制备：将雄甾酮衍生物的I型多晶型物加热到至少约150℃，并保持足够的时间，例如约1小时，使I型完全转化为II型，回收所得到的固体相。
下列实施例说明获得雄甾酮衍生物的I型和II型多晶型物(Proscar，MK906)和一些特征数据的方法。提供下列实施例用来进一步说明制备本发明化合物的详细情况。无论如何，这些实施例不是想用来限制本发明的范围，并且对这些实施例也不应作出这样的解释。
实施例3
I型雄甾酮衍生物的制备可以通过将雄甾酮衍生物溶于冰醋酸(约100mg/ml)中并在搅拌下加水，直至水的重量百分数等于或超过84％。过滤收集所得到的固体相，并在真空和约50℃下干燥。在加热速率为20℃/min和一个密封杯子中，通过差示扫描量热(DSC)曲线表征所得的I型，DSC曲线表明在约232℃的峰值温度下显示出少量吸热，外推开始温度约为223℃，缔合热约为11J/g；并在峰值温度约为261℃下显示出大量熔融吸热，外推开始温度约为258℃，缔合热约为89J/g。其X-射线粉末衍射图的特征在于d-间距为：6.44、5.69、5.36、4.89、4.55、4.31、3.85、3.59和3.14。FT-IR谱(在KBr中)在3431、3237、1692、1666、1602和688cm-1显示出吸收谱带。25℃下在水和环己烷中的溶解度分别为0.05+0.02和0.27+0.05mg/g。
而且，I型雄甾酮衍生物可通过在环境温度(～25℃)下用无水(H2O＜1mg/ml)乙酸乙酯和乙酸异丙酯重结晶制得。分出的固体在真空和约50℃下干燥，并具有与上面所给出的相同的物理特征数据。
此外，I型可通过在环境温度下将II型在无水甲苯中搅拌过夜并回收所得到的固体相来制备。I型还可通过在环境温度下将II型在无水乙腈中搅拌过夜并回收所得到的固体相来制备。
实施例4
II型雄甾酮衍生物的制备可通过将雄甾酮衍生物溶于冰醋酸(约100mg/ml)中并在搅拌下加水直至水的重量百分数等于约75％但不超过80％。过滤收集所得到的固体相，在真空和约100℃下干燥。在加热速率为20℃/min和一个密闭杯子中用DSC曲线表征所得到的II型，DSC曲线在峰值温度约为261℃下显示出单项熔融吸热，外推开始温度约为258℃，缔合热约为89J/g。其X-射线粉末衍射图的特征在于d-间距为：14.09、10.36、7.92、7.18、6.40、5.93、5.66、5.31、4.68、3.90、3.60和3.25。FT-IR谱(在KBr中)在3441、3215、1678、1654、1597、1476和752cm-1显示出吸收谱带。在25℃下在水和环己烷中的溶解度分别为0.16+0.02和0.42+0.05mg/g。
而且，II型雄甾酮衍生物可通过在环境温度(～25℃)下用含有约3.5-3.0mg/ml水的乙酸乙酯或用含有约1.6-15mg/ml水的乙酸异丙酯重结晶制备。分离出的固体在真空和约80℃下干燥，并具有与上面所给出的相同的物理特征数据。
II型还可通过将I型加热至约150℃，保持约1小时，再冷却至室温来制备。以这种方法制备的II型具有与上面所给出的相同的物理特征数据。
Claims (24)
1.一种制备雄甾酮衍生物2的方法，
其中R是未取代的或被一个或多个苯基取代的C1-C10直链、支链或环烷基，该方法包含下列步骤：
(1)在惰性气氛下并在惰性有机溶剂中，使酯1与叔丁氨基镁卤化物接触，其中叔丁氨基镁卤化物与酯的摩尔比至少约为2∶1；
(2)将反应混合物保持在温度至少为10℃；以及
(3)回收产物雄甾酮衍生物2。
2.权利要求1的方法，该方法还包含下列步骤：在与酯1接触前，使叔丁胺与脂族基或芳基镁卤化物在惰性有机溶剂中反应形成叔丁氨基镁卤化物。
3.权利要求2的方法，该方法还包含下列步骤：在与叔丁氨基镁卤化物接触前，使酯1与脂族基或芳基镁卤化物在惰性有机溶剂中和-20℃～30℃范围内反应形成酯1的镁卤化物盐。
4.权利要求1的方法，其中卤化物选自溴化物和氯化物。
5.权利要求2的方法，其中脂族基/芳基镁卤化物含有C1-C18直链、支链或环烷基、苄基、烯丙基、乙烯基或乙炔基，并且芳基是苯基或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氟中的1-3个基团取代的苯基、
6.权利要求5的方法，其中脂族基/芳基镁卤化物选自烷基镁溴化物或环烷基镁溴化物。
7.权利要求1的方法，其中惰性溶剂是C4-C8直链或环醚。
8.权利要求7的方法，其中惰性有机溶剂选自***、正丁醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃和二噁烷。
9.权利要求1的方法，其中R选自甲基、乙基、丙基和丁基。
10.权利要求9的方法，其中R是甲基。
11.权利要求1的方法，其中叔丁氨基镁卤化物与酯1的摩尔比在约3.5∶1-5.5∶1的范围内。
12.权利要求11的方法，其中叔丁氨基镁卤化物与酯1的摩尔比在约4∶1-5∶1的范围内。
13.以I型多晶型物存在的结构式为
的17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，其具有下列特征吸收谱带：X-射线粉末衍射光谱的d-间距为6.44、5.69、5.36、4.89、4.55、4.31、3.85、3.59和3.14；加热速率为20℃/min的差示扫描量热曲线在约232℃的峰值温度下显示出少量吸热，外推开始温度约为223℃，缔合热约为11J/g，并且还在峰值温度约为261℃下显示出大量熔融吸热，外推开始温度约为258℃，缔合热约为89J/g；FT-IR谱在KBr中测定时在3431、3237、1692、1666、1602和688cm-1处有吸收谱带，以及在水和环己烷中25℃下的溶解度分别为0.05+0.02和0.27+0.05mg/g。
14.以II型多晶型物存在的结构式为的17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，其具有下列特征吸收谱带：X-射线粉末衍射光谱的d-间距为14.0g、10.36、7.92、7.18、6.40、5.g3、5.66、5.31和4.68、3.90、3.60和3.25；加热速率为20℃/min的差示扫描量热曲线在峰值温度约为261℃下显示出单项熔融吸热，外推开始温度约为258℃，缔合热约为89J/g；FT-IR谱在KBr中测定时在3441、3215、1678、1654、1597、1476和752cm-1处有吸收谱带，以及在水和环己烷中25℃下的溶解度分别为0.16+0.02和0.42+0.05mg/g。
15.制备权利要求13中所述的17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮的I型多晶型物的方法，该方法包括下列步骤：
(1)从雄甾酮衍生物在有机溶剂和0％(重量)或更多的水中的混合物结晶，混合物中有机溶剂和水的量足以导致非溶剂化形式的雄甾酮衍生物的溶解度被超过，并且非溶剂化形式的雄甾酮衍生物与混合物中任何其他形式的雄甾酮衍生物相比更不易溶解；
(2)回收所得到的固体相，以及；
(3)从固体相中除去溶剂。
16.权利要求15的方法，其中有机溶剂是冰醋酸，溶剂混合物中水的重量百分数至少约为83％。
17.权利要求15的方法，其中有机溶剂是乙酸乙酯，溶剂混合物中水的量最多约为3.5mg/ml。
18.权利要求15的方法，其中有机溶剂是乙酸异丙酯，溶剂混合物中水的量最多大约为1.6mg/ml。
19.制备权利要求13中所述的17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮的I型多晶型物的方法，该方法包括在水或有机溶剂中将权利要求14中所述的II型雄甾酮衍生物加热到温度至少约25℃并回收所得到的固体相。
20.制备权利要求14中所述的17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮的II型多晶型物的方法，该包含下列步骤：
(1)从雄甾酮衍生物在有机溶剂和水中的混合物结晶，混合物中有机溶剂和水的量足以导致溶剂化形式的雄甾酮衍生物的溶解度被超过，并且溶剂化形式的雄甾酮衍生物与混合物中任何其他形式的雄甾酮衍生物相比更不易溶解；
(2)回收所得到的固体相，以及；
(3)从固体相中除去溶剂。
21.权利要求20的方法，其中有机溶剂是冰醋酸，溶剂混合物中水的重量百分数小于约83％。
22.权利要求20的方法，其中有机溶剂是乙酸乙酯，并且溶剂混合物中水的量大于约3.5mg/ml。
23.权利要求20的方法，其中有机溶剂是乙酸异丙酯，并且溶剂混合物中水的量大于约1.6mg/ml。
24.制备权利要求14所述的17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮的II型多晶型物的方法，该方法包括将权利要求13所述的I型雄甾酮衍生物加热到至少约150℃。
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| EP0367502A1 (en) * | 1988-10-31 | 1990-05-09 | Merck & Co. Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertrophic agents |
| EP0478066A2 (en) * | 1990-09-24 | 1992-04-01 | Merck & Co. Inc. | New process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17beta-ketones |
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