CN104610153B - 奥扎格雷葡甲胺盐及其组合物、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有抗血小板聚集和解除血管痉挛作用奥扎格雷葡甲胺盐,并将该盐制备成了适合于临床应用的组合物。该组合物长期放置稳定性强,且具有良好的水溶性,所述组合物可制备成注射制剂,该注射制剂包括无菌粉针、小水针、大输液、注射用冻干粉针。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有抗血小板聚集作用的药物,具体涉及一种奥扎格雷盐,更具体涉奥扎格雷葡甲胺和其组合物,以及奥扎格雷葡甲胺盐的制备方法,属于药物化学和药物制剂领域。
背景技术
急性血栓性脑梗死(cerebral infarction,CI)是缺血性卒中(ischemic stroke)的总称,包括脑血栓形成、腔隙性梗死和脑栓塞等,约占全部脑卒中的70%,是脑血液供应障碍引起脑部病变。各个年龄组均有发病,但以中年以上为多见,尤其是高血压患者。临床特点为起病急剧,死亡率高,大约75%的存活者会不同程度地丧失劳动力。
奥扎格雷,结构如下:
奥扎格雷是一种血栓素合成酶抑制剂,能够特异性的抑制血栓素合成酶,减少血栓素合成酶的产生,具有抗血小板聚集和接触血管痉挛的作用,能够抑制脑血栓形成和脑血管痉挛的作用。但由于奥扎格雷水溶性较差,因此目前临床上使用较多的是奥扎格雷钠的注射液,但是奥扎格雷钠水溶液在玻璃容器中长期放置会产生不溶异物(Jpn.J.Pharm.HealthCare Sci.2005,31(9),761-767)。
奥扎格雷的常用盐包括钠盐、钾盐、钙盐等,另外,以下中国专利还公开了一些有机盐,如:
200910143770.0奥扎格雷氨丁三醇及其组合物、制备方法和用途,
200610046977.2奥扎格雷赖氨酸及其制备方法和用途,
200610082246.3奥扎格雷鸟氨酸盐及其注射剂型,
本发明在研究奥扎格雷液体制剂的过程中,对上述奥扎格雷盐进行了详细研究,发现上述盐均有注射部位疼痛的弊端,制备成粉针制剂时复溶速度慢,水溶液制剂则在光照的情况下不稳定的弊端,影响了临床方面的应用。
葡甲胺,化学名称为:1-脱氧司-1-(甲氨基)-D-山梨醇,为一种药物辅料,在药剂中用作助溶剂,其能与一些药物生成盐而增加药物的溶解性,也可作为造影剂的助溶剂及表面活性剂。
有关葡甲胺盐作为药用盐的文件很多,如以下中国专利:
201180055096.66-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐
200710039694.X南蛇藤素葡甲胺盐及其制备方法
201010570965.6一种二元酯酸的葡甲胺盐化合物,其制备方法和药物应用
200510072446.6甘氨双唑酸葡甲胺盐及其制备方法和作为放化疗增敏剂的用途
201280052789.41-(5,6-二氯-1H-苯并[D]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的葡甲胺盐制剂
200410044493.5一种放化疗增敏剂——甘氨双唑酸葡甲胺盐及其制法和用途
200410069355.2水飞蓟宾葡甲胺盐口腔崩解片制剂及其制法
本发明在研究奥扎格雷盐的注射剂的同时,也研究了口服液制剂,意外的发现现有奥扎格雷盐口服时口感不佳,特别是口服液,服用后,有一种停留在口腔中的异味。
发明内容
本发明提供一种奥扎格雷葡甲胺盐,该化合物具有抗血小板聚集和接触血管痉挛的作用,长期放置其稳定性强,水溶性好的特点。
本发明的奥扎格雷葡甲胺盐,其结构如下所示:
本发明还提供了奥扎格雷葡甲胺盐的制备方法,该制备方法操作简单,反应条件温和,可以高收率的制得高纯度的产品。其制备方法如下:
(1)将适量的葡甲胺溶于溶剂中,再加入奥扎格雷,搅拌,析晶,抽滤,得奥扎格雷葡甲胺盐粗品;
(2)将上述奥扎格雷葡甲胺盐粗品精制之后得到奥扎格雷葡甲胺盐精制品。
其中步骤(1)中所述溶剂为C1-C8的一元醇与水或者C3-C4的酮与水以任一比例混合的混合溶剂,其中优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮与水进行混合组成混合溶剂,最优选为乙醇与水的混合溶剂,如70-95%(V/V)的乙醇,优选95%的乙醇。
除非另外指出,本发明所用的术语“C1-C8的一元醇”是指:羟基直接接在含1-8个C的饱和链烃基上的一元醇;“C3-C4的酮”是指:羰基与两个饱和烃基相连的一元酮。
上述所述奥扎格雷与葡甲胺的物质的量之比为1:1-5倍摩尔当量,优选为1:1-2倍摩尔当量,最优选为1:1.05-1.5倍摩尔当量。
其中步骤(2)所述精制包括:将奥扎格雷葡甲胺盐粗品用溶剂进行重结晶,溶剂优选为乙醇与水的混合溶剂,如50-95%(V/V)的乙醇,优选50%(V/V)的乙醇。
本发明优选的奥扎给雷葡甲胺的制备方法如下:
(1)将1.05-1.5倍摩尔当量的葡甲胺溶于乙醇与水的混合溶剂中,加入奥扎格雷,搅拌,析晶,抽滤,得奥扎格雷葡甲胺盐粗品;
(2)将上述粗品精制之后得到奥扎格雷葡甲胺盐精制品,精制所用溶剂为乙醇与水的混合溶剂。
本发明还提供了一种将奥扎格雷葡甲胺盐制备成适合临床应用的药物组合物,该组合物的剂型可以为无菌粉针、小水针、大输液、注射用冻干粉针或口服液。
本发明的奥扎格雷葡甲胺盐药物组合物,每个制剂单位含有40-300mg如发明所示的奥扎格雷葡甲胺盐。
本发明所述的奥扎格雷葡甲胺盐或者奥扎格雷葡甲胺盐组合物可在制备抗血小板聚集和接触血管痉挛药物上的应用。
本发明的奥扎格雷葡甲胺盐是经过研究,在发现问题的基础上对现有技术进行改进获得的,有关研究实验如下:
实验一:奥扎格雷葡甲胺盐和现有技术在制备成粉针制剂时对复溶速度的影响
粉针剂的制备:
在无菌条件下(以下操作所用的仪器设备均已作无菌处理),将50g奥扎格雷盐(以奥扎格雷计)用300ml 95%乙醇加热溶解,加入1.5g注射剂用活性炭,在60-80℃下0.5h除热原,过滤,滤液用0.22μm滤膜过滤除菌,冷却至室温析晶,过滤析出的晶体,适量冷乙醇洗涤,
干燥,得到白色结晶性粉末,在无菌条件下,分装于5ml西林瓶中,
每支40mg(以奥扎格雷计)、压塞、轧盖,制成奥扎格雷盐无菌粉末制剂。
实验方法如下:
向装有无菌粉针的西林瓶中,加入2ml注射用水,震荡使其溶解,记录复溶所需时间,实验结果如下表所示:
实验二、奥扎格雷葡甲胺盐和现有技术制备的注射液在光照的情况下对稳定性的影响,
注射液的制备:
取奥扎格雷葡甲胺40g(以奥扎格雷计),氯化钠9g加注射用水溶解,加入1%的活性炭室温搅拌30分钟,过滤除炭,滤液加水至全量,过0.22μm滤膜,分装至100ml软袋中,121℃热压灭菌45分钟即得。实验方法如下:
取以上奥扎格雷盐注射液,放置在光照的稳定性实验箱中,调节光照为普通日光强度,放置30个月,取样,进行检测。
实验三、奥扎格雷葡甲胺盐和现有技术对注射部位疼痛的影响
血管刺激性实验方法
选体重2.5~3.0kg、雌雄各半的大耳白家兔9只,随机分四组,每组3只。分别设为本发明样品组、对比例样品组、分别于耳缘静脉给予临床使用浓度下的样品,连续7天给药,每天给药前及给药后48~96小时肉眼观察动物和注射部位。末次给药后48~96小时观察期结束,取部分动物给药部位组织切片进行病理学检查。留下的动物根据受试物的特点和刺激性反应情况,继续观察14-21天再进行组织病理学检查。
局部疼痛实验方法
从自愿参加试验研究的健康人中随机抽取60例,男女各半,年龄25-55岁。分别设为本发明样品组、对比例样品组。静脉给予样品后,观察受试者的疼痛反应。采用Wong—Banker面部表情量表(FPS—R)进行评估,脸谱下标有0-5的数字,数字越大,表示疼痛强度越大。试验结束后,进行统计学处理。
实验四、奥扎格雷葡甲胺盐和现有技术在制备成口服液的情况下对口感的影响,
“+”表示可以接受 “++”表示苦 “+++”表示很苦口服液的制备:
实验方法如下:
实验药物:
按照上述口服液配方根据常规方法制备口服液。
实验方法:
将多种口服液由不同人员进行品尝,品尝按照以下指标进行评判:
“+”表示可以接受,“++”表示苦,“+++”表示很苦,根据多数人的评判得到结果。
实验结果还包括,本发明奥扎格雷葡甲胺盐组没有停留在口腔中的异味,而其他组则有停留在口腔中的异味。
实验五、精制方法
本发明的奥扎格雷葡甲胺的精制方法是经过筛选获得的筛选过程如下:
合成的奥扎格雷葡甲胺盐粗产品分别采用下列方法用不同的溶剂处理后,各样品中奥扎格雷葡甲胺盐含量见下表。
将奥扎格雷葡甲胺盐粗产品用其重量4倍量(w/v)的95%乙醇(v/v)溶剂,加热回流全溶后,油浴自然将至室温(10-15℃)继续搅拌析晶5h,析出结晶,抽滤后得到结晶。
粗产品用不同溶剂处理后,各样品中奥扎格雷葡甲胺盐的含量
溶剂 | 收率(%) | 奥扎格雷葡甲胺盐含量(%) |
甲醇 | 93.45 | 92.7 |
甲醇:水=1:1 | 92.36 | 91.3 |
100%乙醇 | 91.65 | 93.2 |
95%乙醇 | 88.71 | 89.1 |
80%乙醇 | 90.23 | 94.1 |
70%乙醇 | 92.68 | 93.4 |
50%乙醇 | 98.74 | 99.8 |
丙酮 | 72.59 | 94.6 |
丙酮:乙醇=1:1 | 85.62 | 95.1 |
二氯甲烷 | 不能重结晶 | ---- |
乙酸乙酯 | 不能重结晶 | ---- |
乙酸乙酯:乙醇(1:1) | 不能重结晶 | ---- |
通过以上实验,本发明意外的发现奥扎格雷葡甲胺盐和现有技术相比在上述指标上优于现有技术。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
奥扎格雷葡甲胺盐的制备:
10-15℃下,将60.00g(0.263mol)葡甲胺加入到95%乙醇中,搅拌加热至回流,加入57.17g(0.250mol)奥扎格雷固体,反应液澄清,保温反应,反应结束自然将至10-15℃,继续搅拌析晶,抽滤,滤饼用乙醇冲洗,滤饼40℃鼓风干燥得白色粉末。室温将奥扎格雷葡甲胺盐粗品加入到400ml 50%乙醇中,加热回流至全溶,然后自然降至室温继续搅拌析晶5h,抽滤,滤饼用无水乙醇冲洗,滤饼40℃鼓风干燥得白色结晶性粉末,产量为98.40g,收率92.77%,含量100.2%。MS[M-H]-:422.02
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.75(1H,s),7.56(2H,d,J=8.16Hz),7.33(1H,d,J=15.92Hz),7.24(2H,d,J=8.16Hz),7.18(1H,s),6.90(1H,s),6.44(1H,d,J=15.92Hz),5.19(2H,s),3.80-3.84(1H,m),3.64-3.66(1H,m),3.57-3.60(1H,m),3.46-3.48(1H,m),3.36-3.43(2H,m),2.76-2.88(2H,m),2.42(3H,s);
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):170.2,139.9,139.2,137.8,135.1,129.1,128.4,128.1,125.0,120.1,71.8,71.0,70.8,69.9,64.0,52.3,49.6,34.5
IR(KBr)cm-1:3313.4,3107.3,2962.8,2916.8,2528.8,2440.9,1640.7,1561.1,1513.4,1458.6,1421.0,13854,1290.4,1242.1,1164.8,1082.6,919.4,818.5
实施例2
奥扎格雷葡甲胺盐的制备:
10-15℃下,将60.00g(0.263mol)葡甲胺加入到90%甲醇中,搅拌加热至回流,加入41.31g(0.181mol)奥扎格雷固体,反应液澄清,保温反应,反应结束自然降至10-15℃,继续搅拌析晶,抽滤,滤饼用甲醇冲洗,滤饼40℃鼓风干燥得白色粉末。室温将奥扎格雷葡甲胺盐粗品加入到300ml50%乙醇中,加热回流至全溶,然后自然降至室温继续搅拌析晶5h,抽滤,滤饼用甲醇冲洗,滤饼40℃鼓风干燥得白色结晶性粉末,产量为67.02g,收率87.44%,含量99.7%。
实施例3
奥扎格雷葡甲胺盐的制备
10-15℃下,将60.00g(0.263mol)葡甲胺加入到80%异丙醇中,搅拌加热至回流,加入52.20g(0.229mol)奥扎格雷固体,反应液澄清,保温反应,反应结束自然将至10-15℃,继续搅拌析晶,抽滤,滤饼用异丙醇冲洗,滤饼40℃鼓风干燥得白色粉末。室温将奥扎格雷葡甲胺盐粗品加入到300ml 50%乙醇中,加热回流至全溶,然后自然降至室温继续搅拌析晶5h,抽滤,滤饼用异丙醇冲洗,滤饼40℃鼓风干燥得白色结晶性粉末,产量为83.98g,收率86.72%,含量99.3%。
实施例4
奥扎格雷葡甲胺盐的制备
10-15℃下,将60.00g(0.263mol)葡甲胺加入到80%乙醇中,搅拌加热回流全溶后,加入48.02g(0.211mol)奥扎格雷固体,反应液澄清,回流反应,反应结束自然将至10-15℃,继续搅拌析晶,抽滤,滤饼用80%乙醇冲洗,滤饼40℃鼓风干燥得白色粉末。室温将奥扎格雷葡甲胺盐粗品加入到300ml 50%乙醇中,加热回流至全溶,然后自然降至室温,继续搅拌析晶5h,抽滤,滤饼用乙醇冲洗,滤饼40℃鼓风干燥得白色结晶性粉末,产量为80.39g,收率90.23%,含量99.1%。
实施例5
奥扎格雷葡甲胺盐的制备
10-15℃下,将60.00g(0.263mol)葡甲胺加入到80%丙酮中,搅拌加热回流全溶后,加入44.47g(0.195mol)奥扎格雷固体,反应液澄清,回流反应,反应结束自然将至10-15℃,继续搅拌析晶,抽滤,滤饼用80%丙酮冲洗,滤饼40℃鼓风干燥得白色粉末。室温将奥扎格雷葡甲胺盐粗品加入到300ml 50%乙醇中,加热回流至全溶,然后自然降至室温,继续搅拌析晶5h,抽滤,滤饼用丙酮冲洗,滤饼40℃鼓风干燥得白色结晶性粉末,产量为68.14g,收率82.59%,含量98.6%。
实施例6
奥扎格雷葡甲胺无菌粉针的制备
处方:
制备工艺:在无菌条件下(以下操作所用的仪器设备均已作无菌处理),将50g奥扎格雷葡甲胺用300ml 95%乙醇加热溶解,加入1.5g注射剂用活性炭,在60-80℃下0.5h除热原,过滤,滤液用0.22μm滤膜过滤除菌,冷却至室温析晶,过滤析出的晶体,适量冷乙醇洗涤,干燥,得到白色结晶性粉末48g,在无菌条件下,分装于5ml西林瓶、压塞、轧盖,制成奥扎格雷葡甲胺无菌粉末制剂。
实施例7
奥扎格雷葡甲胺氯化钠注射液制备
处方:
制备工艺:取奥扎格雷葡甲胺40g,氯化钠9g加注射用水溶解,加入1%的活性炭室温搅拌30分钟,过滤除炭,滤液加水至全量,过0.22μm滤膜,分装至100ml软袋中,121℃热压灭菌45分钟即得。
实施例8
奥扎格雷葡甲胺小水针制备
处方:1000支用量
奥扎格雷葡甲胺(以奥扎格雷葡甲胺计) 40g
注射用水 2000ml
共制1000支
制备工艺:取奥扎格雷葡甲胺40g,加注射用水溶解,加入1%的活性炭室温搅拌30分钟,过滤除炭,滤液加水至全量,过0.22μm滤膜,分装至2ml安瓿中,121℃热压灭菌45分钟即得。
实施例9
奥扎格雷葡甲胺冻干粉的制备
处方:
奥扎格雷葡甲胺(以奥扎格雷葡甲胺计) 80g
甘露醇 10g
乙二胺四乙酸二钠(EDTA) 2.4g
1.0mol/L的氢氧化钠和0.1mol/L的盐酸调pH 6-9
注射用水 2000ml
共制1000支
制备工艺:按处方量称取奥扎格雷葡甲胺,将甘露醇、乙二胺四乙酸二钠加入配液量80%的无菌注射用水,搅拌溶解。加配液量1%的针用活性炭,加热搅拌15min,过滤脱碳。将处方量的奥扎格雷葡甲胺加入到上述滤液中,搅拌使之完全溶解。补加无菌注射用水至全量,用1.0mol/L的氢氧化钠,0.1mol/L的盐酸调解pH至7.2用0.22μm的滤膜进行精滤,检查溶液澄明度,将药液灌装于2mL安瓿中,放入冷冻机冷冻干机迅速冷冻至-40℃左右使药液成固态,干燥升华即得奥扎格雷葡甲胺冻干粉。
实验例1
奥扎格雷葡甲胺稳定性研究
对本发明实施例7制备奥扎格雷葡甲胺注射剂与自制的奥扎格雷钠注射液、按照CN101659640B实验例1的方法制备的奥扎格雷奥丁三醇注射液的稳定性进行比较实验,其中奥扎格雷钠注射液的配方与实施例7奥扎格雷葡甲胺相同,取供试品,在温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%的条件下,第1、2、3、6、9个月末取样一次,观察外观、含量变化,结果见表1。
表1奥扎格雷葡甲胺(A)、奥扎格雷钠(B)和奥扎格雷氨丁三醇(C)加速稳定性实验结果:
实验例2
奥扎格雷葡甲胺稳定性研究
对本发明实施例7制备奥扎格雷葡甲胺注射液与自制的奥扎格雷钠注射液、按照CN101659640B实验例1的方法制备的奥扎格雷奥丁三醇注射液的稳定性进行比较实验,其中奥扎格雷钠注射液的配方与实施例7奥扎格雷葡甲胺相同,取供试品,在温度25℃±2℃,相对湿度60%±10%的条件下,第1、2、3、6、9个月末取样一次,观察外观、含量变化,结果见表2。
表2奥扎格雷葡甲胺(A)、奥扎格雷钠(B)和奥扎格雷氨丁三醇(C)稳定性实验结果:
从表1-2的实验结果可知,奥扎格雷葡甲胺和奥扎格雷钠、奥扎格雷氨丁三醇相比,长期放置奥扎格雷葡甲胺的稳定性明显高于后两者,溶液一直为无色澄清透明液体。
实验例3
奥扎格雷葡甲胺溶解性研究
本实验例为实施例1的奥扎格雷葡甲胺与奥扎格雷钠、奥扎格雷氨丁三醇溶解性比较,奥扎格雷钠为市售产品,奥扎格雷奥丁三醇是本发明人采用专利申请CN101659640B实验例1的方法制备而成,实验条件为:在室温条件下,溶剂为注射用水,测定在不同酸碱性溶液中溶解性,结果见表3。
表3奥扎格雷葡甲胺和奥扎格雷钠、奥扎格雷氨丁三醇的溶解性比较:
从表3实验结果可以得出,奥扎格雷葡甲胺的溶解性能显著提高。
实验例4
奥扎格雷葡甲胺盐药理实验
奥扎格雷葡甲胺盐静脉给药对二磷酸腺苷(ADP)诱导的家兔血小板聚集的抑制作用
雄性家兔30只按体重均衡随机分为5组,分别为溶媒对照组、奥扎格雷葡甲胺盐4.7、14、42mg/kg(相当于0.11、0.33、0.10mMol/kg)组及奥扎格雷钠(25mg/kg(相当于0.10mMol/kg)组。各受试物耳缘静脉注射,2min后取静脉血并用枸橼酸钠抗凝,离心制备血小板血浆(PRP)及贫血小板血浆(PPP),采用血小板聚集以PPP调零,测定5mM ADP诱导的家兔PRP的聚集率,测定各给药组的血小板聚集抑制率。实验结果见表,实验结果表明奥扎格雷葡甲胺能够显著的抑制ADP诱导的家兔血小板聚集,等摩尔剂量的奥扎格雷葡甲胺盐与奥扎格雷钠活性相当,结果见表4。
表4奥扎格雷葡甲胺静脉给药对家兔血小板聚集率的抑制作用
*P<0.05vs vehicle
奥扎格雷葡甲胺盐静脉给药对花生四烯酸(AA)诱导的家兔猝死的保护作用
雄性家兔30只按体重均衡随机分为5组,分别为溶媒对照组、奥扎格雷葡甲胺盐4.7、14、42mg/kg(相当于0.11、0.33、0.10mMol/kg)组及奥扎格雷钠(25mg/kg(相当于0.10mMol/kg)组。各受试物耳缘静脉注射受试药物,2min后以4mg/kg剂量静脉注射花生四烯酸溶液,记录动物的死亡数量。实验结果见表,实验结果表明奥扎格雷葡甲胺能够保护AA诱导的家兔死亡,等摩尔剂量的奥扎格雷葡甲胺盐与奥扎格雷钠活性相当,结果见表5。
表5奥扎格雷葡甲胺静脉给药对家兔血小板聚集率的抑制作用
奥扎格雷葡甲胺盐的溶血性、血管刺激性
0.04%奥扎格雷葡甲胺注射液0.5ml,加入2%兔红细胞生理盐水液中,37℃温孵4小时,未见有溶血和红细胞凝集反应。奥扎格雷葡甲胺注射液,以14mg/kg剂量家兔耳缘静脉注射,每日一次,连续三日,注射部位未见水肿和红斑,病理组织学检查亦未发现注射部位的血管刺激性损伤现象。
Claims (2)
1.式I所示的奥扎格雷葡甲胺盐的制备方法
其特征在于,步骤如下:
(1)将葡甲胺溶于95%的乙醇中,搅拌下加入奥扎格雷,搅拌,析晶,抽滤,滤饼干燥得到奥扎格雷葡甲胺盐粗品,其中葡甲胺的用量是奥扎格雷的1-2倍摩尔当量;
(2)将奥扎格雷葡甲胺粗品用50%的乙醇进行重结晶得到奥扎格雷葡甲胺盐精制品。
2.权利要求1所述奥扎格雷葡甲胺盐的制备方法,其特征在于,步骤如下:
10-15℃下,将60.00g葡甲胺加入到95%乙醇中,搅拌加热至回流,加入57.17g奥扎格雷固体,反应液澄清,保温反应,反应结束自然降至10-15℃,继续搅拌析晶,抽滤,滤饼用乙醇冲洗,滤饼40℃鼓风干燥得白色粉末,室温将奥扎格雷葡甲胺盐粗品加入到400ml 50%乙醇中,加热回流至全溶,然后自然降至室温继续搅拌析晶5h,抽滤,滤饼用无水乙醇冲洗,滤饼40℃鼓风干燥得白色结晶性粉末。
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