CN104069171B - 一种抗抑郁的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种抗抑郁的药物组合物，它是含有如下重量配比的原料药制备而成的制剂：柴胡10～20份、当归10～20份、薄荷3～5份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明对逍遥散原方进行拆方所得的柴胡、当归、薄荷复方药物组合物，将三者经特定的用量配伍后，其抗抑郁活性与逍遥散原方相当，明显减少了药味使用，降低了服用量，为患者极大地节约了治疗费用，更有利于产品的推广和使用。

Description

一种抗抑郁的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种抗抑郁的药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

抑郁症(Depression)是一种常见的精神疾病,主要表现有情绪低落、兴趣减低、思维迟缓、缺乏主动性、悲观、厌食、睡眠差、担心自己有疾病,严重者甚至可能出现***行为[1]。抑郁症发病率很高,目前已成为给人类造成严重负担的重要疾病之一,对患者、家属甚至社会造成的影响和损失是其他疾病所无法比拟的。随着社会的发展,人们生活、工作压力的增大,人们的精神压力也日益增加,导致抑郁症的发病率一直呈上升趋势,其危害性越来越引起医药卫生界的高度重视。因此，如何提高抑郁症的治疗效果，成为近年来医药研究人员关注的热点问题。

目前，治疗抑郁症的药物不甚理想，主要以化学药物为主。但这些药物都存在治疗谱窄、不良反应大、耐受性差以及价格昂贵等缺陷。近年国内学者发现中药(特别是复方逍遥散)在改善抑郁症状、降低复发率、减少西药副作用等方面独具效果。

逍遥散全方由柴胡9g、当归9g、白芍9g、白术9g、生姜9g、茯苓9g、炙甘草4.5g、薄荷1.5g组成。然而，该方药味多、服用量大，且抑郁症患者又需要长期服药，其治疗费用较高，为患者带来了经济负担。

发明内容

本发明的目的在于提供一种比逍遥散所用药味更少、但抗抑郁效果良好的药物组合物。本发明的另一目的在于提供该药物组合物的制备方法和用途。

本发明提供了一种抗抑郁的药物组合物，它是含有如下重量配比的原料药制备而成的制剂：柴胡10～20份、当归10～20份、薄荷3～5份。

其中，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：柴胡10～20份、当归10～20份、薄荷3～5份。

进一步地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

柴胡14～15份、当归14～15份、薄荷2.4～5.3份。

更进一步地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

柴胡14～15份、当归14～15份、薄荷4.0～4.5份。

优选地，柴胡、当归的用量均为14.4±0.2份，例如14.4份。

优选地，薄荷用量为4.05±0.05份，例如4.056份。

中医理论认为，人的情志活动(即情绪和情感的变化)与肝的功能密切相关。病理状态下，情志异常导致肝郁气滞，肝气不舒则进一步加重情绪、情感的波动，最终影响全身气机运行不畅，通过疏发遏郁之肝气，加之养血以补肝体而助肝用，即可达调畅情志、改善周身的作用。本方用柴胡以疏肝气，当归补肝血而助肝行气，薄荷辛散而助柴胡行气，三药合用疏肝解郁，调畅气机。

进一步地，所述原料药中还含有白芍，各原料药重量配比如下：柴胡18份、当归18份、白芍18分、薄荷3份。

其中，它是由所述配比的原料药的药粉，或者原料药的水或/和有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成得制剂。

水提物或以药粉入药，均是中药传统使用方式，水提后，由于水的溶解范围广，能够将大部分有效成分溶出，使药物更容易被人体吸收，起效更快，例如汤剂等给药形式；以原粉入药，药粉的表面积较大，也有利于药材中有效成分在体内的吸收，但药材未经提取，有效成分仍需在体内溶出再吸收，其起效相对水提物较慢，但也同时削弱了药材中有害成分对人体造成的毒副反应，适合于长期服用，如将原粉制备成丸剂等给药形式。目前在制药过程中，乙醇作为溶剂对药物进行提取，也是最为常见的提取方式之一，乙醇为半极性溶剂，溶解性能界于极性与非极性溶剂之间，可以溶解水溶性的某些成分，也能溶解非极性溶剂溶解的一些成分，通常用乙醇提取代替水煎，从而避免大量无效成分的溶出，提高有效成分的浓度和提取效率，不过乙醇的价格较水贵，在现代制药工业大生产中，可以综合考虑各方面因素确定提取工艺。

本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质，包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、***胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等；湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂包含0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等；调节剂包 含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氧钠和磷酸氢二钠)等；乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。

所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述保健品或药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。

其中，所述制剂为经胃肠道吸收制剂。例如，片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、酒剂或口服液。

本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，它包括如下操作步骤：

(1)按重量配比称取原料药；

(2)取原料药，加水煎煮，合并水煎液，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备成制剂。

本发明还提供了上述药物组合物在制备抗抑郁的药物中的用途。

本发明对逍遥散原方进行拆方所得的柴胡、当归、薄荷复方药物组合物，将三者经特定的用量配伍后，其抗抑郁活性与逍遥散原方相当，明显减少了药味使用，降低了服用量，为患者极大地节约了治疗费用，更有利于产品的推广和使用。

具体实施方式

实施例1本发明药物组合物的制备

处方：柴胡14.4g、当归14.4g、薄荷4.05g

制备方法：将称取的药物加8倍量水，浸泡30min，加热煮沸，文火煎煮1h，趁热滤过；再加6倍量水，同法分别煎煮40min及30min；合并三次滤液，60℃条件下减压浓缩，加入适量辅料制备颗粒剂。

实施例2本发明药物组合物的制备

处方：柴胡14.6g、当归14.2g、薄荷4.00g

制备方法：将称取的药物加10倍量水，浸泡40min，加热煮沸，文火煎煮2h，趁热滤过；再加8倍量水，同法分别煎煮30min及20min；合并三次滤液，即得汤剂

实施例3本发明药物组合物的制备

处方：柴胡14.2g、当归14.6g、薄荷4.10g

制备方法：将称取的药物，粉碎至极细粉，混匀，制备散剂。

实施例4本发明药物组合物的复方筛选

逍遥散是疏肝解郁、抗抑郁作用的名方。其中柴胡疏肝解郁，条达肝气，当归养血活血，白芍养血柔肝，薄荷辛散达郁助柴胡疏肝。本实验拟将柴胡、当归、白芍、薄荷四味药物组成一个复方，以悬尾、游泳刺激模型小鼠不动时间为观察指标，考查四味药物组成的复方对抑郁症状的影响。

1四味药材组成复方的筛选

设计逍遥散全方组，组1药物组成为：柴胡9g、当归9g、白芍9g、白术9g、生姜9g、茯苓9g、炙甘草4.5g、薄荷1.5g；组2药物组成为：柴胡9g、当归9g、白芍9g、薄荷1.5g。两组药物均采用水煎提取，水煎液备用。另设空白对照组，给予同等体积的纯水。各组小鼠每日灌胃给药1次，连续7d。

悬尾试验(TST)：实验前禁食不禁水12h，末次给药60min后，将小鼠尾端用透明胶带固定于悬尾仪中垂直金属棒上，使其呈倒悬状态，头部不能接触底部平台，适应2min，观察并分别记录随后4min内小鼠累计保持活动与不动状态的时间。

强迫游泳试验(FST)：各组小鼠于实验前24h进行15min游泳适应训练。实验前禁食不禁水12h，末次给药60min后，参照Elzbieta N等试验方法加以改进，末次给药1h后，将小鼠头部朝下放入自制游泳烧杯中(水温23～25℃，水深20cm)，适应2min，观察并记录随后4min内小鼠累计不动时间(小鼠在水中停止挣扎，呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持平衡)。

自主活动测试：末次给药后1h将小鼠放入ZZ-6小鼠自主活动测定仪中，适应2min，观察并记录随后4min内小鼠的平行活动次数和站立次数。均结果见表1

表1CDB复方各组成药物对小鼠悬尾、游泳不动时间及自主活动的影响

与模型组比较，*P<0.05

通过上述试验发现，由柴胡、当归、白芍、薄荷四味药物组成的复方，其抗抑郁效果与逍遥散全方相当，但药物用量明显减少。

2.本发明复方药物最佳剂量的筛选

设计药物组成为：柴胡、当归、白芍分别用量0g、5g、10g、15g、20g、25g、30g；薄荷0g、1g、2g、3g、4g、5g、6g，将这些药物随机配比成28个组，即处方2～29(见表2)，剂量见下表3所示。各组采用上述药物提取的方法制备成水煎液备用。另设空白对照组，给予同等体积的纯水。各组小鼠每日灌胃给药1次，连续7d。按“1”项下方法进行TST、FST以及自主活动试验，结果见表3。

表2处方2～29药物配比

表3各复方药物对小鼠悬尾、游泳不动时间及自主活动的影响

注，与模型组比较，*P<0.05；**P<0.01。

通过处方2～29可以确定白芍对抑郁模型小鼠的影响较小，由处方2～29可以确定柴胡、当归的用量以10～20份为佳，薄荷的用量以3～5份为佳。

3.本发明复方药物剂量最佳配比的筛选

通过上述实验可以确定柴胡、当归的用量以10～20份为佳，薄荷的用量以3～6份为佳。下面设计实验筛选药物配比的最佳剂量。

柴胡、当归的配伍比例参照逍遥散原方，分别与3、4、5份薄荷的用量配伍，观察其抗抑郁的作用。药物配比即，柴胡、当归分别取10g、15g、20g，与3g、4g、5g薄荷随机组和成9个组(见下表4)，剂量见下表5所示。均采用上述药物提取的方法制备成水煎液备用。另设空白对照组，给予同等体积的纯水。各组小鼠每日灌胃给药1次，连续7d。按“1”项下的方法进行TST、FST以及自主活动试验。结果见表5。

表4组1～组9药物配比

表5各复方药物对小鼠悬尾、游泳不动时间及自主活动的影响

注，与模型组比较，*P<0.05；**P<0.01。

通过上述实验可以确定，柴胡15g、当归15g、薄荷4g为该方的一个最佳剂量配比。

4.本发明药物组合物最佳配比的验证实验

通过以上实验可以初步确定本发明药物组合物抗抑郁作用的最佳配比为柴胡15g、当归15g、薄荷4g，为进一步确定该比例的抗抑郁作用，设计验证实验。本次实验采用复方最佳比例的两个剂量组1、组2(20倍、30倍成人(60kg)剂量)，同时增设逍遥散全方组、阿米替林组，以观察不同剂量对应激模型小鼠不动时间的影响，评价该比例的抗抑郁作用。实验方法、实验条件、实验场所均与之前筛选实验一致。

表4CDB复方各组成药物对小鼠悬尾、游泳不动时间及自主活动的影响

注，与模型组比较，*P<0.05；**P<0.01。

综合上述各试验结论可知：

(1)对逍遥散原方进行拆方所得的柴胡、当归、薄荷复方药物组合物，将三者用量进行调整后，其抗抑郁活性与逍遥散原方相当，有效减少了药味使用，降低了服用量。

(2)本发明通过多次筛选、分析和验证发现，柴胡、当归、薄荷复方药物组合物的最佳配比为柴胡：14.4份，当归14.4，薄荷4.056份。在大生产份过程中，由于称量精确性不及实验小试，因此，为了便于原料药的称取，允许复方各药味有一定的称量误差，即柴胡14～15份、当归14～15份、薄荷4.0～4.5份，若更进一步缩小误差范围，其药物组合物用量范围允许在如下范围以内：柴胡14.4±0.2份、当归14.4±0.2份、薄荷4.05±0.05份。

Claims (11)

1. 一种抗抑郁的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：柴胡10 ～ 20 份、当归10 ～ 20 份、薄荷3 ～ 5 份。

2.根据权利要求1 所述的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：柴胡14 ～ 15 份、当归14 ～ 15 份、薄荷4.0 ～ 4.5 份。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：柴胡、当归的用量均为14.4±0.2份。

4.根据权利要求3 所述的药物组合物，其特征在于：柴胡、当归的用量均为14.4 份。

5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：薄荷用量为4.05±0.05 份。

6.根据权利要求5 所述的药物组合物，其特征在于：薄荷用量为4.056 份。

7.一种抗抑郁的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：柴胡18 份、当归18 份、白芍18 份、薄荷3 份。

8.根据权利要求1 ～ 7任意一项所述的药物组合物，其特征在于：它是由所述配比的原料药的药粉，或者原料药的水或/ 和有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成得制剂。

9.根据权利要求1 ～7 任意一项所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂为经胃肠道吸收制剂。

10.权利要求1 ～ 9任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

(1) 按重量配比称取原料药；

(2) 取原料药，加水煎煮，合并水煎液，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备成制剂。

11.权利要求1 ～ 9 任意一项所述药物组合物在制备抗抑郁的药物中的用途。