CN104628822B - 一种晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽及其衍生物与应用 - Google Patents
一种晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽及其衍生物与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物医药领域,具体涉及一种晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽及其衍生物与应用。所述的晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽的氨基酸残基序列为:Ala‑Pro‑Asp‑Thr‑Lys‑Thr‑Gln。其衍生物为该特异性拮抗肽氨基酸侧链基团上、该特异性拮抗肽片段的氨基端或羧基端进行常规修饰得到的产物,或者为该特异性拮抗肽上连接用于多肽或蛋白检测或纯化的标签所得到的产物。所述的晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽及其衍生物在体内和体外均能特异地结合RAGE,通过拮抗RAGE的作用来治疗神经退行性疾病,也可用于相关机理研究。本发明成果能够在医学与生物学领域得到广泛的应用,产生巨大的社会与经济效益。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,具体涉及一种晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽及其衍生物与应用。
背景技术
晚期糖基化终产物受体(RAGE)是一种多配体的信号转导受体,其配体包括晚期糖基化终产物(AGE)、β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)等。RAGE通过介导AGE、Aβ等配体在细胞表面结合,激活多种信号转导机制,导致氧化应激、细胞功能异常,在神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)等疾病的发病机制中起着举足轻重的作用。
阿尔茨海默病(AD)又称老年性痴呆,是发生于老年前期,已进行性认知功能障碍和行为损伤为特征的中枢神经***病变,是一种慢性进行性中枢神经***病变,老年痴呆是最常见的类型。临床表现为进行性记忆障碍,失语,失用,失认,视空间能力损失,抽象思维和计算能力损失,人格和行为改变,阿尔茨海默病国际发布年度报表显示,2010全球痴呆人数3560万,2030年将达到6570万,2050可能有1.1540亿人,但是迄今为止对AD尚无特效治疗的方法,因此,寻找新型特效药物,是目前全球的迫切追求,研制AD特效药物不仅对个人和家庭产生极其深远的影响,对社会也有不可估量的贡献。
阿尔茨海默病(AD),其发病机制主要是脑内β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)在脑内沉积形成老年斑造成的神经细胞凋亡和小胶质细胞引起的炎症病理变化(Elliset al,1996)越来越多的证据表明AD患者外周血中的Aβ损伤血管内皮细胞,破坏血脑屏障,使得血脑屏障通透性改变,进一步加大外周血Aβ通过血脑屏障,沉积在脑内,加重AD病理症状(Biron K E et al,PIOS ONE 20116(8):e23789)。RAGE是血脑屏障上(BBB)参与Aβ转运的重要载体,主要负责将外周血Aβ转运到脑。正常生理条件下,在BBB上RAGE可在纳摩尔水平结合外周血循环中的Aβ将其转运入脑。阻断Aβ外向转运,经RAGE内向转运40min后脑内可溶性Aβ全部由外周循环中的Aβ充满,在AD中的BBB上RAGE表达明显上调(Slowi A,et al,MOL NERURODEGENER 20127:55)。而RAGE表达上调能增加Aβ入脑,促进脑内Aβ的沉积,可见RAGE对Aβ转运在AD中的作用极其重要。
Aβ-RAGE信号通路与BBB损伤:在BBB上RAGE与Aβ相互作用,引起微血管内皮细胞损伤,并通过NF-kB正反馈RAGE表达,进一步促进Aβ入脑沉积及引起细胞损伤,破坏血脑屏障的紧密连接***(BBB-TJ)(Origlia N et al,ANN N YACID SCI,200B,1126:147-151)主要通过以下三种途径破坏血脑屏障:(1)Aβ-RAGE-Ca2+-Calcineurin信号通路:TJ信号主要是通过Ca2+调节的,Ca2+参与了各种细胞间连接的形成,对TJ正常功能的维持有重要作用。Aβ-RAGE能直接和间接的引起Ca2+向细胞质内流,而Ca2+浓度的改变会进一步影响TJ的形成,导致TJ结构稳定性的破坏。另外,钙调磷酸酶是唯一受Ca2/钙调素调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白质磷酸酶,体外实验发现Aβ-RAGE损伤TJ蛋白,增加BBB的通透性并能增加内皮细胞Ca2+浓度,抑制RAGE和钙调磷酸酶能够阻断Aβ诱导的TJ损伤,改善BBB的通透性(KOO SY,et al JNeurosci 2012,32(26):8845-8854)。综上可知Ca2+参与了BBB的损伤,CaNZ作为Ca2+/CaM通路的重要磷酸化酶,其活性受Aβ-RAGE的调节。(2)Aβ-RAGE-MMPs信号通路:BBB通透性增强与MMPs增加有关,抑制MMPs基因后表现出对大脑有保护作用,且主要降低了BBB通透性(HuQ,et al Exp neurol,2009,216(1)35-46)。AD患者BBB通透性增加,ECsMMP-2,MMP-9表达显著增高,claudine-1,claudin-5表达减少,Aβ-RAGE相互作用增加内皮细胞MMP-2,MMP-9的表达,减少claudin-1,claudin-5的含量,损伤TJ结构,而阻断Aβ与RAGE结合能够抑制Aβ诱导的大脑内皮细胞MMPs的表达。可见,Aβ损伤BBB与RAGE诱导MMP-2,MMP-9表达增加有关。(3)Aβ-RAGE-内皮细胞炎症:Aβ与RAG E相互作用触发ROS的生成并激活炎症通路,激活NF-kB,NF-kB作为一种正反馈促进RAGE的表达上调,同时ROS的生成也会放大加重炎症过程,造成内皮细胞的损伤凋亡,最终破坏BBB的完整性,造成BBB的损伤。
Aβ能上调脑内RAGE水平,并能通过RAGE活化神经元细胞内通路,引起氧化应激,炎症损伤。因此RAGE不仅能通过转运Aβ入脑促进Aβ的沉积,还能激活炎症反应损伤脑组织进而促进AD发病。在正常健康人脑组织中RAGE表达量很少,在AD患者中RAGE分布广泛并且表达明显上调。而且在Aβ沉积多的组织中RAGE表达量明显增高,Aβ沉积少的组织RAGE表达量低。RAGE表达量高的组织炎症损伤严重,Aβ与RAGE结合引起氧化应激,激活炎症反应,造成线粒体损伤,改变线粒体膜电位,增加线粒体通透性,线粒体可以介导细胞凋亡通路的发生,释放细胞色素C导致caspase级联反应,进一步加强PI3K/AKT通路,诱发细胞凋亡,并且能够显著激活核转录因子-kB形成正反馈促进更多的RAGE表达,进一步加重神经元损伤。Aβ通过线粒体引起的氧化应激的具体机制:(1)导致的线粒体功能障碍,在APP转基因小鼠体内发现细胞色素C的活力减弱,Aβ同时也是复合体Ⅳ的强效抑制剂,AD患者中Aβ通过对线粒体内能量产生过程中的不同酶的抑制影响线粒体功能,造成线粒体功能障碍。(2)导致氧化应激以及ROS的产生:在正常机体细胞会产生少量的ROS,少量的ROS对细胞没有明显影响,但是在AD患者中神经元细胞会大量产生ROS。少量的ROS起着信号传导的作用,过多的ROS会对机体产生损伤,扰乱线粒体膜电位稳定,继而产生凋亡诱导因子,激活细胞凋亡,最终引起细胞死亡。而线粒体是细胞的能量产生部位,线粒体功能异常,造成能量代谢障碍,从而进一步影响细胞功能。研究还发现AD患者细胞内线粒体明显减少(Shacka JJ,et al,Frontbiosci,2008 718-736)。(3)氧化应激可导致线粒体蛋白结构异常:ROS损伤线粒体的另一种重要方式—线粒体蛋白损伤。线粒体蛋白错误折叠和聚集可导致严重的线粒体功能异常,甚至导致线粒体自噬。(4)ROS可损伤线粒体DNA:人类线粒体DNA是双链,环形结构,大小约16.5kb,包括蛋白质合成基因和氧化磷酸化成分合成基因,在AD患者中无论是核DNA还是线粒体DNA氧化修饰都有升高。事实上呼吸链复合体有13个亚单位中的3个是有线粒体DNA编码的,因此线粒体DNA氧化损伤可导致线粒体复合体结构的损伤,进而导致线粒体功能异常(Valavanidis A et al,JESHCECER 2009,120-139)。
在脑内小胶质细胞是最主要的免疫细胞,在正常状态下,RAGE和CD47等膜表面受体在Aβ的内吞过程中其主要作用,是脑内Aβ自身清楚的主要途径,对中枢神经细胞有很好的保护作用,但是在AD患者中由于脑内Aβ大量积累,超出了小胶质细胞的内吞能力,过多的Aβ与小胶质细胞膜表面受体RAGE结合相互作用激活细胞内信号通路,小胶质细胞释放大量的促炎症因子损伤神经细胞,破坏脑内环境的稳定。和神经元一样,小胶质细胞同样能通过Aβ-RAGE激活NF-kB,上调RAGE,形成一个正反馈。
随着我国社会老龄化的加快,神经退行性病变的发生率及患病率逐年升高,65岁以后的老人中,每增加5岁AD的发病率提高一倍,而85岁以上的老人中20%--50%患有不同程度的AD。AD给社会带来巨大的经济损失,给病患个人及家庭带来了不可估量的负担,因此研究治疗AD的特效药具有重要的社会现实意义。
发明内容
为了克服现有技术的不足和缺点,本发明的首要目的在于提供一种晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽,该拮抗肽其能够与RAGE专一结合,抑制RAGE作用。
本发明的另一目的在于提供上述晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽的衍生物,该衍生物能够与RAGE专一结合,抑制RAGE作用。
本发明的再一目的在于提供上述晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽及其衍生物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现:
一种晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽,其氨基酸残基序列为:Ala-Pro-Asp-Thr-Lys-Thr-Gln(APDTKTQ);
所述的晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽的衍生物为晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽氨基酸侧链基团上、晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽片段的氨基端或羧基端进行常规修饰得到的产物,或者为晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽上连接用于多肽或蛋白检测或纯化的标签所得到的产物;
所述的常规修饰优选为氨基化、酰胺化、羟基化、羧基化、羰基化、烷基化、乙酰化、磷酸化、酯化、糖基化、环化、生物素化、荧光基团修饰、聚乙二醇PEG修饰或固定化修饰等;
所述的标签为His6、GST、EGFP、MBP、Nus、HA、IgG、FLAG、c-Myc或Profinity eXact等;
所述的晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽的衍生物优选为上述晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽第二个氨基酸残基为D构型脯氨酸,末端进行酰胺化修饰,即为Ala-(d)Pro-Asp-Thr-Lys-Thr-Gln-NH2;
所述的晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽及其衍生物的制备,采用现有技术中的公知方法进行,既可以用多肽自动合成仪进行化学合成,也可以通过将短肽序列推导出核苷酸序列,然后克隆到表达载体中进行生物合成;
所述的晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽及其衍生物可以应用于制备治疗神经退行性疾病的药物;
一种治疗神经退行性疾病的药物,包含上述晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽和晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽的衍生物中的至少一种;
所述的治疗神经退行性疾病的药物还可以含有一种或者是至少两种药学上可以接受的载体;
所述的载体优先为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂或润滑剂等;
所述的治疗神经退行性疾病的药物可以进一步制成注射剂,片剂,粒剂,胶囊等多种形式,各种剂型的药物可以按照药学领域的常规方法制备;
所述的神经退行性疾病优选为阿尔茨海默病(AD)或帕金森病(PD);
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果:
本发明提供了一种晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽及其衍生物,该拮抗肽可以专一性与RAGE结合。研究结果表明,本发明筛选得到的晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽可以拮抗血脑屏障内皮细胞上RAGE与Aβ的相互作用,可用于预防和治疗神经退行性疾病,例如:阿尔茨海默病和帕金森病。
附图说明
图1是晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽的质量检测图谱图。
图2是晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽与SH-SY5Y细胞特异性结合的结果分析图。其中,A:晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽不与3T3细胞结合;B:晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽与SH-SY5Y细胞特异性结合。
图3是晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽对细胞存活影响的结果分析图,其中,A:晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽对正常细胞3T3存活率没有显著影响;B:Aβ构建AD模型的结果;C:晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽对AD模型细胞存活率影响的结果。
图4是晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽减少AD模型细胞内超氧化物的结果分析图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述,但本发明的实施方式不限于此。
需要说明的是,本领域技术人员应该理解,下述实施例中所用的试剂、酶类等除特别说明外,均为可从试剂公司商购的分析纯级别的试剂或酶类。
实施例1 晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽的有机合成
采用CS936多肽合成仪(美国CSBio公司),Fmoc固相合成法合成(由上海强耀生物公司合成),合成过程包括下述步骤:
(a)去保护:用哌啶(piperidine,上海紫一试剂厂)溶液去除氨基的保护基团;
(b)激活与交联:下一个氨基酸的羧基被激活剂HBTU(HCTU/HITU)+NMM所激活溶解,激活的单体与游离的氨基反应交联,形成肽键;
(c)循环:(a)、(b)两步反应反复循环直到整条肽链合成完毕;
(d)洗脱和脱保护:根据肽链所含的残基不同,用不同的脱树脂溶剂从柱上洗脱下来,其保护基团被一种脱保护剂(TFA)洗脱和脱保护;
(e)合成好的短肽经过Varian Prostar210纯化柱(美国VARIAN公司)纯化,纯化的过程中采用UV-Vis-detector:Varian Prostar345(美国VARIAN公司)检测;
(f)采用System Gold HPLC(美国贝克曼公司)验证纯度达到99%以上;
(g)采用Thermo Finnigan LCQ deca XP plus(美国Thermo公司)检测合成短肽的分子量。附图1显示了Ala-Pro-Asp-Thr-Lys-Thr-Gln短肽的分子量检测结果,与理论值吻合,得到晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽。
实施例2 晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽与RAGE高表达细胞的细胞膜表面RAGE特异性结合
实施例1制备得到的晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽进行FITC标记(上海强耀生物公司)。共聚焦板接种SH-SY5Y-app细胞(ATTC,Manassas,VA,USA),每个皿10000个细胞,二氧化碳培养箱中培养24h(5%CO2,37℃),然后PBS洗三次,多聚甲醛固定15min,再用PBS洗3次,BSA封闭1.5h,然后用终浓度为100μmol/mL的FITC标记的晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽室温孵育2h,PBST洗三次,DAPI核染,激光共聚焦扫描显微镜(德国蔡斯公司)观察,其中,3T3细胞(上海细胞库)作为阴性对照,结果见图2。
图2A为对照细胞3T3细胞的实验结果,表明该晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽不能结合到不表达RAGE的3T3细胞表面,图2B为高表达RAGE的SH-SY5Y-app细胞的实验结果,表明该晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽可以特异性结合到SH-SY5Y-app细胞表面。
实施例3 晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽提高AD模型细胞存活率
(1)3T3细胞铺96孔板,每孔10000个细胞,培养24h(5%CO2,37℃),除去原培养基,每孔加100μL不同终浓度(0、0.1、1、10、100μM)的晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽(实施例1制备得到),培养48h,MTT法测细胞存活率,结果见图3A。
(2)Aβ构建AD模型:SH-SY5Y-app细胞铺96孔板,每孔10000个细胞,培养24h(5%CO2,37℃),除去原培养基,每孔加100μL不同终浓度(0、25、50、100、200、400、800、1600μM)的Aβ(Aβ用无血清培养基稀释),培养48h,MTT法测细胞存活率,结果见图3B。
(3)SH-SY5Y-app细胞铺96孔板,每孔10000个细胞,培养24h(5%CO2,37℃),除去原培养基,每孔加100μL不同终浓度(0、0.1、1、10、100μM)的晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽(实施例1制备得到),预保护2h,然后每孔加100μL初始浓度为800nmol/mL的Aβ(Aβ用无血清培养基稀释),培养48h,MTT法测细胞存活率,其中,对照组不添加晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽和Aβ,用同体积培养基代替;只添加Aβ的处理组为AD模型组(mod组),结果见图3C。
图3A表明,对于正常3T3细胞,晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽不影响细胞存活率,没有细胞毒性;图3B显示,细胞存活率随Aβ浓度增加而降低;图3C表明,对于Aβ诱导的神经细胞损伤,当晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽浓度达到10μM以上时,细胞存活率显著增加。
实施例4 晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽减少AD模型细胞内ROS
对数期SH-SY5Y-app细胞200000个每孔接种到6孔板,培养24h待细胞铺满孔的85%,每孔加入不同终浓度(0、0.1、1、10、100μM)的晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽(实施例1制备得到)预保护2h,然后每孔加入终浓度400nmol/mL的Aβ(Aβ用无血清培养基稀释)培养48h,DCFH-DA检测细胞内ROS,其中,对照组不添加晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽和Aβ,用同体积培养基代替;结果见图4。
图4表明该晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽可以显著降低由Aβ诱导引起的氧化应激产生的活性氧。
上述实施例说明,本发明所涉及的晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽,可以通过化学合成获得,该短肽对于正常细胞没有细胞毒性,对于Aβ诱导的神经细胞损伤,具有良好的抑制作用,可以应用于治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)等疾病。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用,其特征在于其氨基酸残基序列为:Ala-Pro-Asp-Thr-Lys-Thr-Gln。
2.根据权利要求1所述的晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用,其特征在于:
所述的治疗神经退行性疾病的药物含有一种或者是至少两种药学上可以接受的载体。
3.根据权利要求2所述的晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用,其特征在于:
所述的载体为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂或润滑剂。
4.根据权利要求1~3任一项所述的晚期糖基化终产物受体的特异性拮抗肽在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用,其特征在于:
所述的神经退行性疾病为阿尔茨海默病或帕金森病。
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Legal Events
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---|---|---|---|
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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