CN105753922A - 用于肿瘤治疗四价铂糖基配合物及其制备方法 - Google Patents

用于肿瘤治疗四价铂糖基配合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明创造提供了一种用于肿瘤治疗四价铂糖基配合物及其制备方法，本发明合成的化合物具有良好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性比顺铂、奥沙利铂均较好，且与顺铂、卡铂、奥沙利铂等二价铂类相比较稳定性较好，另外由于糖基化修饰的四价铂对肿瘤细胞具有较好的靶向性，提高了对肿瘤细胞的高选择性，另外，本发明提供的化合物解决了以往二价铂类抗肿瘤药物的溶解性差、临床配伍较麻烦的特点，脂溶性以及水溶性均较好。四价铂糖基衍生物不仅可以提高体内利用度，增强疗效，还可以降低以往二价铂类药物对肾脏等的毒副作用。

Description

用于肿瘤治疗四价铂糖基配合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种铂配合物，特别涉及一种用于肿瘤治疗的含糖基四价铂配合物及这种配合物的制备方法。
背景技术
一直以来，肿瘤都是医学上难以治愈的疾病，以往的药物治疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常细胞产生毒性，从而引发由药物治疗带来的各种并发症，因此，对于肿瘤细胞的靶向性治疗一直是研究的重点，选择性的杀死肿瘤细胞，才能解决这个威胁人类健康的重大难题。
金属铂类药物是抗肿瘤治疗的代表药物之一，1967年顺铂被发现具有抗肿瘤活性，之后它也成为历史比较悠久而且应用时间长的抗肿瘤药物，随着第二代卡铂以及第三代奥沙利铂逐渐应用于临床，铂类抗肿瘤药物在肿瘤的治疗中有举足轻重的地位，之后又出现了庚铂、奈达铂、洛铂等在临床上被广泛使用的二价铂类抗肿瘤药物。
然而二价铂类抗肿瘤药物最大的缺点就是毒副作用较强，体内利用度低、稳定性差、半衰期短等，同时，二价铂类药物还具有水溶性较差、交差耐药性严重以及无法口服用药等缺点。由于这类药物的水溶性较差，给临床用药带来很大的困难，100mM的顺铂静脉注射入体内后，最后和肿瘤细胞DNA结合并发挥作用的不足1％，大多数顺铂都和体内的蛋白等发生了结合，从而降低了生物利用度并且增加了毒副作用，之后卡铂和奥沙利铂应用于临床，从结构上改善了顺铂对DNA的反应性，但是并没有根本上解决溶解性差以及不能口服等的缺点。
近年来，对于四价铂的研究逐渐引起人们的广泛关注，四价铂类药物表现为八面体的结构，和二价铂的四面体结构相比，从根本上增加了药物的稳定性,正是由于其高度的稳定性，使得四价铂类药物有望开发出可口服的抗肿瘤药物，从根本上解决二价铂类药物水溶性差等缺点。
糖基化修饰是药物结构改造和修饰的重要手段。糖类是生物体能量的主要来源，尤其癌细胞对糖的摄入量较大，癌细胞表面存在很多的糖功能受体，对四价铂类药物进行糖基化修饰，可以实现对肿瘤细胞的靶向性，将一些具有生物活性的基团或先导化合物设计合成为糖基化衍生物，可优化药物分子的药理活性及作用模式，从而得到靶向性强，高生物利用度高活性的新化合物。
发明内容
有鉴于此，本发明创造旨在提出一种高稳定性、高靶向性的糖基化的四价铂类抗肿瘤药物及其制备方法，以克服现有技术中存在的不足。
为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的：
一种用于肿瘤治疗的四价铂糖基配合物，具有以下结构：
其中，X、Y为单独配体或复合式配体，且X、Y相同或者不同，为NH3、R3-NH2、R3-NH-R4、芳香胺、碳原子数为1-4的烷基取代芳香胺、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；
R1和R2为离去基团，为单独配体或复合式配体，并且R1、R2相同或者不同，为氯原子、芳香基、碳原子数为1-4的烷基取代芳香基、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；
两基团L1，L2分别为下述4种官能团中的一种且两基团L1，L2相同或者不同；
其中，R3和R4相同或者不同，为n≤8的链状或环状烷基及其衍生物、碳原子数为1-4的烷基取代芳香基、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；
R5为n≤20的链状烷基或者n＝4-8的环状烷基，含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种，
Sug为全乙酰葡萄糖、全乙酰半乳糖、全乙酰甘露糖、全乙酰鼠李糖、全乙酰麦芽糖、全乙酰乳糖、全乙酰蔗糖，葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖、麦芽糖、乳糖或蔗糖；
上述杂环中的杂原子为氮、硫或磷原子。
进一步的，用于肿瘤治疗的四价铂糖基配合物，包含式1所示4种不同结构的糖基化四价铂类配合物：
更进一步的，式1和2中的为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP、中的一种。
本发明还包括一种四价铂糖基配合物的制备方法，所述制备方法是将式2所示化合物的DMF溶液与2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的DMF溶液混合搅拌10～20分钟之后，再加入式3和N，N-二异丙基乙胺的DMF混合液，室温避光反应24～48h后得到式1对应的化合物，
其中式2的结构式为：
式3的结构式为：
其中，Sug为全乙酰葡萄糖、全乙酰半乳糖、全乙酰甘露糖、全乙酰鼠李糖、全乙酰麦芽糖、全乙酰乳糖、全乙酰蔗糖，葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖、麦芽糖、乳糖或蔗糖，为链状氨基。
本发明创造的四价铂糖基配合物在肿瘤治疗药物中的应用，其中，所述药物包含四价铂糖基配合物以及药学上可接受的载体。
相对于现有技术，本发明创造所述的于肿瘤治疗的四价铂糖基配合物具有以下优势：本发明中利用四价铂区别二价铂特殊的稳定性，同时利用糖化学生物学中肿瘤细胞的特性，首次将糖基衍生物与四价铂链接，以期得到第一个可以口服的四价铂类抗肿瘤药物，其有益效果如下：
1、利用肿瘤细胞表面高表达的糖转运蛋白，提高了药物对肿瘤细胞的靶向性，提高生物利用度，降低对正常细胞的毒副作用；
2、改善了铂类药物的水溶性，改善了酯水分配系数，提高了肿瘤细胞对药物的摄入量；
3、通过调节四价铂轴向配体链的长度，调节其还原电位，影响了药物的活性；
4、通过对四价铂轴向配体的修饰，提高了药物的稳定性，延长了半衰期，减小了给药量，提高了机体对药物的最大耐受量；
5、提高药物与肿瘤细胞DNA的有效结合，利用四价铂药物结构优于二价铂类药物的特殊的稳定性，得到了可口服的抗肿瘤药物。
附图说明
构成本发明创造的一部分的附图用来提供对本发明创造的进一步理解，本发明创造的示意性实施例及其说明用于解释本发明创造，并不构成对本发明创造的不当限定。在附图中：
图1为本发明创造中四价糖基衍生物的抗肿瘤作用机制；
图2为本发明创造实施例中所述化合物A1和A5与顺铂和奥沙利铂的关于浓度-3T3的细胞存活率示意图；
图3为本发明创造实施例中所述化合物B1、B6、B7和B8与顺铂和奥沙利铂的关于浓度-3T3的细胞存活率示意图。
具体实施方式
除非另外说明，本文中所用的术语均具有本领域技术人员常规理解的含义，为了便于理解本发明，将本文中使用的一些术语进行了下述定义。
在说明书和权利要求书中使用的，单数型“一个”和“这个”包括复数参考，除非上下文另有清楚的表述。例如，术语“(一个)细胞”包括复数的细胞，包括其混合物。
所有的数字标识，例如pH、温度、时间、浓度，包括范围，都是近似值。要了解，虽然不总是明确的叙述所有的数字标识之前都加上术语“约”。同时也要了解，虽然不总是明确的叙述，本文中描述的试剂仅仅是示例，其等价物是本领域已知的。
本发明的不同糖基化合物是通过本领域技术人员已知的常规技术制备或者为外购试剂，如全乙酰化葡萄糖氨的合成；具体合成路线参见1.C.M.AppeldoornC,A.F.JoostenJ,AitelMaateF,etal.NovelMultivalentMannoseCompoundsandtheirInhibitionoftheAdhesionoftype1FimbriatedUropathogenicE.Coli.TetrahedronAsymmetry,2005,16(2):361-372.2.HayesW,M.I.OsbornH,D.OsborneS,etal.One-potsynthesisofmultivalentarraysofmannosemonoanddisaccharides.Tetrahedron,2003,35(4):7983–7996.
本文所述的四价顺铂羧酸的合成方法是本领域技术人员熟知的，参见DharS,LiuZ,ThomaleJ,etal.TargetedSingle-WallCarbonNanotube-MediatedPt(IV)ProdrugDeliveryUsingFolateasaHomingDevice.JournaloftheAmericanChemicalSociety,2008,130(34)11467-76.
除了特别说明，本文中提及的各种试剂均来自市售满足实验要求的高纯度试剂。
本发明中利用四价铂区别二价铂特殊的稳定性，同时利用糖化学生物学中肿瘤细胞区别于正常细胞，对糖的摄入量较多，以及肿瘤细胞表面较多的糖功能的受体，改变以往二价铂类化合物的较差的溶解性等问题，首次将糖基衍生物与四价铂链接，以期得到第一个可以口服的四价铂类抗肿瘤药物。
本发明中四价糖基衍生物能被体内的还原性物质如VC、NADPH等物质还原，还原后的四价糖基衍生物通过与肿瘤细胞的DNA结合发挥抗肿瘤作用，其作用机制如图1所示。
本发明的药物运用化学合成手段实现不同结构的糖与四价铂轴向配体的连接，合成不同系列的四价铂糖基化目标产物；研究目标化合物的抗肿瘤活性，探讨其构效关系；筛选出高活性目标化合物研究其体内活性以及急毒性；测试强活性糖基化修饰四价铂化合物诱发细胞凋亡情况及细胞内铂元素摄入情况；研究该类化合物被还原为二价铂的难易，及与DNA的结合能力等，探索其可能作用机制；探讨强活性化合物与生物大分子人血清蛋白(humanserumalbumin，HSA)等的相互作用，从而预测HSA对目标化合物的运输能力。该系列糖基化四价铂类抗肿瘤化合物的设计、合成与抗癌活性及作用机制等原始创新性研究，有望发现拥有自主知识产权的广谱、高效、低毒的抗癌活性分子，为癌症临床治疗提供新型候选药物分子。此类源头上的原始创新药物研究课题，对国民经济和社会发展及人民健康等都将具有重要的理论价值和实际意义。
下面结合实施例及附图来详细说明本发明创造。
本发明所提供四价铂糖基配合物，其具有代表性的化合物可以由以下表1提供，但是不仅仅限于以下化合物：
本发明中的四价铂糖基配合物的几种典型结构举例如下：
以葡萄糖为例，式1中一种组合物的一种实施方案的完整的合成路线反应式如下：
上述合成路线不唯一，且具体反应条件均可以根据现有技术公开的文献可查，其他可以获得目标反应物的反应路线均可实施。
其中关于上述合成路线中的用于肿瘤治疗的四价糖基配合物的制备方法如下：以下述反应式中的目标糖基配合物为例，具体方法为：
将式2I化合物的DMF溶液与HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)的DMF溶液混合搅拌10～20分钟后，加入式和DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)的DMF混合液，室温避光反应24～48h，即得到目标化合物1I。
需要说明的是，目标糖基配合物的整个合成路线中式1中所述化合物所需原料式2或式3的化合物除可以采用上述路线中的方式合成以外也可采用外购方式获得。
实施例1：四价顺铂羧酸的合成
C2HRMS:Calcd.forCl2H8N2O2Pt(M+):332.96,found:332.9827.
C3HRMS:Calcd.forC4H12Cl2N2O5Pt(M+):432.98,found:432.9847.
实施例2：糖基化四价铂终产物A1的合成
其制备方法为：将C1(二价铂类化合物顺铂)在60～70℃条件下经双氧水氧化，反应4小时，可制备C2四价顺铂化合物；将C2(1equiv)和丁二酸酐(4equiv)溶解在DMF中，氮气保护条件下70℃反应过夜后油泵抽干，加入二氯甲烷析出固体后，用三氯甲烷、***等洗涤可制备C4；将C4的DMF溶液与2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的DMF溶液混合搅拌10分钟之后，再加入全乙酰化葡萄糖氨和N，N-二异丙基乙胺的DMF混合液，室温避光反应24h后得到A1。
A1：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.41(d,J＝146.8Hz,4H),5.47–4.79(m,14H),4.64–4.08(m,5H),4.02–3.52(m,4H),3.39(d,J＝69.4Hz,3H),2.55(s,5H),1.96(t,J＝61.2Hz,26H),1.26(dd,J＝167.1,94.1Hz,5H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.56,173.52,171.00,170.38,170.15,169.59,100.82,90.43,72.70,72.00,71.47,71.25,70.00,68.56,68.52,67.37,62.07,61.95,60.49,37.40,32.30,29.85,28.85,21.01,20.98,20.94,20.91,20.88,20.83,20.75,14.35.HRMS:Calcd.forC42H66Cl2N4O26Pt(M+):1307.2988,found:1307.2979.
实施例3：糖基化四价铂终产物A2的合成
其制备方法为：将C1(二价铂类化合物顺铂)在60～70℃条件下经双氧水氧化，反应8小时，可制备C2四价顺铂化合物；将C2(1equiv)和丁二酸酐(4equiv)溶解在DMF中，氮气保护条件下70℃反应过夜后油泵抽干，加入二氯甲烷析出固体后，用三氯甲烷、***等洗涤可制备C4；将C4的DMF溶液与2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的DMF溶液混合搅拌20分钟之后，再加入全乙酰化鼠李糖氨和N，N-二异丙基乙胺的DMF混合液，室温避光反应48h后得到A2。
A2：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.28(s,6H),5.22–4.89(m,5H),4.72(s,1H),3.78(d,J＝34.5Hz,4H),3.37(d,J＝54.1Hz,8H),2.63(d,J＝73.3Hz,5H),1.99(dd,J＝77.6,46.1Hz,21H),1.21(d,J＝11.5Hz,12H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.83,170.76,170.20,97.45,70.91,69.86,69.63,66.65,66.23,37.60,32.47,29.89,28.85,22.82,21.14,20.99,17.49.Calcd.forC38H62Cl2N4O22Pt(M+):1191.2878,found:1191.2777.
实施例4：糖基化四价铂终产物A3的合成
其制备方法为：将C1(二价铂类化合物顺铂)在60～70℃条件下经双氧水氧化，反应2小时，可制备C2四价顺铂化合物；将C2(1equiv)和丁二酸酐(4equiv)溶解在DMF中，氮气保护条件下70℃反应过夜后油泵抽干，加入二氯甲烷析出固体后，用三氯甲烷、***等洗涤可制备C4；将C4的DMF溶液与2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的DMF溶液混合搅拌15分钟之后，再加入全乙酰化鼠李糖氨和N，N-二异丙基乙胺的DMF混合液，室温避光反应36h后得到A3。
A3：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.58(d,J＝274.5Hz,6H),5.37–4.64(m,6H),3.62(dd,J＝133.1,48.2Hz,9H),2.58(d,J＝55.1Hz,6H),2.33–1.50(m,18H),1.02(d,J＝136.3Hz,13H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ181.94,173.50,170.43,170.29,170.02,97.32,70.74,69.51,69.32,66.46,54.03,53.53,42.31,39.09,29.64,20.94,20.86,20.80,18.62,17.42,17.35,12.17.Calcd.forC36H58Cl2N4O22Pt(M+):1163.2565,found:1163.2526.
实施例5：糖基化四价铂终产物A4的合成
其制备方法为：将C1(二价铂类化合物顺铂)在60～70℃条件下经双氧水氧化，反应6小时，可制备C2四价顺铂化合物；将C2(1equiv)和丁二酸酐(4equiv)溶解在DMF中，氮气保护条件下70℃反应过夜后油泵抽干，加入二氯甲烷析出固体后，用三氯甲烷、***等洗涤可制备C4；将C4的DMF溶液与2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的DMF溶液混合搅拌12分钟之后，再加入全乙酰化甘露糖氨和N，N-二异丙基乙胺的DMF混合液，室温避光反应30h后得到A4。
A4：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.39(d,J＝157.4Hz,6H),5.39–5.03(m,5H),4.81(s,2H),4.25(s,2H),4.10(d,J＝11.7Hz,2H),3.97(s,2H),3.75(s,2H),3.61–3.11(m,5H),2.55(d,J＝37.4Hz,8H),2.23–1.49(m,27H),1.19(dd,J＝15.9,9.0Hz,5H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ182.41,173.59,171.01,170.49,169.92,97.70,69.58,69.45,68.62,66.49,66.17,62.72,37.32,32.35,32.17,29.07,21.07,20.95,20.90.HRMS:Calcd.forC42H66Cl2N4O26Pt(M+):1307.2988,found:1307.3002.
实施例6：糖基化四价铂终产物A5的合成
A5：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.42(d,J＝190.6Hz,6H),5.28(dd,J＝16.8,9.1Hz,6H),4.87(s,2H),4.26(dd,J＝12.2,4.8Hz,2H),4.14(d,J＝10.4Hz,2H),3.99(s,2H),3.78(s,2H),3.58(d,J＝9.3Hz,3H),3.41(s,2H),2.58(d,J＝38.5Hz,8H),2.08(dd,J＝39.8,21.5Hz,24H),0.88(dd,J＝14.7,8.2Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.95,170.82,170.49,170.36,169.77,97.64,69.37,68.68,67.08,66.19,66.02,62.59,39.42,29.67,29.33,20.94,20.88,20.80,20.75,20.70,20.64,20.58,20.53.HRMS:Calcd.forC40H62Cl2N4O26Pt(M+):1279.2675,found:1279.2678.
实施例7：糖基化四价铂终产物B1的合成
B1：1HNMR(400MHz,MeOD)δ5.30–5.13(m,1H),5.00(dd,J＝13.8,5.8Hz,1H),4.76(q,J＝8.8Hz,1H),3.93–3.68(m,2H),3.62–3.19(m,4H),2.73–2.40(m,3H),2.27–1.91(m,69H),1.82(ddd,J＝13.7,10.7,6.7Hz,2H),1.42–1.02(m,3H).13CNMR(100MHz,MeOD)δ183.04,175.74,171.92,171.90,171.82,98.96,72.33,71.19,71.00,67.78,67.00,37.91,37.86,33.07,30.31,20.89,20.81,20.75,17.92.HRMS:Calcd.forC19H35Cl2N3O12Pt(M+):762.1242,found:.762.1291.
实施例8：糖基化四价铂终产物B2的合成
B2：1HNMR(400MHz,MeOD)δ5.17(ddd,J＝13.4,6.7,2.5Hz,1H),4.97(dd,J＝18.6,8.7Hz,1H),3.97–3.36(m,5H),3.00–2.15(m,8H),1.98(dd,J＝56.4,18.1Hz,9H),1.83–1.00(m,13H).13CNMR(100MHz,MeOD)δ182.17,174.11,170.36,170.34,170.26,165.51,165.43,97.47,70.80,69.44,66.26,65.47,61.65,36.34,31.72,31.12,30.91,28.78,23.77,23.68,19.31,19.29,19.23,16.41.HRMS:Calcd.forC28H46N3O16Pt(M+):875.2523,found:.875.2513.
实施例9：糖基化四价铂终产物B3的合成
B3：1HNMR(400MHz,MeOD)δ5.18(dtd,J＝12.4,3.4,1.7Hz,2H),5.05–4.91(m,1H),3.93–3.80(m,1H),3.78–3.66(m,1H),3.61–3.36(m,2H),3.26(dt,J＝3.3,1.6Hz,2H),2.59–2.53(m,2H),2.48–2.37(m,2H),2.13–1.81(m,9H),1.18–1.06(m,3H).13CNMR(100MHz,MeOD)δ183.69,176.07,172.03,171.92,171.89,98.89,72.45,71.08,70.99,67.82,67.56,40.36,32.98,27.23,20.92,20.87,20.82,17.96.HRMS:Calcd.forC18H33Cl2N3O12Pt(M+):748.1085,found:.748.1138.
实施例10：糖基化四价铂终产物B4的合成
B4：1HNMR(400MHz,MeOD)δ5.55–5.22(m,4H),4.36(d,J＝7.0Hz,1H),4.24–4.11(m,2H),3.87(d,J＝4.1Hz,2H),3.71(s,4H),3.57(s,2H),2.90(d,J＝10.4Hz,2H),2.44–2.13(m,9H),1.89(d,J＝69.2Hz,5H),1.49(dd,J＝27.8,10.6Hz,3H),1.37–1.02(m,1H).HRMS:Calcd.forC28H46N3O16Pt(M+):861.2366,found:.861.2337.
实施例11：糖基化四价铂终产物B5的合成
B5：1HNMR(400MHz,MeOD)δ5.25(dd,J＝7.9,4.4Hz,2H),4.46–3.97(m,4H),3.87–3.42(m,6H),3.01(d,J＝2.9Hz,1H),2.82–2.32(m,3H),2.24–1.90(m,12H),1.82(dd,J＝12.0,5.3Hz,2H).13CNMR(100MHz,MeOD)δ183.69,176.07,172.03,171.92,171.89,98.89,72.45,71.08,70.99,67.82,67.56,40.36,32.98,27.23,20.92,20.87,20.82,17.96.HRMS:Calcd.forC21H37Cl2N3O14Pt(M++H):821.1373,found:.821.0963.
实施例12：糖基化四价铂终产物B6的合成
B6：1HNMR(400MHz,MeOD)δ5.27(dd,J＝9.8,6.8Hz,3H),4.59(m,1H),4.29(dd,J＝12.3,4.8Hz,1H),4.20–4.03(m,2H),3.90–3.77(m,2H),3.56(td,J＝10.1,6.1Hz,2H),3.19–2.64(m,4H),2.56–2.42(m,2H),2.27(d,J＝11.3Hz,2H),2.21–1.94(m,12H),1.93–1.26(m,8H).13CNMR(100MHz,MeOD)δ176.98,175.32,172.59,171.91,171.83,171.78,171.70,99.17,71.00,70.90,70.00,67.47,67.24,63.81,37.88,37.82,32.65,32.45,30.34,25.31,25.24,20.83,20.79,20.76,20.73.HRMS:Calcd.forC30H48N3O18Pt(M+):933.2578,found:.933.2534.
实施例13：糖基化四价铂终产物B7的合成
B7：1HNMR(400MHz,MeOD)δ5.44–5.12(m,2H),4.39–3.95(m,3H),3.95–3.71(m,2H),3.55(ddd,J＝61.9,21.5,4.1Hz,2H),3.27–2.78(m,2H),2.75–2.37(m,3H),2.05(ddd,J＝34.4,29.6,1.9Hz,12H),1.31(t,J＝7.3Hz,1H).
13CNMR(100MHz,MeOD)δ172.65,172.59,171.84,171.77,171.73,171.70,99.08,70.95,70.83,70.06,67.94,67.49,63.78,49.15,40.37,32.80,32.56,20.82,20.76,20.72,9.38.HRMS:Calcd.forC20H35Cl2N3O14Pt(M+):806.1140,found:.806.1208.
实施例14：糖基化四价铂终产物B8的合成
B8：1HNMR(400MHz,MeOD)δ5.35–5.18(m,2H),4.24(dt,J＝8.6,4.3Hz,1H),4.16–4.05(m,1H),3.81–3.69(m,2H),3.66–3.54(m,2H),3.52–3.36(m,2H),3.04(d,J＝21.8Hz,1H),2.92–2.73(m,2H),2.69–2.40(m,4H),2.23(d,J＝8.9Hz,2H),2.03(dt,J＝46.6,22.3Hz,12H),1.80–1.16(m,6H).13CNMR(100MHz,MeOD)δ183.67,181.75,175.40,172.59,171.80,171.77,171.70,99.09,70.93,70.03,67.91,67.46,63.76,63.20,62.28,40.34,33.22,32.58,25.30,25.21,20.88,20.85,20.81,20.75.HRMS:Calcd.forC30H48N3O18Pt(M+):919.2421,found:.919.2133.
实施例15：糖基化四价铂终产物B9的合成
B9：1HNMR(400MHz,MeOD)δ5.40–5.02(m,2H),4.29–4.09(m,2H),3.93(d,J＝14.9Hz,1H),3.75(d,J＝11.7Hz,2H),3.51(d,J＝4.7Hz,4H),2.47(s,4H),2.20–1.89(m,12H),1.79(d,J＝6.0Hz,2H).13CNMR(100MHz,MeOD)δ172.24,172.19,171.69,171.63,171.60,171.52,102.14,72.53,72.24,70.55,70.44,69.02,64.92,62.73,46.47,40.70,40.39,20.94,20.89,20.74,20.63.HRMS:Calcd.forC21H37Cl2N3O14Pt(M+):820.1297,found:.820.2892.
实施例16：糖基化四价铂终产物B10的合成
B10：1HNMR(400MHz,MeOD)δ5.41–4.96(m,3H),4.34–4.02(m,3H),3.93–3.36(m,4H),2.98(s,3H),2.66–2.20(m,4H),2.02(ddd,J＝32.0,25.6,22.2Hz,12H),1.80–1.02(m,8H).13CNMR(100MHz,MeOD)δ183.67,175.22,172.27,172.14,171.68,171.66,167.02,166.95,102.33,72.51,71.95,70.62,69.05,68.82,62.73,40.60,37.59,32.70,30.64,25.30,25.22,20.93,20.75,20.67,20.65,14.60.HRMS:Calcd.forC30H48N3O18Pt(M+):933.2578,found:.933.2622.
实验例1目标分子生物活性测试
(1)体外抗肿瘤活性测试
本实验选用癌细胞株包括：人子***细胞(Hela)，人乳腺癌细胞(Mcf-7)，人肺腺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(HepG2)，人口腔表皮癌(KB)，人***癌细胞(LNCap)，人***癌细胞(PC3)，耐顺铂人肺腺癌细胞(A549R)。
测试方法：向96孔板加入细胞悬浮液100μL，控制细胞密度为3000-5000/孔，最后一列留作调零孔。放置37℃细胞培养箱培养24h后向96孔板中加入梯度浓度的化合物培养基溶液100μL，继续放置37℃细胞培养箱培养48h。向96孔板每孔中加入5mg/mL的MTT溶液20uL，37℃细胞培养箱培养4h后取出，吸除培养基，加入DMSO150uL于37℃摇床避光震摇20min。在470nm下用酶标仪测定每孔吸光度，计算其IC50值，每组实验至少重复三遍，测量结果如表1和表2所示。
表1A1-A5的抗肿瘤活性数据(IC50值)
表2B1-B10的抗肿瘤活性数据(IC50值)
上述体外抗肿瘤活性测试结果显示，化合物A4、A5表现为较好的抗肿瘤作用，其中A4对Hela、A549、PC3表现为效果优于阳性药物奥沙利铂，而与阳性抗肿瘤药物顺铂相当，A5对A549、MCF-7、PC3表现为优于奥沙利铂的抗肿瘤活性，其中，A4、A5对Lncap的抗肿瘤效果明显优于顺铂，分别为顺铂的2.22和5.64倍；化合物B1、B2、B3、B7对Hela，B1、B2、B3、B5、B10对A549，B1、B5、B6、B7、B8、B10对MCF-7，B1、B2、B6、B7、B8对Lncap，B9对PC3，B1对HepG-2、A549R都表现为较好的抗肿瘤作用，其中B1、B7对Hela，B1、B6、B7、B8对Lncap效果尤为明显。
(2)体外对正常细胞毒性测试
本项目所需小鼠胚胎成纤维细胞(3T3)，人正常肝细胞(LO2)均为外购，用上述MTT法测定目标化合物对正常细胞的杀伤能力，结果如图2和3所示。
图2和3为在体外对3T3进行的细胞毒性测试结果，结果显示，对于对肿瘤细胞有较好的抗肿瘤效果的A4、A5、B1、B6、B7和B8，对3T3的细胞毒性要远远低于阳性药物顺铂和奥沙利铂，其中在药物浓度最大为100μM时，细胞存活率为A5为70.280％、B1为69.12345％、B6为95.93054％、B7为55.19827％和B8为76.89103％，而在此浓度下顺铂对3T3有较大的杀伤性，细胞存活率仅为9.204％。
综上所述，本发明合成的化合物具有良好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性比顺铂、奥沙利铂均较好，且与顺铂、卡铂、奥沙利铂等二价铂类相比较稳定性较好，另外由于糖基化修饰的四价铂对肿瘤细胞具有较好的靶向性，提高了对肿瘤细胞的高选择性，另外，本发明提供的化合物解决了以往二价铂类抗肿瘤药物的溶解性差、临床配伍较麻烦的特点，脂溶性以及水溶性均较好。由于其在体内被还原以前不容易和蛋白等结合，因此四价铂糖基衍生物不仅可以提高体内利用度，增强疗效，还可以降低以往二价铂类药物对肾脏等的毒副作用。
本发明药物的给药途径既可以是静脉注射，也可以首次改变铂类药物不能口服的缺点，利用四价铂类药物特殊的稳定性，本药物也可以用来口服。
以上所述仅为本发明创造的较佳实施例而已，并不用以限制本发明创造，凡在本发明创造的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明创造的保护范围之内。

Claims (5)

1.用于肿瘤治疗的四价铂糖基配合物，其特征在于，具有以下结构：
其中，X、Y为单独配体或复合式配体，且X、Y相同或者不同，为NH3、R3-NH2、R3-NH-R4、芳香胺、碳原子数为1-4的烷基取代芳香胺、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；
R1和R2为离去基团，为单独配体或复合式配体，并且R1、R2相同或者不同，为氯原子、芳香基、碳原子数为1-4的烷基取代芳香基、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；
两基团L1，L2分别为下述5种官能团中的一种且两基团L1，L2相同或者不同；
其中，R3和R4相同或者不同，为n≤8的链状或环状烷基及其衍生物、碳原子数为1-4的烷基取代芳香基、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；
R5为n≤20的链状烷基或者n＝4-8的环状烷基，含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种，
Sug为全乙酰葡萄糖、全乙酰半乳糖、全乙酰甘露糖、全乙酰鼠李糖、全乙酰麦芽糖、全乙酰乳糖、全乙酰蔗糖，葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖、麦芽糖、乳糖或蔗糖；
上述杂环中的杂原子为氮、硫或磷原子。
2.根据权利要求1所述的用于肿瘤治疗的四价铂糖基配合物，其特征在于，包含式1所示4种不同结构的糖基化四价铂类配合物：
3.根据权利要求1或2所述的用于肿瘤治疗的四价铂糖基配合物，其特征在于：式中为顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂、吡铂、NDDP、中的一种。
4.权利要求2所述的四价铂糖基配合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法是将式2所示化合物的DMF溶液与2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的DMF溶液混合搅拌10～20分钟之后，再加入式3和N，N-二异丙基乙胺的DMF混合液，室温避光反应24～48h后得到式1对应的化合物，
其中式2的结构式为：
式3的结构式为：
其中，Sug为全乙酰葡萄糖、全乙酰半乳糖、全乙酰甘露糖、全乙酰鼠李糖、全乙酰麦芽糖、全乙酰乳糖、全乙酰蔗糖，葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖、麦芽糖、乳糖或蔗糖，为链状氨基。
5.四价铂糖基配合物在肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于：所述药物包含四价铂糖基配合物以及药学上可接受的载体。
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Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108743963A (zh) * 2018-06-14 2018-11-06 华中科技大学 一种含有四价铂的抗癌偶联物及其制备方法和应用
CN108892700A (zh) * 2018-05-27 2018-11-27 杭州星鳌生物科技有限公司 一类新型抗肿瘤化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN109293702A (zh) * 2018-08-27 2019-02-01 河南大学 一种四价铂多胺配合物、其制备方法及应用
CN110041375A (zh) * 2019-05-15 2019-07-23 聊城大学 具有不对称单取代萘酰亚胺四价铂结构的化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN110218230A (zh) * 2018-03-02 2019-09-10 天津谷堆生物医药科技有限公司 维生素c偶联铂配合物、其中间体、其制备方法、药物组合物及用途
CN110423254A (zh) * 2019-07-12 2019-11-08 济宁医学院 一种具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN111303211A (zh) * 2018-12-12 2020-06-19 天津医科大学 一种褪黑素-铂（iv）配合物、其制备方法及应用
CN113072594A (zh) * 2021-04-20 2021-07-06 南开大学 碳苷类糖基化四价铂化合物、合成方法及其应用
CN113549122A (zh) * 2021-06-30 2021-10-26 南开大学 靶向GLUTs的糖基化四价铂类化合物、合成方法及其应用
CN114891044A (zh) * 2022-06-13 2022-08-12 南京迈金生物科技有限公司 一种具有抗肿瘤活性的四价铂配合物及其制备方法与应用
CN115068501A (zh) * 2022-05-25 2022-09-20 中国科学院深圳先进技术研究院 一类抗肿瘤四价铂配合物前药及其制备方法和应用
CN115536713A (zh) * 2021-06-30 2022-12-30 南开大学 一种小分子糖基化四价铂类抗肿瘤化合物制备纳米粒的方法
WO2023284719A1 (en) * 2021-07-13 2023-01-19 Nanjing University A pt conjugate and the use thereof
CN116621900A (zh) * 2023-01-10 2023-08-22 河南大学 一种基于调控Mucin型O-糖基化靶向CRPC的四价铂氨基己糖配合物及其应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN87104027A (zh) * 1987-06-05 1988-12-14 北京工业大学 新顺铂铬合物，其小鼠抗肿瘤组合物及其制备过程
US5072011A (en) * 1988-02-02 1991-12-10 Johnson Matthey, Inc. Pt(IV) complexes
CN1767825A (zh) * 2003-03-31 2006-05-03 普利瓦-拉彻马公司 含有铂络合物作为活性物质的药物组合物及其制备方法
US20080286316A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Heidi Kay Lipid raft, caveolin protein, and caveolar function modulation compounds and associated synthetic and therapeutic methods
CN102286050A (zh) * 2011-06-24 2011-12-21 天津大学 用于肿瘤靶向治疗的含葡萄糖铂配合物及其制备方法
CN102716145A (zh) * 2012-06-20 2012-10-10 天津谷堆生物医药科技有限公司 含糖铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途
CN103588818A (zh) * 2013-11-26 2014-02-19 中国科学院长春应用化学研究所 一种具有抗癌活性的化合物及其制备方法
CN104587486A (zh) * 2014-12-20 2015-05-06 盐城工学院 一种壳聚糖-铂(iv)前体药物偶联物及其制备方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN87104027A (zh) * 1987-06-05 1988-12-14 北京工业大学 新顺铂铬合物，其小鼠抗肿瘤组合物及其制备过程
US5072011A (en) * 1988-02-02 1991-12-10 Johnson Matthey, Inc. Pt(IV) complexes
CN1767825A (zh) * 2003-03-31 2006-05-03 普利瓦-拉彻马公司 含有铂络合物作为活性物质的药物组合物及其制备方法
US20080286316A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Heidi Kay Lipid raft, caveolin protein, and caveolar function modulation compounds and associated synthetic and therapeutic methods
CN102286050A (zh) * 2011-06-24 2011-12-21 天津大学 用于肿瘤靶向治疗的含葡萄糖铂配合物及其制备方法
CN102716145A (zh) * 2012-06-20 2012-10-10 天津谷堆生物医药科技有限公司 含糖铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途
CN103588818A (zh) * 2013-11-26 2014-02-19 中国科学院长春应用化学研究所 一种具有抗癌活性的化合物及其制备方法
CN104587486A (zh) * 2014-12-20 2015-05-06 盐城工学院 一种壳聚糖-铂(iv)前体药物偶联物及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAIQIN SONG，等: "Multifunctional Pt(IV) pro-drug and its micellar platform: to kill two birds with one stone", 《JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY B》 *

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110218230A (zh) * 2018-03-02 2019-09-10 天津谷堆生物医药科技有限公司 维生素c偶联铂配合物、其中间体、其制备方法、药物组合物及用途
CN110218230B (zh) * 2018-03-02 2022-06-28 天津谷堆生物医药科技有限公司 维生素c偶联铂配合物、其中间体、其制备方法、药物组合物及用途
WO2019228286A1 (zh) * 2018-05-27 2019-12-05 杭州星鳌生物科技有限公司 一类新型抗肿瘤化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN108892700B (zh) * 2018-05-27 2020-07-07 杭州星鳌生物科技有限公司 一类新型抗肿瘤化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN108892700A (zh) * 2018-05-27 2018-11-27 杭州星鳌生物科技有限公司 一类新型抗肿瘤化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN108743963A (zh) * 2018-06-14 2018-11-06 华中科技大学 一种含有四价铂的抗癌偶联物及其制备方法和应用
CN109293702A (zh) * 2018-08-27 2019-02-01 河南大学 一种四价铂多胺配合物、其制备方法及应用
CN109293702B (zh) * 2018-08-27 2020-05-29 河南大学 一种四价铂多胺配合物、其制备方法及应用
CN111303211A (zh) * 2018-12-12 2020-06-19 天津医科大学 一种褪黑素-铂（iv）配合物、其制备方法及应用
CN111303211B (zh) * 2018-12-12 2022-08-12 天津医科大学 一种褪黑素-铂（iv）配合物、其制备方法及应用
CN110041375A (zh) * 2019-05-15 2019-07-23 聊城大学 具有不对称单取代萘酰亚胺四价铂结构的化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN110423254A (zh) * 2019-07-12 2019-11-08 济宁医学院 一种具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN110423254B (zh) * 2019-07-12 2022-11-29 济宁医学院 一种具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN113072594A (zh) * 2021-04-20 2021-07-06 南开大学 碳苷类糖基化四价铂化合物、合成方法及其应用
CN115536713A (zh) * 2021-06-30 2022-12-30 南开大学 一种小分子糖基化四价铂类抗肿瘤化合物制备纳米粒的方法
CN113549122A (zh) * 2021-06-30 2021-10-26 南开大学 靶向GLUTs的糖基化四价铂类化合物、合成方法及其应用
CN115536713B (zh) * 2021-06-30 2024-07-16 南开大学 一种小分子糖基化四价铂类抗肿瘤化合物制备纳米粒的方法
WO2023284719A1 (en) * 2021-07-13 2023-01-19 Nanjing University A pt conjugate and the use thereof
CN115068501A (zh) * 2022-05-25 2022-09-20 中国科学院深圳先进技术研究院 一类抗肿瘤四价铂配合物前药及其制备方法和应用
CN115068501B (zh) * 2022-05-25 2023-08-11 中国科学院深圳先进技术研究院 一类抗肿瘤四价铂配合物前药及其制备方法和应用
CN114891044B (zh) * 2022-06-13 2024-04-19 南京迈金生物科技有限公司 一种具有抗肿瘤活性的四价铂配合物及其制备方法与应用
CN114891044A (zh) * 2022-06-13 2022-08-12 南京迈金生物科技有限公司 一种具有抗肿瘤活性的四价铂配合物及其制备方法与应用
CN116621900A (zh) * 2023-01-10 2023-08-22 河南大学 一种基于调控Mucin型O-糖基化靶向CRPC的四价铂氨基己糖配合物及其应用
CN116621900B (zh) * 2023-01-10 2024-05-07 河南大学 一种基于调控Mucin型O-糖基化靶向CRPC的四价铂氨基己糖配合物及其应用

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