CN102964299B - 2,6-二甲基-4-吡啶酮衍生物的2位和6位甲基的简单、有效的脱去方法 - Google Patents
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Abstract
2，6-二甲基-4-吡啶酮衍生物的2位和6位甲基的简单、有效的脱去方法。用氧气为氧化剂，无水三氯化铁为催化剂，在加热的条件下，脱除2，6-二甲基-4-吡啶酮衍生物的α-位的两个甲基。反应结束后，经冷却、萃取，分离等操作，即可简便、高收率地得到2，6-脱二甲基吡啶酮衍生物。反应步骤仅有一步，过程简单；原料和催化剂都是价廉易得的化学化工原料；反应使用的有机溶剂易回收并循环利用，使得整个反应过程成为清洁、高效的工艺流程，有利于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及选择性脱去2，6-二甲基-4-吡啶酮衍生物的2位和6位甲基方法，具体的说是使用氧气为氧化剂和无水三氯化铁为催化剂，使用DMF为溶剂，脱除2，6-二甲基-4-吡啶酮衍生物的2位和6位甲基的方法。该方法具有环境友好，重要官能团兼容性好，区域选择性好等优点。
背景技术
4-吡啶酮衍生物具有多样的生物活性而广泛应用于医药，农药等化学化工领域。他们的生物活性主要体现在抗肿瘤，抗病毒，抗菌，抗水肿，抗精神疾病，Met激酶抑制剂等。同时，他们也是一类非常重要的有机合成中间体。目前，有大量可参考的文献报道吡啶及其衍生物合成方法，然而现存的一些合成方法不可避免在吡啶的2位和6位引入甲基等基团。有文献报道一步脱除吡啶的2位和6位的甲基的方法：如：Betts；Popper，Journal of Applied Chemistry1958，8，513-517在650℃的高温下将吡啶2位和6位的甲基同时氧化除去。另外，Amemiya et al.，Coal Tar Tokyo 1952，4，183-185在800℃的高温时，在硫化氢的催化下，吡啶2位和6位的甲基也可以被一步除去。
二步脱除吡啶甲基的方法主要是先将2位和6位两个甲基氧化成羧基然后再将两个羧基在高温下脱除。先将甲基氧化成羧基的文献如：Luigi Stoppani S.p.A.，US4237301在重铬酸和硫酸混酸水溶液中用重铬酸钠将吡啶2位和6位的两个甲基氧化为羧基。Xiao，H.；Tao，X.；Shi，G.；Li，H.；Wang，Y.；Qian，S.，Tetrahedron Letters 2008，49(48)，6819-6822和Lewandowski，B.；Jarosz，S.，Organic Letters 2010，12(11)，2532-2535分别在高锰酸钾的水溶液中回流，使2位和6位的两个甲基转化为羧基。Iovel，I.；Shymanska，M.，Synthetic Communications 1992，22(18)，2691-2696在18-冠-6，碱性条件下用氧气使2位和6位的甲基其转化为羧基。将羧基脱除的文献如：Hirakata et al.，Yakugaku Zasshi 1957，77，219在230℃下用对甲苯磺酸将吡啶2位和6位的两个羧基脱除。
综上所述，现有的一步和分步脱去吡啶2位和6位的甲基文献方法都存在一些缺点，比如需要很高的反应温度和过量强碱、强酸的使用等。近年来，随着人们环境保护意识的增强，国家环保立法的完善以及执法力度的加强，化学工业中剧毒、高能耗、高污染化学品的生产与使用越来越受到限制，取而代之的是从原料、工艺的源头上减少直至杜绝污染物的产生。所以，寻找反应条件简单、环境友好的合成方法是该类化合物生产领域的重要方向。
发明内容
本发明以氧气为氧化剂和无水三氯化铁为催化剂，高选择性的脱除2，6-二甲基-4-吡啶酮衍生物的2位和6位的甲基。本发明的目的在于建立一种简单的、高效的、绿色的脱除2，6-二甲基吡啶酮衍生物的2位和6位甲基的方法。为实现上述目的，本发明提供的方法是在有机相中进行，该方法通过一步反应即可得到脱除2位和6位甲基的4-吡啶酮产物，反应过程简单，易操作。
本发明采用的技术方案如下：
其中：
反应物为2，6-二甲基-4-吡啶酮衍生物；
取代基R1选自甲基，卤素，烷氧基，酯基；
取代基R2为烷基或取代苯基，选自叔丁基，苄基，苯基，2-氯苯基，4-甲基苯基，4-酯基苯基；
催化剂为氧气和无水三氯化铁；
反应溶剂为有机溶剂，一般为极性非质子溶剂，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；反应在加热下进行。
综上所述，本发明方法使用氧气为氧化剂和无水三氯化铁为催化剂、N，N-二甲基甲酰胺为溶剂。其中三氯化铁是廉价、易得的化学化工产品；而氧气也是廉价、易得、稳定的化工产品，氧气为一个大气压时反应就能达到很好的效果，反应过程简单；另外，反应所使用的有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺沸点高，挥发性小，可以很容易地回收并循环利用。在三氯化铁、氧气、N，N-二甲基甲酰胺反应体系中原料2，6-二甲基-4-吡啶酮衍生物高选择性的脱去2位和6位上的甲基。总之，本发明方法实验步骤少，技术难度低，化学选择性高，易于操作。本发明方法避免了强氧化剂如高锰酸钾的使用，使三废处理负担减少，设备腐蚀风险降低，达到了清洁生产的要求，有利于该发明方法应用于大规模工业化生产。
具体实施方法
下面通过实例详述本发明。当然，本发明不限于下下述的实例。
实例1
在25mL圆底烧瓶中加入2，6-dimethyl-4-oxo-N，1-di-p-tolyl-1，4-dihydropyridine-3-carboxamide(346 mg，1.0mmol)和无水FeCl3(195mg，1.2mmol)，和2.0mL DMF，在氧气(1.0atm)氛围中反应，反应过程使用LC-MS监测，反应结束后体系自然冷却至室温，向反应体系中加入20mL水室温搅拌，有不溶固体析出，抽滤，不溶固体用柱色谱纯化，得4-氧代-N，1-二对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(232mg，73％)。
4-氧代-N，1-二对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
无色晶体。熔点：195-197℃；产率：73％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.33(s，1H)，8.80(d，J＝2.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.8，2.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8.2Hz，2H)，6.71(d，J＝7.5Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.33(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.65，161.92，143.97，140.50，139.58，139.23，135.95，133.60，130.83，129.09，122.78，121.13，120.53，120.12，21.03，20.92.
N，1-二对甲氧基苯基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
无色晶体。熔点：197-200℃；产率：52％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.31(s，1H)，8.77(d，J＝2.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.9Hz，2H)，7.63(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.9Hz，2H)，7.03(d，J＝8.9Hz，2H)，6.89(d，J＝8.9Hz，2H)，6.71(d，J＝7.5Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.81(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.57，161.80，160.11，156.19，144.12，139.49，136.03，131.81，124.47，121.99，121.04，120.05，115.30，114.09，55.74，55.47.
N，1-二对氯苯基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
无色晶体。熔点：238-241℃；产率：76％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.39(s，1H)，8.77(d，J＝2.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(dd，J＝7.6，2.5Hz，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，6.73(d，J＝7.6Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.60，161.88，143.81，141.16，138.96，136.97，135.61，130.63，129.05，128.94，124.34，121.74，121.50，120.08.
4-氧代-N，1-二苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
无色晶体。熔点：124-127℃；产率：78％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.39(s，1H)，8.83(d，J＝2.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，7.68(dd，J＝7.6，2.1Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，2H)，7.52-7.46(m，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，2H)，7.34(t，J＝7.7Hz，2H)，7.10(t，J＝7.4Hz，1H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.69，162.03，144.00，142.79，139.17，138.47，130.38，129.32，128.90，124.09，123.01，121.27，120.57，120.11.
N-叔丁基-4-氧代-1-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
无色晶体。熔点：159-161℃；产率：53％，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.18(s，1H)，8.73(d，J＝2.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，6.64(d，J＝7.5Hz，1H)，2.43(s，3H)，1.47(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.78，163.05，143.44，140.63，139.33，138.82，130.75，122.72，121.04，120.88，50.92，28.85，21.02.
Claims (2)
1.2，6-二甲基-4-吡啶酮衍生物的2位和6位甲基的脱去方法，用2，6-二甲基-4-吡啶酮衍生物为反应物，使用氧气为氧化剂和无水三氯化铁为催化剂即可得到2位和6位甲基脱除的4-吡啶酮衍生物，
其中：
取代基R1选自甲基，氯；
取代基R2选自叔丁基，苯基，4-甲基苯基；
反应溶剂为有机溶剂；
反应在加热下进行。
2.按照权利要求1所述的方法，其中，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺。
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