CN104739775A - 一种新的盐酸文拉法辛缓释小丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种新的盐酸文拉法辛缓释小丸及其制备方法，所述盐酸文拉法辛缓释小丸由以下重量百分比的组分制成：盐酸文拉法辛1%～50%，填充剂5%～70%，粘合剂0.1%～5%，抗黏剂0.1%～2%，脂质材料10%～50%，余量为润湿剂。本发明所述盐酸文拉法辛缓释小丸的制备是采用挤出滚圆法制备盐酸文拉法辛含药丸芯，再利用热熔包衣技术对上述含药丸芯进行包衣制得，包衣材料无需使用任何溶剂，工序时间短，包衣材料利用率高，从而降低生产成本。本发明涉及的热熔包衣技术可有效降低盐酸文拉法辛的毒副作用，减缓药物释放，提高生物利用度，同时生产周期短，满足规模化生产需要。

Description

一种新的盐酸文拉法辛缓释小丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种新的盐酸文拉法辛缓释小丸及其制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

盐酸文拉法辛（VenlafaxineHydrochloride），化学名为(R/S)-1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]-环已醇盐酸盐，其分子式为C17H27N02.HCl，分子量为313.87；白色或类白色结晶性粉末，无臭，味略苦；它在水、稀盐酸中易溶解；在乙醇、氯仿中溶解，在***中几乎不溶；熔点为215～217℃。文拉法辛的pKa为9.4，油水分配系数为0.43。

盐酸文拉法辛作为第三代抗抑郁药，主要药理机制为抑制神经突触前膜对5-HT及NA的再摄取，使它们在突触间隙有足够的浓度，从而增强中枢5-TH及NA神经递质的功能，发挥抗抑郁作用。目前，盐酸文拉法辛在临床上被广泛地用于治疗各种类型抑郁症，同时也被应用于临床治疗强迫症、精神***症、社交恐惧症、创后应激障碍等疾病。与之前的抗抑郁药相比，文拉法辛起效快，不良反应少，耐受剂量范围更大；对重性抑郁症患者有更高的临床治愈率，较低的治疗成本；并且具有明显的量效关系，说明作用于双重神经递质的抗抑郁药可能比作用于单一神经递质的抗抑郁药有更好的疗效。

小丸俗称微丸，是用药物与辅料混合制成球形或类球形口服制剂，粒径为毫米级，通常为0.25～2.5mm。由于小丸是多单元型给药剂型，与其他剂型相比，具有许多的优点。（1）口服可均匀地分布在胃肠道，提高药物与胃肠道的接触面积，提高生物利用度；（2）可以应用不同释药速率的小丸进行组合，从而获得良好的释药速率，达到血药浓度，延长作用时间，并减少胃肠道刺激；（3）粒径小在胃肠道转运时不受食物与胃排空影响，吸收重现性好；（4）可使用不同药物制成小丸复方制剂，增加药物的稳定性；（5）制成小丸可改变药物的某些物理性质，如成丸后流动性变好、不易碎等，这样可以作为制备片剂、胶囊剂等的基础；（6）可以把小丸装入胶囊壳内，掩盖药物不良气味。（7）采用不同的处方，还可以给药物进行包衣制成速释、缓释或控释小丸。因此缓控释小丸是目前认为较理想的缓控释剂型之一，是目前缓控释制剂发展的方向。

目前，制备小丸的方法有很多，如挤出-滚圆法、离心-流化床造丸法、包衣锅制丸法、沸腾床或流化床制丸法、熔融制丸法、振动喷雾制丸法等。其中挤出-滚圆法应用最为广泛，因为用此法所得小丸大小均匀、粒度分布窄、药物含量均匀。所需装置简单、操作方便。使用挤出机将湿物料挤成圆柱形，滚圆机再将挤出物滚制成球形。由于小丸在制备过程中有可能会有挤出困难、无法滚圆成型等情况出现，因此小丸的制备处方与普通制剂相似，需要加入适当的赋形剂，如填充剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等。

根据小丸的释药机制不同可用不同的包衣材料对小丸进行包衣，根据设备不同包衣技术有滚转包衣、压制包衣、埋管式包衣、流化床包衣。由于盐酸文拉法辛是水溶性药物，包衣液中的水会是小丸中已被包衣的药物迁移至小丸表面，而失去缓释效果，而非溶剂包衣能避免这个问题的发生，且工序时间短，包衣材料利用率高，从而降低生产成本。非溶剂包衣方法包括：热熔包衣、干粉包衣、静电包衣、压制包衣、光熟化包衣等。热熔包衣技术是把包衣材料以熔融的状态覆盖于药物表面，此技术与其他的包衣技术相比，热熔包衣技术具有无法比拟的优点：无需使用任何溶剂，工序时间短，免却溶剂的蒸发和处置的程序，适宜某些易水解、不宜采用水性包衣***的药物，包衣材料利用率高，降低生产成本等，是一种环保、节能、高效的新型包衣技术。本文报道的盐酸文拉法辛缓释小丸是应用热熔包衣技术制备而成的，目前，尚未有采用热熔包衣技术制备盐酸文拉法辛缓释小丸的相关报道。

发明内容

本发明的目的是填补现有技术的缺陷，提供一种毒副作用小、缓慢释放药物、生物利用度高的新型盐酸文拉法辛缓释小丸。

本发明的另一个目的是提供上述盐酸文拉法辛缓释小丸的制备方法。

本发明中所述的盐酸文拉法辛缓释小丸包括含药丸芯和缓释包衣层制成的缓释小丸，其特征在于缓释小丸组成如下：

（1）含药丸芯，含有如下质量百分含量的组分：

盐酸文拉法辛    1～50%

填充剂          5%～70%

粘合剂          0.1%～5%

润湿剂          10%～60%

抗粘剂          0.1%～2%

（2）缓释包衣层，含有如下质量百分含量的组分：

脂质材料        10%～50%

致孔剂          0%～5%

脂质包衣混合物百分含量以含药丸芯重量计算。

本发明中所述的盐酸文拉法辛缓释小丸，其中含药丸芯的粒径分布为0.3～1.5mm，优选0.6～1.0mm。

本发明中所述的盐酸文拉法辛缓释小丸，其中含药丸芯中的赋形剂为药剂学上允许的任意一种或多种非活性的物质。

本发明中所述的盐酸文拉法辛缓释小丸，其中含药丸芯中的填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、可压性淀粉、纤维素、蔗糖、甘露醇的任何一种或两种以上混合物。

本发明中所述的盐酸文拉法辛缓释小丸，其中含药丸芯中的粘合剂选自淀粉、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、明胶的任何一种或两种以上混合物。

本发明中所述的盐酸文拉法辛缓释小丸，其中含药丸芯中的润湿剂选自水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇400、吐温类、司盘类、聚丙醇的任何一种或两种以上混合物。

本发明中所述的盐酸文拉法辛缓释小丸，其中含药丸芯中的抗粘剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、钛白粉、二氧化硅、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠的任何一种或两种以上混合物。

本发明中所述的盐酸文拉法辛缓释小丸，其中含药丸芯中的脂质材料选自单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、新葵酸甘油酯、硬脂酸、棕榈酸、癸酸、油酸、蜂蜡的任何一种或两种以上混合物。

本发明中所述的的盐酸文拉法辛缓释小丸，其特征在于所述致孔剂选自甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、蔗糖、羟丙甲纤维、聚甲基丙烯酸酯类、苯二甲酸纤维素类的任何一种或两种以上混合物。

本发明中所述的盐酸文拉法辛缓释小丸的制备方法包括以下步骤：

步骤1：将盐酸文拉法辛与填充剂混合均匀，使用粘合剂和润湿剂，将粉料制成软材；

步骤2：将软材置于挤出机/滚圆机中挤出/滚圆，滚圆过程中可加入适量抗粘剂，滚圆制成丸芯，烘干，即得含药丸芯；

步骤3：将含药丸芯置于可对雾化压缩气体加热/保温的流化床包衣机中，以在包衣过程可被加热/保温的热熔融脂质材料进行包衣，干燥，即得盐酸文拉法辛缓释小丸；

步骤1中所述软材是利用快速搅拌制粒机将粉料与粘合剂、润湿剂混合制成的。

步骤2中所述的含药丸芯中的制备方法是采用挤出滚圆法制备的，其挤出机使用的筛孔直径为0.5mm～1.5mm，优选0.8mm；所述滚圆机的转速为1050rpm；所述含药丸芯的烘干温度在50℃～75℃。

步骤3所述的流化床包衣机是带有蒸汽套和加热带等保温装置的流化床包衣机；所述热熔融脂质材料需要使用加热装置保持其温度，温度范围在45℃～170℃；所述含药丸芯包衣后干燥温度在30℃～50℃之间。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明提供盐酸文拉法辛缓释小丸具有缓释效果，能增强药物稳定性，提高药物的生物利用度，减少用药剂量，有效地减少药物的蓄积，降低毒副作用。

与现有的盐酸文拉法辛缓释小丸相比，本发明采用热熔包衣技术制备出一种新的盐酸文拉法辛缓释小丸。此技术无需使用有机溶剂，即可制备出药物稳定性良好、生物利用度高并具有一定缓释作用的盐酸文拉法辛缓释小丸。

本发明提供的盐酸文拉法辛缓释小丸的制备方法——热熔包衣技术是利用带有蒸汽套和加热带等保温装置的流化床包衣机将熔融状态的包衣材料喷成雾状包覆在底物表面。此过程不需要用到溶剂，可以有效地解决使用有机溶剂包衣可能导致环境问题，或是使用水作为包衣材料的溶媒带来微生物污染的问题。此外基于包衣材料的类型，热熔包衣技术还具有持续缓释、掩盖不良气味、提高药物稳定性、提高生物利用度、防潮的作用。本技术的特点是生产周期非常短，很适合包衣量比较大的品种，本发明结合挤出滚圆法与此项技术制备出能够有效地减缓药物的释放，提高药物的生物利用度，能增强药物稳定性，有效地减少药物的蓄积，降低毒副作用的盐酸文拉法辛缓释小丸。

附图说明

图1为盐酸文拉法辛缓释小丸释放度曲线。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步说明本发明。

实施例1

处方中的百分比为该组分在整个处方中所占的重量百分比，脂质材料百分含量以含药丸芯重量计算，下列各实施例相同。

制备盐酸文拉法辛缓释小丸：

步骤1：将盐酸文拉法辛与微晶纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素与水的混合均匀溶液，将粉料制成具有一定可塑性的湿润均匀软材；

步骤2：将软材把置于挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆，滚圆过程中加入适量滑石粉，滚圆制成丸芯，烘干，即得含药丸芯；

步骤3：将含药丸芯置于流化床包衣机中，加热使单硬脂酸甘油脂热熔融再进行包衣，干燥，即得盐酸文拉法辛缓释小丸。

雾化压力：0.254mpa

风速：6～7m/s

进风温度:92℃

出风温度：65℃

包衣增重：25%

冷却温度：25℃。

实施例2

制备盐酸文拉法辛缓释小丸：

步骤1：将盐酸文拉法辛与淀粉混合均匀，加入羟丙甲纤维素与水的混合均匀溶液，将粉料制成具有一定可塑性的湿润均匀软材；

步骤2：将软材把置于挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆，滚圆过程中加入适量滑石粉，滚圆制成丸芯，烘干，即得含药丸芯；

步骤3：将含药丸芯置于流化床包衣机中，加热使山嵛酸甘油酯热熔融再进行包衣，干燥，即得盐酸文拉法辛缓释小丸。

雾化压力：0.254mpa

风速：6～7m/s

进风温度:96℃

出风温度：70℃

包衣增重：30%

冷却温度：25℃。

实施例3

制备盐酸文拉法辛缓释小丸：

步骤1：将盐酸文拉法辛与乳糖混合均匀，加入羟丙甲纤维素与水的混合均匀溶液，将粉料制成具有一定可塑性的湿润均匀软材；

步骤2：将软材把置于挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆，滚圆过程中加入适量滑石粉，滚圆制成丸芯，烘干，即得含药丸芯；

步骤3：将含药丸芯置于流化床包衣机中，加热使甘油棕榈酸硬脂酸酯热熔融再进行包衣，干燥，即得盐酸文拉法辛缓释小丸。

雾化压力：0.254mpa

风速：6～7m/s

进风温度:87℃

出风温度：60℃

包衣增重：25%

冷却温度：25℃。

实施例4

制备盐酸文拉法辛缓释小丸：

步骤1：将盐酸文拉法辛与微晶纤维素混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮与水的混合均匀溶液，将粉料制成具有一定可塑性的湿润均匀软材；

步骤2：将软材把置于挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆，滚圆过程中加入适量滑石粉，滚圆制成丸芯，烘干，即得含药丸芯；

步骤3：将含药丸芯置于流化床包衣机中，加热使甘油棕榈酸硬脂酸酯和羟丙甲纤维素热熔融再进行包衣，干燥，即得盐酸文拉法辛缓释小丸。

雾化压力：0.254mpa

风速：6～7m/s

进风温度：87℃

出风温度：60℃

包衣增重：25%

冷却温度：25℃。

实施例5

制备盐酸文拉法辛缓释小丸：

步骤1：将盐酸文拉法辛与微晶纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素与水的混合均匀溶液，将粉料制成具有一定可塑性的湿润均匀软材；

步骤2：将软材把置于挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆，滚圆过程中加入适量滑石粉，滚圆制成丸芯，烘干，即得含药丸芯；

步骤3：将含药丸芯置于流化床包衣机中，加热使甘油棕榈酸硬脂酸酯和羟丙甲纤维素热熔融再进行包衣，干燥，即得盐酸文拉法辛缓释小丸。

雾化压力：0.254mpa

风速：6～7m/s

进风温度:92℃

出风温度：65℃

包衣增重：25%

冷却温度：25℃。

实施例6

制备盐酸文拉法辛缓释小丸：

步骤1：将盐酸文拉法辛与乳糖混合均匀，加入羟丙甲纤维素与水的混合均匀溶液，将粉料制成具有一定可塑性的湿润均匀软材；

步骤2：将软材把置于挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆，滚圆过程中加入适量滑石粉，滚圆制成丸芯，烘干，即得含药丸芯；

步骤3：将含药丸芯置于流化床包衣机中，加热使山嵛酸甘油酯和聚乙烯吡咯烷酮热熔融再进行包衣，干燥，即得盐酸文拉法辛缓释小丸。

雾化压力：0.254mpa

风速：6～7m/s

进风温度：95℃

出风温度：70℃

包衣增重：30%

冷却温度：25℃。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种盐酸文拉法辛缓释小丸，其特征在于，缓释小丸包括含药丸芯和缓释包衣层制成的缓释小丸，其中缓释包衣层采用热熔包衣技术，缓释小丸组成如下：

（1）含药丸芯，含有如下质量百分含量的组分：

盐酸文拉法辛     1～50%

填充剂           5%～70%

粘合剂           0.1%～5%

润湿剂           10%～60%

抗粘剂           0.1%～2%

（2）缓释包衣层采用热熔包衣技术，含有如下质量百分含量的组分：

脂质材料         10%～50%

致孔剂           0%～5%

脂质包衣混合物百分含量以含药丸芯重量计算。

2.如权利要求1所述的盐酸文拉法辛缓释小丸，其特征在于，所述的填充剂选自微晶纤维素、淀粉、糖粉、糊精、乳糖、甘露醇中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。

3.如权利要求1所述的盐酸文拉法辛缓释小丸，其特征在于，所述的粘合剂选自淀粉、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、聚乙二醇中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。

4.如权利要求1所述的盐酸文拉法辛缓释小丸，其特征在于，所述的抗黏剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、钛白粉、二氧化硅、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。

5.如权利要求1所述的盐酸文拉法辛缓释小丸，其特征在于，所述的脂质材料选自单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、新葵酸甘油酯、硬脂酸、棕榈酸、癸酸、油酸、蜂蜡中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。

6.如权利要求1所述的盐酸文拉法辛缓释小丸，其特征在于，所述的润湿剂选自水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇400、吐温类、司盘类、聚丙醇中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。

7.如权利要求1所述的的盐酸文拉法辛缓释小丸，其特征在于，所述致孔剂选自甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、蔗糖、羟丙甲纤维、聚甲基丙烯酸酯类、苯二甲酸纤维素类的任何一种或两种以上混合物。

8.一种权利要求1所述的盐酸文拉法辛缓释小丸的制备方法，其特征在于，步骤如下：

步骤1：将盐酸文拉法辛与填充剂混合均匀，使用粘合剂和润湿剂，将粉料制成软材；

步骤2：将软材置于挤出机/滚圆机中挤出/滚圆，滚圆过程中可加入适量抗粘剂，滚圆制成丸芯，烘干，即得含药丸芯；

步骤3：将含药丸芯置于可对雾化压缩气体加热/保温的流化床包衣机中，以在包衣过程可被加热/保温的热熔融脂质材料进行包衣，干燥，即得盐酸文拉法辛缓释小丸。

9.如权利要求8所述的盐酸文拉法辛缓释小丸的制备方法，其特征是步骤2中挤出机孔筛直径为0.5mm～1.5mm。