CN102573476A - 二肽基肽酶-4抑制剂与吡格列酮的复合药的药物组合物 - Google Patents

二肽基肽酶-4抑制剂与吡格列酮的复合药的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及双层药物组合物，其包含固定剂量的二肽基肽酶-4抑制剂和吡格列酮的复合药，还涉及制备这种药物组合物的方法和用这种药物组合物治疗II型糖尿病的方法。

Description

二肽基肽酶-4抑制剂与吡格列酮的复合药的药物组合物
本发明的背景
II型糖尿病是慢性和进行性疾病，起因于复杂的病理生理，涉及抗胰岛素性和胰岛素分泌受到损害的双重内分泌缺陷。II型糖尿病的治疗典型地起始于饮食和锻炼，而后进行口服抗糖尿病药的单疗法。对于许多患者，这些方案在长期治疗期间不能充分地控制血糖，导致在诊断之后几年之内的联合治疗的要求。然而，两种或多种口服抗糖尿病药物的共同处方对于许多患者可能产生复杂和很难遵循的治疗方案。两种或多种口服抗糖尿病药剂组合为单一片剂，可以提供递送联合治疗的潜在方法，而不会增加患者的每日方案的复杂性。这种制剂在其它疾病适应症中已经被很好地接受，例如高血压症(HYZAARTM，其是氯沙坦钾和双氢***的复合药)和降低胆固醇剂(VYTORINTM，其是西伐他汀和依泽替米贝的复合药)。 选择有效和耐受性更好的治疗是设计复合药片剂的主要步骤。此外，组分具有互补作用机理和相容的药物动力学特性是必要的。含有两种口服抗糖尿病药剂的销售的复合药片剂的例子包括GlucovanceTM(二甲双胍和优降糖)，AvandametTM(二甲双胍和罗格列酮)和MetaglipTM(二甲双胍和格列甲嗪)。
目前，对于II型糖尿病的治疗，磷酸西他列汀一水合物和吡格列酮HCl各自可以以单独的片剂形式获得。相对于用单独的磷酸西他列汀一水合物或吡格列酮HCl进行治疗，用磷酸西他列汀一水合物和吡格列酮HCl的复合药(作用于不同靶向)来治疗II型糖尿病具有优良的效果。本发明提供了包含西他列汀或其可药用盐和吡格列酮HCl的药物组合物，其在单个双层片剂中，在治疗II型糖尿病方面具有优良的效果和稳定性。在本发明的双层片剂中，独立的吡格列酮HCl层可提供下列益处：提高吡格列酮层的稳定性，降低吡格列酮HCl在双层片剂的吡格列酮层中的歧化（disproportionation）作用。
盐酸吡格列酮(ACTOS®)是噻唑烷二酮PPAR-γ激动剂，主要通过降低抗胰岛素性来控制II型糖尿病(亦称非胰岛素依赖型糖尿病或成年人发作的糖尿病)。药理学研究表明，盐酸吡格列酮在肌肉和脂肪组织中提高对胰岛素的敏感性、抑制肝脏的糖原异生和提高血糖控制，同时降低循环胰岛素水平。
二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂代表一种开发的新类别的药剂，用于治疗II型糖尿病患者或改善其血糖控制。目前在临床试验中用于治疗II型糖尿病的具体DPP-4抑制剂包括：磷酸西他列汀(MK-0431)，维格列汀(vildagliptin)(LAF-237)，沙格列汀(saxagliptin)(BMS-47718)，阿洛利停(alogliptin)(X)，carmegliptin(X)，美罗利汀(melogliptin)(X)，度格列汀(dutogliptin)(X)，地那列汀(denagliptin)(X)，利拉利汀(linagliptin)(X)，P93/01(Prosidion)，SYR322(Takeda)，GSK 823093，Roche 0730699，TS021(Taisho)，E3024(Eisai)和PHX-1149(Phenomix)。例如，已经发现，II型糖尿病的人口服维格列汀(vildagliptin)或西他列汀可以降低空腹血糖（fasting glucose）和餐后血糖波动，这与显著地降低HbA1c水平有关。对治疗II型糖尿病的DPP-4抑制剂的应用的评述可以参考下列出版物∶(1)H.-U. Demuth等人， “Type 2 diabetes-Therapy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors, Biochim. Biophys. Acta, 1751: 33-44(2005)和(2)K. Augustyns等人， “Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases: DPP IV inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes”, Expert Opin. Ther. Patents, 15: 1387-1407(2005)。
具有下面结构式I的磷酸西他列汀是(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺的磷酸二氢盐。
。
在一个实施方案中，磷酸西他列汀是无水晶体或一水合物形式。在该实施方案的一个类别中，磷酸西他列汀是晶体一水合物的形式。西他列汀游离碱和其可药用盐公开在美国专利US 6,699,871中，本文以引证的方式结合其全部内容。 晶体磷酸西他列汀一水合物公开在国际专利公开WO 2005/0031335(2005年1月13日公开)中。对于磷酸西他列汀(MK-0431)(包括它的合成法和药理学性能)的评述可以参考下列出版物∶(1)C.F. Deacon, “MK-431”, Curr. Opin. Invest. Drugs, 6: 419-426(2005)和(2)“MK-0431”, Drugs of the Future”, 30: 337-343(2005)。
维格列汀(vildagliptin)(LAF-237)是具有结构式II的(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷的通用名。维格列汀(vildagliptin)具体公开在美国专利US 6,166,063中，本文以引证的方式结合其全部内容。
Figure 478569DEST_PATH_IMAGE002
沙格列汀(Saxagliptin)(BMS-47718)是下面结构式III的亚甲基果仁糖腈（methanopralinenitrile）。沙格列汀(Saxagliptin)具体公开在美国专利US 6,395,767中，本文以引证的方式结合其全部内容。
。
阿洛利停(Alogliptin)(SYR-322)是在研究中的下面结构式IV的DP-IV抑制剂，用于治疗II型糖尿病∶
Figure 715832DEST_PATH_IMAGE004
。
(IV)
在本发明制剂中使用的其它DP-IV抑制剂包括但不局限于∶阿洛利停(alogliptin)，卡格列汀(carmegliptin)，美罗利汀(melogliptin)，度格列汀(dutogliptin)，地那列汀(denagliptin)，利拉利汀(linagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)和维格列汀(vildagliptin)。
本发明提供了二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4抑制剂)和吡格列酮的固定剂量复合药(combination,联用药)的药物组合物，其用干式或湿式加工方法来制备。本发明的药物组合物提供了立即释放的两种活性药物组分。在一个实施方案中，本发明的药物组合物是片剂剂型，尤其是膜包衣片剂。
本发明还提供了利用干式和湿式加工方法制备DPP-4抑制剂和吡格列酮的固定剂量复合药的药物组合物的方法。干式加工方法包括干式压缩和干法成粒，湿式加工方法包括湿式制粒法，例如流化床制粒法和高剪切制粒法。在一个实施方案中，通过直接压缩来制备DPP-4抑制剂层，通过流化床制粒法来制备吡格列酮层。
本发明的另一个方面提供了治疗II型糖尿病的方法，该方法给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的本发明的药物组合物。
由后面的详细说明可以容易地理解这些及其它方面。
本发明概述
本发明涉及新的药物组合物，其包含二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4抑制剂)和吡格列酮或其各自的可药用盐的固定剂量复合药，还涉及制备这种药物组合物的方法和用这种药物组合物治疗II型糖尿病的方法。尤其是，本发明涉及包含磷酸西他列汀和盐酸吡格列酮的固定剂量复合药的药物组合物。
本发明的详细说明
本发明的一个方面涉及二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4抑制剂)和吡格列酮的固定剂量复合药的医学给药剂型。这种剂型可以是粉末或固体形式，包括但不限于：片剂、胶囊剂和小袋。具体固体剂型涉及片剂，其包含DPP-4抑制剂和盐酸吡格列酮(亦称[(+)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]-甲基]-2,4-]噻唑烷二酮一盐酸盐)的固定剂量复合药。
在本发明的一个具体方面中，双层片剂形式的药物组合物包含∶(a)包含二肽基肽酶-4抑制剂或其可药用盐的第一层；和(b)包含盐酸吡格列酮的第二层。在本发明的一个实施方案中，第一个双层另外包含一或多种选自下列的赋形剂∶(i)稀释剂；(ii)崩解剂；和(iii)润滑剂。在本发明的另一个实施方案中，第二个双层另外包含一或多种选自下列的赋形剂∶(i)稀释剂，(ii)崩解剂；(iii)粘合剂；和(iv)润滑剂。在本发明的另一个实施方案中，药物组合物还可以含有一或多种表面活性剂或湿润剂；和一或多种抗氧化剂。
在本发明该方面的另一个实施方案中，DPP-4抑制剂选自西他列汀，维格列汀(vildagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)，P93/01，SYR322，GSK 823093，Roche 0730699，TS021，E3024和PHX-1149。 在该实施方案的一个类别中，DPP-4抑制剂是阿洛利停(alogliptin)，卡格列汀(carmegliptin)，美罗利汀(melogliptin)，度格列汀(dutogliptin)，地那列汀(denagliptin)，利拉利汀(linagliptin)，西他列汀，维格列汀(vildagliptin)或沙格列汀(saxagliptin)。在该类别的一个子类中，DPP-4抑制剂是西他列汀。
西他列汀的优选的可药用盐是上面结构式I的磷酸二氢盐(磷酸西他列汀)。西他列汀磷酸二氢盐的优选形式是公开在WO 2005/0031335中的晶体一水合物(磷酸西他列汀一水合物)。
西他列汀和其可药用盐的制备公开在美国专利US 6,699,871中，本文以引证的方式结合其全部内容。磷酸西他列汀一水合物的制备公开在国际专利公开WO 2005/0031335(2005年1月13日公开)中，本文以引证的方式结合其全部内容。
结合到本发明药物组合物中的DPP-4抑制剂的剂量强度是从大约1毫克至大约250毫克活性部分的数量。优选的DPP-4抑制剂的剂量强度是从大约25毫克至大约200毫克活性部分的数量。离散剂量强度相当于25、50、75、100、150和200毫克的DPP-4抑制剂活性部分。“活性部分”是指DPP-4抑制剂的无水游离碱形式。
包含在本发明的固定剂量复合药物组合物中的西他列汀无水游离碱(活性部分)的单位剂量强度是25、50、75、100、150或200毫克。优选的西他列汀的剂量强度是50或100毫克。在药物组合物中使用相对于西他列汀无水游离碱的磷酸西他列汀一水合物的当量数量，即分别为32.13、64.25、96.38、128.5、192.75和257毫克。
结合到本发明药物组合物中的吡格列酮的剂量强度是从大约1毫克至大约100毫克活性部分的数量。吡格列酮的优选的剂量强度是从大约15毫克至大约45毫克活性部分的数量。离散剂量强度相当于15、30和45毫克的吡格列酮活性部分。“活性部分”是指吡格列酮的游离碱形式。
包含在本发明的固定剂量复合药物组合物中的吡格列酮(活性部分)的单位剂量强度是15毫克、30毫克和45毫克。在药物组合物中使用盐酸吡格列酮的当量数量(相对于吡格列酮游离碱(或活性部分))，即分别为16.53毫克、33.06毫克和49.59毫克。吡格列酮的这些单位剂量强度代表美国批准上市的用于治疗II型糖尿病的剂量强度。
在本发明的固定剂量复合药中，西他列汀和吡格列酮的剂量强度的具体实施方案是下列剂量强度∶
(1) 50毫克西他列汀(相当于64.25毫克磷酸西他列汀一水合物)和15毫克吡格列酮(相当于16.53毫克盐酸吡格列酮)；
(2) 50毫克西他列汀(相当于64.25毫克磷酸西他列汀一水合物)和30毫克吡格列酮(相当于33.06毫克盐酸吡格列酮)；
(3) 50毫克西他列汀(相当于64.25毫克磷酸西他列汀一水合物)和45毫克吡格列酮(相当于49.59毫克盐酸吡格列酮)；
(4) 100毫克西他列汀(相当于128.5毫克磷酸西他列汀一水合物)和15毫克吡格列酮(相当于16.53毫克盐酸吡格列酮)；
(5) 100毫克西他列汀(相当于128.5毫克磷酸西他列汀一水合物)和30毫克吡格列酮(相当于33.06毫克盐酸吡格列酮)；和
(6) 100毫克西他列汀(相当于128.5毫克磷酸西他列汀一水合物)和45毫克吡格列酮(相当于49.59毫克盐酸吡格列酮)。
通过干式和湿式加工方法制备本发明的药物组合物。在一个实施方案中，通过湿式加工方法制备吡格列酮HCl层。在该实施方案的一个类别中，通过湿式制粒法制备吡格列酮HCl层。对于湿式制粒法，可以使用高剪切制粒法或流化床制粒法。在该实施方案的另一个类别中，通过流化床式制粒法制备吡格列酮HCl层。流化床制粒法在得到更高直径强度的片剂方面有优点。湿式加工方法提高吡格列酮HCl的化学稳定性。尤其是，湿式加工方法使吡格列酮HCl歧化为吡格列酮游离碱的作用减到最小，并且当保存在合适的包装材料中时，在复合药的保存期限内，导致吡格列酮HCl的稳定溶解。在另一个实施方案中，通过干式加工方法制备DPP-4层。在该实施方案的一个类别中，通过直接压缩来制备DPP-4层。另外，使用具有包含崩解剂(例如交联聚维酮)的独立吡格列酮HCl层的双层片剂，进一步降低吡格列酮HCl的歧化作用，并进一步提高片剂的稳定性。
可以将通过干式和湿式加工方法获得的药物组合物压缩成片剂、装入胶囊或计量装入小袋中。
该药物组合物包含一或多种润滑剂或助流剂。润滑剂的例子包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，硬脂富马酸钠，氢化蓖麻油和其混合物。在一个实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁或硬脂富马酸钠或其混合物。在另一个实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在另一个实施方案中，润滑剂是硬脂富马酸钠。助流剂的例子包括胶体二氧化硅，磷酸钙，硅酸镁和滑石粉。
本发明的药物组合物任选包含一或多种粘合剂。粘合剂的实施方案包括羟丙基纤维素(HPC)，羟基丙基甲基纤维素(HPMC)，羟乙基纤维素，淀粉1500，聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)和共聚维酮。在一个实施方案中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。在另一个实施方案中，粘合剂是羟丙基纤维素(HPC)。在另一个实施方案中，粘合剂是羟丙基纤维素(HPC)(在溶液中)。在另一个实施方案中，粘合剂是羟丙基纤维素(HPC)(在水溶液中)。在另一个实施方案中，粘合剂是羟丙基纤维素(HPC)。
本发明的药物组合物还可以任选包含一或多种稀释剂。稀释剂的例子包括甘露糖醇，山梨糖醇，无水磷酸氢钙，乳糖一水合物，磷酸氢钙二水合物，微晶纤维素和粉末纤维素。在一个实施方案中，稀释剂选自∶甘露糖醇，无水磷酸氢钙，乳糖一水合物和微晶纤维素，或其任何两种、三种或四种的混合物。在一个实施方案中，稀释剂选自∶无水磷酸氢钙，乳糖一水合物和微晶纤维素，或其任何两种或三种的混合物。 在另一个实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素得自于几个供应商，并且包括Avicel，Avicel PH 101，Avicel PH 102，Avicel PH 103，Avicel PH 105和Avicel PH 200(由FMC Corporation生产)。在另一个实施方案中，稀释剂是甘露糖醇。在另一个实施方案中，稀释剂是微晶纤维素和甘露糖醇的混合物。在另一个实施方案中，稀释剂是微晶纤维素与甘露糖醇的2:1至1:2的混合物。在另一个实施方案中，稀释剂是微晶纤维素、甘露糖醇和无水磷酸氢钙。在另一个实施方案中，稀释剂是微晶纤维素或甘露糖醇或无水磷酸氢钙。在另一个实施方案中，稀释剂是微晶纤维素和无水磷酸氢钙。在另一个实施方案中，稀释剂是甘露糖醇和无水磷酸氢钙。在另一个实施方案中，稀释剂是无水磷酸氢钙。在本发明的另一个实施方案中，稀释剂是乳糖一水合物。
本发明的药物组合物还可以任选包含崩解剂。崩解剂可以是一些变性淀粉、改性纤维素聚合物或聚羧酸中的一种，例如，交联羧甲纤维素钠，羧甲淀粉钠，波拉克林钾(polacrillin potassium)，羧甲纤维素钙(CMC钙)和交联聚维酮。在一个实施方案中，崩解剂选自∶波拉克林钾(polacrillin potassium)，羧甲纤维素钙(CMC钙)和交联聚维酮。在另一个实施方案中，崩解剂是交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠。在另一个实施方案中，崩解剂是交联聚维酮。在另一个实施方案中，崩解剂是交联羧甲纤维素钠。
本发明的药物组合物还可以任选包含一或多种表面活性剂或湿润剂。表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型或中性表面活性剂。阴离子型表面活性剂包括：月桂基磺酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠，和与硬脂酸盐和滑石粉混合的月桂酸钠。阳离子型表面活性剂包括：苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括：甘油单油酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚乙烯醇和脱水山梨糖醇酯。湿润剂的实施方案包括泊洛沙姆，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯蓖麻油衍生物和硬脂酸聚氧乙烯酯。
本发明的药物组合物还可以任选包含抗氧化剂，可以将其加入到制剂中，使药物组合物具有化学稳定性。抗氧化剂选自：α-生育酚，γ-生育酚，δ-生育酚，富含生育酚的天然源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或钙盐，抗坏血酸棕榈酸酯，没食子酸丙酯，没食子酸辛酯，没食子酸十二酯，丁羟甲苯(BHT)和丁基羟基茴香醚(BHA)。 在一个实施方案中，抗氧化剂是BHT或BHA。
本发明药物组合物的优选剂型是通过压缩法制备的片剂。这种片剂可以是膜包衣的片剂，例如，用下列进行包衣：包含二氧化钛和/或其它着色剂(例如氧化铁、染料和色淀)的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物；包含二氧化钛和/或其它着色剂(例如氧化铁、染料和色淀)的聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物；或任何其它合适的快速释放的膜包衣试剂。包衣可以给最终片剂提供味道屏蔽和额外的稳定性。商业膜包衣试剂是Opadry®，其是Colorcon提供的配制的粉末混合物。在本发明中使用的Opadry®的实施方案包括但不局限于：Opadry® I(HPC/HPMC)，Opadry® 20A18334，Opadry® II，Opadry® II HP(PVA-PEG)，或其它合适的Opadry®悬浮液(例如聚乙烯醇，聚乙二醇，二氧化钛和滑石粉，可以含有或不含有着色剂)。
最后，如果需要的话，可以加入甜味剂和/或调味剂。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物包括∶
(a)第一层，其包含大约20至45%重量的二肽基肽酶-4抑制剂或其可药用盐；和
(b)第二层，其包含大约7至24%重量的盐酸吡格列酮。
在该实施方案的一个类别中，第一层另外包含一或多种选自下列的赋形剂∶(i)稀释剂；(ii)崩解剂；和(iii)润滑剂。在该类别的一个子类中，第一层另外包含一或多种选自下列的赋形剂∶(i)两种稀释剂；(ii)崩解剂；和(iii)两种润滑剂。
在该实施方案的另一个类别中，第一层另外包含一或多种选自下列的赋形剂∶(i)大约40-80%重量的稀释剂；(ii)大约0.5-6%重量的崩解剂；和(iii)大约0.75-10%重量的润滑剂。在该类别的一个子类中，第一层另外包含一或多种选自下列的赋形剂∶(i)大约40-80%重量的两种稀释剂；(ii)大约0.5-6%重量的崩解剂；和(iii)大约0.75-10%重量的两种润滑剂。
在该实施方案的另一个类别中，第一层另外包含一或多种选自下列的赋形剂∶(i)大约20-40%重量的第一个稀释剂；(ii)大约20-40%的第二个稀释剂；(iii)大约0.5-6%重量的崩解剂；(iv)大约0.25-4%重量的第一个润滑剂，和(v)大约0.5-6%重量的第二个润滑剂。在该类别的一个子类中，第一个稀释剂是微晶纤维素；第二个稀释剂是无水磷酸氢钙；崩解剂是交联羧甲纤维素钠；第一个润滑剂是硬脂酸镁；第二个润滑剂是硬脂富马酸钠。
在该实施方案的另一个类别中，第二层另外包含一或多种选自下列的赋形剂∶(i)稀释剂，(ii)崩解剂；(iii)粘合剂；和(iv)润滑剂。
在该实施方案的另一个类别中，第二层另外包含一或多种选自下列的赋形剂∶(i)大约60-80%重量的稀释剂；(ii)大约2-12%重量的崩解剂；和(iii)大约1-7%重量的粘合剂；和(iv)大约0.25-4%重量的润滑剂。
在该实施方案的另一个类别中，二肽基肽酶-4抑制剂选自∶阿洛利停(alogliptin)，卡格列汀(carmegiptin)，地那列汀(denagliptin)，度格列汀(dutogliptin)，利拉利汀(linagliptin)，美罗利汀(melogliptin)，沙格列汀(saxagliptin)，西他列汀和维格列汀(vildagliptin)，或其各自的可药用盐。在该实施方案的另一个类别中，二肽基肽酶-4抑制剂选自西他列汀，维格列汀(vildagliptin)和沙格列汀(saxagliptin)，或其各自的可药用盐。在该类别的一个子类中，二肽基肽酶-4抑制剂是西他列汀或其磷酸二氢盐。
在本发明的第二个实施方案中，药物组合物包括∶
(a)第一层，包含∶
(i) 大约20至45%重量的二肽基肽酶-4抑制剂，或其可药用盐；
(ii) 大约40-80%重量的稀释剂；
(iii) 大约0.5-6%重量的崩解剂；和
(iv) 大约0.75-10%重量的润滑剂；和
(b)第二层，包含∶
(i) 大约7至24%重量的盐酸吡格列酮；
(ii) 大约60-80%重量的稀释剂；
(iii) 大约2-12%重量的崩解剂；
(iv) 大约1-7%重量的粘合剂，和
(v) 大约0.25-4%重量的润滑剂。
在该实施方案的另一个类别中，第一层另外包含一或多种选自下列的赋形剂∶(i)大约40-80%重量的两种稀释剂；(ii)大约0.5-6%重量的崩解剂；和(iii)大约0.75-10%重量的两种润滑剂。
在该实施方案的另一个类别中，第一层另外包含一或多种选自下列的赋形剂∶(i)大约20-40%重量的第一个稀释剂；(ii)大约20-40%的第二个稀释剂；(iii)大约0.5-6%重量的崩解剂；(iv)大约0.25-4%重量的第一个润滑剂，和(v)大约0.5-6%重量的第二个润滑剂。在该类别的一个子类中，第一个稀释剂是微晶纤维素；第二个稀释剂是无水磷酸氢钙；崩解剂是交联羧甲纤维素钠；第一个润滑剂是硬脂酸镁；第二个润滑剂是硬脂富马酸钠。
在该实施方案的另一个类别中，药物组合物包括第一层，其中稀释剂选自∶微晶纤维素，甘露糖醇和无水磷酸氢钙，或其混合物；崩解剂选自∶交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠，或其混合物；润滑剂选自∶硬脂酸镁和硬脂富马酸钠，或其混合物。在该实施方案的另一个类别中，药物组合物包括第一层，其中稀释剂是微晶纤维素和甘露糖醇的混合物，或微晶纤维素和无水磷酸氢钙的混合物；崩解剂是交联聚维酮或交联羧甲纤维素钠；润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物。
在该实施方案的另一个类别中，药物组合物包括第一层，其中稀释剂是微晶纤维素和甘露糖醇的混合物；崩解剂是交联聚维酮；润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物。
在该实施方案的另一个类别中，药物组合物包括第一层，其中稀释剂是微晶纤维素和无水磷酸氢钙的混合物；崩解剂是交联羧甲纤维素钠；润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物。
在该实施方案的另一个类别中，药物组合物包括第二层，其中稀释剂选自∶无水磷酸氢钙，乳糖一水合物，微晶纤维素和甘露糖醇或其混合物；崩解剂选自∶交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠或其混合物；粘合剂是羟丙基纤维素；润滑剂选自∶硬脂酸镁和硬脂富马酸钠，或其混合物。在该类别的一个子类中，稀释剂选自∶乳糖一水合物，微晶纤维素和甘露糖醇，或其混合物；崩解剂选自∶交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠；粘合剂是羟丙基纤维素；润滑剂选自∶硬脂酸镁和硬脂富马酸钠，或其混合物。在该类别的另一个子类中，药物组合物包括第二层，其中稀释剂是乳糖一水合物；崩解剂是交联聚维酮；粘合剂是羟丙基纤维素；润滑剂是硬脂酸镁。在该类别的另一个子类中，药物组合物包括第二层，其中稀释剂是乳糖一水合物；崩解剂是交联聚维酮；粘合剂是羟丙基纤维素；润滑剂是硬脂富马酸钠。
在该实施方案的另一个类别中，二肽基肽酶-4抑制剂选自∶阿洛利停(alogliptin)，卡格列汀(carmegiptin)，地那列汀(denagliptin)，度格列汀(dutogliptin)，利拉利汀(linagliptin)，美罗利汀(melogliptin)，沙格列汀(saxagliptin)，西他列汀和维格列汀(vildagliptin)，或其各自的可药用盐。在该实施方案的另一个类别中，二肽基肽酶-4抑制剂选自西他列汀，维格列汀(vildagliptin)和沙格列汀(saxagliptin)，或其各自的可药用盐。在该类别的一个子类中，二肽基肽酶-4抑制剂是西他列汀或其磷酸二氢盐。
在本发明的第三个实施方案中，药物组合物包括∶
(a)第一层，包含∶
(i) 大约25至35%重量的二肽基肽酶-4抑制剂，或其可药用盐；
(ii) 大约50-70%重量的稀释剂；
(iii)大约1-4%重量的崩解剂；和
(iv) 大约1.5-7%重量的润滑剂；和
(b)第二层，包含∶
(i) 大约12至20%重量的盐酸吡格列酮；
(ii) 大约65-75%重量的稀释剂；
(iii)大约3-11%重量的崩解剂；
(iv) 大约2-5%重量的粘合剂；和
(v) 大约0.5-2.5%重量的润滑剂。
在该实施方案的一个类别中，药物组合物包括∶
(a)第一层，其包含∶(i)大约25至35%重量的二肽基肽酶-4抑制剂，或其可药用盐；(ii)大约50-70%重量的两种稀释剂；(iii)大约1-4%重量的崩解剂；和(iv)大约1.5-7%重量的两种润滑剂。
在该实施方案的另一个类别中，第一层另外包含一或多种选自下列的赋形剂∶(i)大约25-35%重量的第一个稀释剂；(ii)大约25-35%的第二个稀释剂；(iii)大约1-4%重量的崩解剂；(iv)大约0.5-2%重量的第一个润滑剂，和(v)大约1-5%重量的第二个润滑剂。在该类别的一个子类中，第一个稀释剂是微晶纤维素；第二个稀释剂是无水磷酸氢钙；崩解剂是交联羧甲纤维素钠；第一个润滑剂是硬脂酸镁；第二个润滑剂是硬脂富马酸钠。
在该实施方案的另一个类别中，药物组合物包括第一层，其中二肽基肽酶-4抑制剂是西他列汀或其可药用盐；稀释剂是微晶纤维素和甘露糖醇的混合物，或微晶纤维素和无水磷酸氢钙的混合物；崩解剂是交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮；润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物。在该实施方案的另一个类别中，药物组合物包括第一层，其中二肽基肽酶-4抑制剂是西他列汀或其可药用盐；稀释剂是微晶纤维素和无水磷酸氢钙的混合物；崩解剂是交联羧甲纤维素钠；润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物。
在该实施方案的另一个类别中，药物组合物包括第二层，其中稀释剂是乳糖一水合物；崩解剂是交联聚维酮；粘合剂是羟丙基纤维素；润滑剂是硬脂酸镁。在该实施方案的另一个类别中，药物组合物包括第二层，其中稀释剂是乳糖一水合物；崩解剂是交联聚维酮；粘合剂是羟丙基纤维素；润滑剂是硬脂富马酸钠。
在该实施方案的另一个类别中，二肽基肽酶-4抑制剂选自∶阿洛利停(alogliptin)，卡格列汀(carmegiptin)，地那列汀(denagliptin)，度格列汀(dutogliptin)，利拉利汀(linagliptin)，美罗利汀(melogliptin)，沙格列汀(saxagliptin)，西他列汀和维格列汀(vildagliptin)，或其各自的可药用盐。在该实施方案的另一个类别中，二肽基肽酶-4抑制剂选自西他列汀，维格列汀(vildagliptin)和沙格列汀(saxagliptin)，或其各自的可药用盐。在该类别的一个子类中，二肽基肽酶-4抑制剂是西他列汀或其磷酸二氢盐。
在本发明实施方案的另一个类别中，药物组合物包含大约20至45%重量的西他列汀磷酸二氢盐。在该类别的一个子类中，该组合物包含大约25至35%的西他列汀磷酸二氢盐。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约32.12%的西他列汀磷酸二氢盐。
在本发明实施方案的另一个类别中，药物组合物包含大约25至45%重量的西他列汀或其可药用盐。在该类别的一个子类中，该组合物包含大约25至35%的西他列汀或其可药用盐。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约32.12%的西他列汀或其可药用盐。
在本发明实施方案的另一个类别中，药物组合物包含大约7至24%重量的吡格列酮HCl。在该类别的一个子类中，该组合物包含大约12至20%的吡格列酮HCl。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约16.53%的吡格列酮HCl。
在本发明实施方案的另一个类别中，药物组合物包含大约7至24%重量的吡格列酮或其可药用盐。在该类别的一个子类中，该组合物包含大约12至20%的吡格列酮或其可药用盐。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约16.53%的吡格列酮或其可药用盐。
在本发明实施方案的另一个类别中，药物组合物的第一层(西他列汀层)包含大约40至80%重量的稀释剂。在该类别的一个子类中，该组合物包含大约50至70%的稀释剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约61.88%的稀释剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约60.88%的稀释剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约20至40%的第一个稀释剂；包含大约20至40%的第二个稀释剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约25至35%的第一个稀释剂；包含大约25至35%的第二个稀释剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约30至31%的第一个稀释剂；包含大约30至31%的第二个稀释剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约30.94%的第一个稀释剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约30.94%的第二个稀释剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约30.44%的第一个稀释剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约30.44%的第二个稀释剂。在该类别的另一个子类中，稀释剂是微晶纤维素或甘露糖醇。在该类别的另一个子类中，稀释剂是微晶纤维素和甘露糖醇。在该类别的另一个子类中，第一个稀释剂是微晶纤维素，第二个稀释剂是甘露糖醇。在该类别的另一个子类中，稀释剂是微晶纤维素。在该类别的另一个子类中，稀释剂是甘露糖醇。在该类别的另一个子类中，稀释剂是微晶纤维素或无水磷酸氢钙。在该类别的另一个子类中，稀释剂是微晶纤维素和无水磷酸氢钙。在该类别的另一个子类中，第一个稀释剂是微晶纤维素，第二个稀释剂是无水磷酸氢钙。
在本发明实施方案的另一个类别中，药物组合物的第二层(吡格列酮层)包含大约60至80%重量的稀释剂。在该类别的一个子类中，该组合物包含大约65至75%的稀释剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约71-75%的稀释剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约71.47%的稀释剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约72.47%的稀释剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约73.47%的稀释剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约74.47%的稀释剂。在该类别的另一个子类中，稀释剂是微晶纤维素或甘露糖醇。在该类别的另一个子类中，稀释剂是微晶纤维素和甘露糖醇。在该类别的另一个子类中，稀释剂是微晶纤维素。在该类别的另一个子类中，稀释剂是甘露糖醇。在该类别的另一个子类中，稀释剂是乳糖一水合物。
在本发明实施方案的另一个类别中，药物组合物的第一层(西他列汀层)包含大约0.5-6%重量的崩解剂。在该类别的一个子类中，该组合物包含大约1至4%的崩解剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约2至3%的崩解剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约2%的崩解剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约3%的崩解剂。在该类别的另一个子类中，崩解剂是交联羧甲纤维素钠。在该类别的另一个子类中，崩解剂是交联聚维酮。
在本发明实施方案的另一个类别中，药物组合物的第二层(吡格列酮层)包含大约2至12%重量的崩解剂。在该类别的一个子类中，该组合物包含大约3至11%的崩解剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约3%的崩解剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约5%的崩解剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约6%的崩解剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约8%的崩解剂。 在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约10-11%的崩解剂。在该类别的另一个子类中，崩解剂是交联聚维酮。
在本发明实施方案的另一个类别中，药物组合物的第一层(西他列汀层)包含大约0.75至10%重量的润滑剂。在该类别的一个子类中，该组合物包含大约1.5至7%的润滑剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约4%的崩解剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约0.25至4%的第一个润滑剂；包含大约0.5至6%的第二个润滑剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约0.5至2%的第一个润滑剂；包含大约1至5%的第二个润滑剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约1%的第一个润滑剂；包含大约3%的第二个润滑剂。在该类别的另一个子类中，润滑剂是硬脂富马酸钠或硬脂酸镁。在该类别的另一个子类中，润滑剂是硬脂富马酸钠和硬脂酸镁。在该类别的另一个子类中，润滑剂是硬脂富马酸钠。在该类别的另一个子类中，润滑剂是硬脂酸镁。在该实施方案的另一个类别中，粘合剂是羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂是硬脂富马酸钠或硬脂酸镁。在该实施方案的另一个类别中，粘合剂是羟丙基纤维素，润滑剂是硬脂富马酸钠。在该实施方案的另一个类别中，粘合剂是羟丙基纤维素，润滑剂是硬脂酸镁。在该实施方案的另一个类别中，粘合剂是羟丙基纤维素，润滑剂是硬脂富马酸钠和硬脂酸镁。在该实施方案的另一个类别中，粘合剂是羟丙基纤维素，第二个润滑剂是硬脂富马酸钠，第一个润滑剂是硬脂酸镁。
在本发明实施方案的另一个类别中，药物组合物的第二层(吡格列酮层)包含大约0.25至4%重量的润滑剂。在该类别的一个子类中，该组合物包含大约0.5至2.5%的润滑剂。在该类别的一个子类中，该组合物包含大约0.5至1.1%的润滑剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约1.05%的润滑剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约1%的润滑剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约0.5%的润滑剂。在该类别的另一个子类中，润滑剂是硬脂富马酸钠或硬脂酸镁。在该类别的另一个子类中，润滑剂是硬脂富马酸钠和硬脂酸镁。在该类别的另一个子类中，润滑剂是硬脂富马酸钠。在该类别的另一个子类中，润滑剂是硬脂酸镁。在该实施方案的另一个类别中，粘合剂是羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂是硬脂富马酸钠或硬脂酸镁。在该实施方案的另一个类别中，粘合剂是羟丙基纤维素，润滑剂是硬脂富马酸钠。在该实施方案的另一个类别中，粘合剂是羟丙基纤维素，润滑剂是硬脂酸镁。
在本发明实施方案的另一个类别中，药物组合物的第二层(吡格列酮层)包含大约1至7%重量的粘合剂。在该类别的一个子类中，该组合物包含大约2至5%的粘合剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约3至5%的粘合剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约3%的粘合剂。在该类别的另一个子类中，该组合物包含大约5%的粘合剂。在该类别的另一个子类中，粘合剂是羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。在该类别的另一个子类中，粘合剂是羟丙基纤维素。在该类别的另一个子类中，粘合剂是羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂是硬脂富马酸钠或硬脂酸镁。在该类别的另一个子类中，粘合剂是羟丙基纤维素，润滑剂是硬脂富马酸钠。在该类别的另一个子类中，粘合剂是羟丙基纤维素，润滑剂是硬脂酸镁。
在本发明的进一步实施方案中，药物组合物展望用于商业性开发∶
50 mg 二肽基肽酶 -4 抑制剂 /15 mg 吡格列酮效能的片剂
对于第一层∶第一层的大约32.12%重量的二肽基肽酶-4抑制剂或其可药用盐；第一层的大约61-62%重量的稀释剂；第一层的大约2-3%重量的崩解剂；和第一层的大约4%重量的润滑剂。对于第二层∶第二层的大约16.53%重量的吡格列酮HCl，第二层的大约71-75%重量的稀释剂，第二层的大约3-11%重量的崩解剂；第二层的大约0.5-1.5%重量的润滑剂；和第二层的大约3-5%重量的粘合剂。在该实施方案的一个类别中，二肽基肽酶-4抑制剂选自∶阿洛利停(alogliptin)，卡格列汀(carmegliptin)，美罗利汀(melogliptin)，度格列汀(dutogliptin)，地那列汀(denagliptin)，利拉利汀(linagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)和维格列汀(vildagliptin)，或其可药用盐；稀释剂选自∶微晶纤维素，甘露糖醇，乳糖一水合物，或其混合物；崩解剂是交联聚维酮；润滑剂选自∶硬脂酸镁，硬脂富马酸钠，或其混合物；粘合剂是羟丙基纤维素。在该类别的一个子类中，第一层中的稀释剂是微晶纤维素和甘露糖醇的混合物；第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；第一层中的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物；第二层中的润滑剂是硬脂酸镁。在另一个子类中，二肽基肽酶-4抑制剂是西他列汀或其可药用盐。
或者，对于第一层∶第一层的大约32.12%重量的二肽基肽酶-4抑制剂或其可药用盐；第一层的大约62%重量的稀释剂；第一层的大约2%重量的崩解剂；和第一层的大约4%重量的润滑剂。在第二层∶第二层的大约16.53%重量的吡格列酮HCl，第二层的大约74%重量的稀释剂，第二层的大约6%重量的崩解剂；第二层的大约3%重量的粘合剂；和第二层的大约0.5%重量的润滑剂。在该实施方案的一个类别中，二肽基肽酶-4抑制剂选自∶阿洛利停(alogliptin)，卡格列汀(carmegliptin)，美罗利汀(melogliptin)，度格列汀(dutogliptin)，地那列汀(denagliptin)，利拉利汀(linagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)和维格列汀(vildagliptin)，或其可药用盐；稀释剂选自∶微晶纤维素，无水磷酸氢钙和乳糖一水合物或其混合物，崩解剂选自∶交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮或其混合物；润滑剂选自∶硬脂酸镁，硬脂富马酸钠或其混合物；粘合剂是羟丙基纤维素。在该类别的一个子类中，第一层中的稀释剂是微晶纤维素和无水磷酸氢钙的混合物；第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；第一层中的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物；第二层中的润滑剂是硬脂酸镁；第一层中的崩解剂是交联羧甲纤维素钠；第二层中的崩解剂是交联聚维酮。在该类别的一个子类中，第一层中的稀释剂是微晶纤维素和无水磷酸氢钙的混合物；第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；第一层中的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物；第二层中的润滑剂是硬脂富马酸钠；第一层中的崩解剂是交联羧甲纤维素钠；第二层中的崩解剂是交联聚维酮。在另一个子类中，二肽基肽酶-4抑制剂是西他列汀或其可药用盐。
50 mg 二肽基肽酶 -4 抑制剂 /30 mg 吡格列酮效能的片剂
对于第一层∶第一层的大约32.12%重量的二肽基肽酶-4抑制剂或其可药用盐；第一层的大约60-62%重量的稀释剂；第一层的大约2-3%重量的崩解剂；和第一层的大约4%重量的润滑剂。对于第二层∶第二层的大约16.53%重量的吡格列酮HCl，第二层的大约71-75%重量的稀释剂，第二层的大约3-11%重量的崩解剂；第二层的大约0.5-1.5%重量的润滑剂；和第二层的大约3-5%重量的粘合剂。在该实施方案的一个类别中，二肽基肽酶-4抑制剂选自∶阿洛利停(alogliptin)，卡格列汀(carmegliptin)，美罗利汀(melogliptin)，度格列汀(dutogliptin)，地那列汀(denagliptin)，利拉利汀(linagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)和维格列汀(vildagliptin)，或其可药用盐；稀释剂选自∶微晶纤维素，甘露糖醇，乳糖一水合物，或其混合物；崩解剂是交联聚维酮；润滑剂选自∶硬脂酸镁，硬脂富马酸钠，或其混合物；粘合剂是羟丙基纤维素。在该类别的一个子类中，第一层中的稀释剂是微晶纤维素和甘露糖醇的混合物；第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；第一层中的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物；第二层中的润滑剂是硬脂酸镁。在另一个子类中，二肽基肽酶-4抑制剂是西他列汀或其可药用盐。
或者，对于第一层∶第一层的大约32.12%重量的二肽基肽酶-4抑制剂或其可药用盐；第一层的大约62%重量的稀释剂；第一层的大约2%重量的崩解剂；和第一层的大约4%重量的润滑剂。在第二层∶第二层的大约16.53%重量的吡格列酮HCl，第二层的大约74%重量的稀释剂，第二层的大约6%重量的崩解剂；第二层的大约3%重量的粘合剂；和第二层的大约0.5%重量的润滑剂。在该实施方案的一个类别中，二肽基肽酶-4抑制剂选自∶阿洛利停(alogliptin)，卡格列汀(carmegliptin)，美罗利汀(melogliptin)，度格列汀(dutogliptin)，地那列汀(denagliptin)，利拉利汀(linagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)和维格列汀(vildagliptin)，或其可药用盐；稀释剂选自∶微晶纤维素，无水磷酸氢钙和乳糖一水合物或其混合物，崩解剂选自∶交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮或其混合物；润滑剂选自∶硬脂酸镁，硬脂富马酸钠或其混合物；粘合剂是羟丙基纤维素。在该类别的一个子类中，第一层中的稀释剂是微晶纤维素和无水磷酸氢钙的混合物；第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；第一层中的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物；第二层中的润滑剂是硬脂酸镁；第一层中的崩解剂是交联羧甲纤维素钠；第二层中的崩解剂是交联聚维酮。在该类别的一个子类中，第一层中的稀释剂是微晶纤维素和无水磷酸氢钙的混合物；第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；第一层中的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物；第二层中的润滑剂是硬脂富马酸钠；第一层中的崩解剂是交联羧甲纤维素钠；第二层中的崩解剂是交联聚维酮。在另一个子类中，二肽基肽酶-4抑制剂是西他列汀或其可药用盐。
50 mg 二肽基肽酶 -4 抑制剂 /45 mg 吡格列酮效能的片剂
对于第一层∶第一层的大约32.12%重量的二肽基肽酶-4抑制剂或其可药用盐；第一层的大约60-62%重量的稀释剂；第一层的大约2-3%重量的崩解剂；和第一层的大约4%重量的润滑剂。对于第二层∶第二层的大约16.53%重量的吡格列酮HCl，第二层的大约71-75%重量的稀释剂，第二层的大约3-11%重量的崩解剂；第二层的大约0.5-1.5%重量的润滑剂；和第二层的大约3-5%重量的粘合剂。在该实施方案的一个类别中，二肽基肽酶-4抑制剂选自∶阿洛利停(alogliptin)，卡格列汀(carmegliptin)，美罗利汀(melogliptin)，度格列汀(dutogliptin)，地那列汀(denagliptin)，利拉利汀(linagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)和维格列汀(vildagliptin)，或其可药用盐；稀释剂选自∶微晶纤维素，甘露糖醇，乳糖一水合物，或其混合物；崩解剂是交联聚维酮；润滑剂选自∶硬脂酸镁，硬脂富马酸钠，或其混合物；粘合剂是羟丙基纤维素。在该类别的一个子类中，第一层中的稀释剂是微晶纤维素和甘露糖醇的混合物；第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；第一层中的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物；第二层中的润滑剂是硬脂酸镁。在另一个子类中，二肽基肽酶-4抑制剂是西他列汀或其可药用盐。
或者，对于第一层∶第一层的大约32.12%重量的二肽基肽酶-4抑制剂或其可药用盐；第一层的大约62%重量的稀释剂；第一层的大约2%重量的崩解剂；和第一层的大约4%重量的润滑剂。在第二层∶第二层的大约16.53%重量的吡格列酮HCl，第二层的大约74%重量的稀释剂，第二层的大约6%重量的崩解剂；第二层的大约3%重量的粘合剂；和第二层的大约0.5%重量的润滑剂。在该实施方案的一个类别中，二肽基肽酶-4抑制剂选自∶阿洛利停(alogliptin)，卡格列汀(carmegliptin)，美罗利汀(melogliptin)，度格列汀(dutogliptin)，地那列汀(denagliptin)，利拉利汀(linagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)和维格列汀(vildagliptin)，或其可药用盐；稀释剂选自∶微晶纤维素，无水磷酸氢钙和乳糖一水合物或其混合物，崩解剂选自∶交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮或其混合物；润滑剂选自∶硬脂酸镁，硬脂富马酸钠或其混合物；粘合剂是羟丙基纤维素。在该类别的一个子类中，第一层中的稀释剂是微晶纤维素和无水磷酸氢钙的混合物；第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；第一层中的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物；第二层中的润滑剂是硬脂酸镁；第一层中的崩解剂是交联羧甲纤维素钠；第二层中的崩解剂是交联聚维酮。在该类别的一个子类中，第一层中的稀释剂是微晶纤维素和无水磷酸氢钙的混合物；第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；第一层中的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物；第二层中的润滑剂是硬脂富马酸钠；第一层中的崩解剂是交联羧甲纤维素钠；第二层中的崩解剂是交联聚维酮。在另一个子类中，二肽基肽酶-4抑制剂是西他列汀或其可药用盐。
100 mg 二肽基肽酶 -4 抑制剂 /15 mg 吡格列酮效能的片剂
对于第一层∶第一层的大约32.12%重量的二肽基肽酶-4抑制剂或其可药用盐；第一层的大约60-62%重量的稀释剂；第一层的大约2-3%重量的崩解剂；和第一层的大约4%重量的润滑剂。对于第二层∶第二层的大约16.53%重量的吡格列酮HCl，第二层的大约71-75%重量的稀释剂，第二层的大约3-11%重量的崩解剂；第二层的大约0.5-1.5%重量的润滑剂；和第二层的大约3-5%重量的粘合剂。在该实施方案的一个类别中，二肽基肽酶-4抑制剂选自∶阿洛利停(alogliptin)，卡格列汀(carmegliptin)，美罗利汀(melogliptin)，度格列汀(dutogliptin)，地那列汀(denagliptin)，利拉利汀(linagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)和维格列汀(vildagliptin)，或其可药用盐；稀释剂选自∶微晶纤维素，甘露糖醇，乳糖一水合物，或其混合物；崩解剂是交联聚维酮；润滑剂选自∶硬脂酸镁，硬脂富马酸钠，或其混合物；粘合剂是羟丙基纤维素。在该类别的一个子类中，第一层中的稀释剂是微晶纤维素和甘露糖醇的混合物；第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；第一层中的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物；第二层中的润滑剂是硬脂酸镁。在另一个子类中，二肽基肽酶-4抑制剂是西他列汀或其可药用盐。
或者，对于第一层∶第一层的大约32.12%重量的二肽基肽酶-4抑制剂或其可药用盐；第一层的大约62%重量的稀释剂；第一层的大约2%重量的崩解剂；和第一层的大约4%重量的润滑剂。在第二层∶第二层的大约16.53%重量的吡格列酮HCl，第二层的大约74%重量的稀释剂，第二层的大约6%重量的崩解剂；第二层的大约3%重量的粘合剂；和第二层的大约0.5%重量的润滑剂。在该实施方案的一个类别中，二肽基肽酶-4抑制剂选自∶阿洛利停(alogliptin)，卡格列汀(carmegliptin)，美罗利汀(melogliptin)，度格列汀(dutogliptin)，地那列汀(denagliptin)，利拉利汀(linagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)和维格列汀(vildagliptin)，或其可药用盐；稀释剂选自∶微晶纤维素，无水磷酸氢钙和乳糖一水合物或其混合物，崩解剂选自∶交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮或其混合物；润滑剂选自∶硬脂酸镁，硬脂富马酸钠或其混合物；粘合剂是羟丙基纤维素。在该类别的一个子类中，第一层中的稀释剂是微晶纤维素和无水磷酸氢钙的混合物；第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；第一层中的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物；第二层中的润滑剂是硬脂酸镁；第一层中的崩解剂是交联羧甲纤维素钠；第二层中的崩解剂是交联聚维酮。在该类别的另一个子类中，第一层中的稀释剂是微晶纤维素和无水磷酸氢钙的混合物；第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；第一层中的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物；第二层中的润滑剂是硬脂富马酸钠；第一层中的崩解剂是交联羧甲纤维素钠；第二层中的崩解剂是交联聚维酮。在另一个子类中，二肽基肽酶-4抑制剂是西他列汀或其可药用盐。
100 mg 二肽基肽酶 -4 抑制剂 /30 mg 吡格列酮效能的片剂
对于第一层∶第一层的大约32.12%重量的二肽基肽酶-4抑制剂或其可药用盐；第一层的大约60-62%重量的稀释剂；第一层的大约2-3%重量的崩解剂；和第一层的大约4%重量的润滑剂。对于第二层∶第二层的大约16.53%重量的吡格列酮HCl，第二层的大约71-75%重量的稀释剂，第二层的大约3-11%重量的崩解剂；第二层的大约0.5-1.5%重量的润滑剂；和第二层的大约3-5%重量的粘合剂。 在该实施方案的一个类别中，二肽基肽酶-4抑制剂选自∶阿洛利停(alogliptin)，卡格列汀(carmegliptin)，美罗利汀(melogliptin)，度格列汀(dutogliptin)，地那列汀(denagliptin)，利拉利汀(linagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)和维格列汀(vildagliptin)，或其可药用盐；稀释剂选自∶微晶纤维素，甘露糖醇，乳糖一水合物，或其混合物；崩解剂是交联聚维酮；润滑剂选自∶硬脂酸镁，硬脂富马酸钠，或其混合物；粘合剂是羟丙基纤维素。在该类别的一个子类中，第一层中的稀释剂是微晶纤维素和甘露糖醇的混合物；第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；第一层中的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物；第二层中的润滑剂是硬脂酸镁。在另一个子类中，二肽基肽酶-4抑制剂是西他列汀或其可药用盐。
或者，对于第一层∶第一层的大约32.12%重量的二肽基肽酶-4抑制剂或其可药用盐；第一层的大约62%重量的稀释剂；第一层的大约2%重量的崩解剂；和第一层的大约4%重量的润滑剂。在第二层∶第二层的大约16.53%重量的吡格列酮HCl，第二层的大约74%重量的稀释剂，第二层的大约6%重量的崩解剂；第二层的大约3%重量的粘合剂；和第二层的大约0.5%重量的润滑剂。在该实施方案的一个类别中，二肽基肽酶-4抑制剂选自∶阿洛利停(alogliptin)，卡格列汀(carmegliptin)，美罗利汀(melogliptin)，度格列汀(dutogliptin)，地那列汀(denagliptin)，利拉利汀(linagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)和维格列汀(vildagliptin)，或其可药用盐；稀释剂选自∶微晶纤维素，无水磷酸氢钙和乳糖一水合物或其混合物，崩解剂选自∶交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮或其混合物；润滑剂选自∶硬脂酸镁，硬脂富马酸钠或其混合物；粘合剂是羟丙基纤维素。在该类别的一个子类中，第一层中的稀释剂是微晶纤维素和无水磷酸氢钙的混合物；第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；第一层中的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物；第二层中的润滑剂是硬脂酸镁；第一层中的崩解剂是交联羧甲纤维素钠；第二层中的崩解剂是交联聚维酮。在该类别的另一个子类中，第一层中的稀释剂是微晶纤维素和无水磷酸氢钙的混合物；第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；第一层中的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物；第二层中的润滑剂是硬脂富马酸钠；第一层中的崩解剂是交联羧甲纤维素钠；第二层中的崩解剂是交联聚维酮。在另一个子类中，二肽基肽酶-4抑制剂是西他列汀或其可药用盐。
100 mg 二肽基肽酶 -4 抑制剂 /45 mg 吡格列酮效能的片剂
对于第一层∶第一层的大约32.12%重量的二肽基肽酶-4抑制剂或其可药用盐；第一层的大约60-62%重量的稀释剂；第一层的大约2-3%重量的崩解剂；和第一层的大约4%重量的润滑剂。对于第二层∶第二层的大约16.53%重量的吡格列酮HCl，第二层的大约71-75%重量的稀释剂，第二层的大约3-11%重量的崩解剂；第二层的大约0.5-1.5%重量的润滑剂；和第二层的大约3-5%重量的粘合剂。在该实施方案的一个类别中，二肽基肽酶-4抑制剂选自∶阿洛利停(alogliptin)，卡格列汀(carmegliptin)，美罗利汀(melogliptin)，度格列汀(dutogliptin)，地那列汀(denagliptin)，利拉利汀(linagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)和维格列汀(vildagliptin)，或其可药用盐；稀释剂选自∶微晶纤维素，甘露糖醇，乳糖一水合物，或其混合物；崩解剂是交联聚维酮；润滑剂选自∶硬脂酸镁，硬脂富马酸钠，或其混合物；粘合剂是羟丙基纤维素。在该类别的一个子类中，第一层中的稀释剂是微晶纤维素和甘露糖醇的混合物；第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；第一层中的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物；第二层中的润滑剂是硬脂酸镁。在另一个子类中，二肽基肽酶-4抑制剂是西他列汀或其可药用盐。
或者，对于第一层∶第一层的大约32.12%重量的二肽基肽酶-4抑制剂或其可药用盐；第一层的大约62%重量的稀释剂；第一层的大约2%重量的崩解剂；和第一层的大约4%重量的润滑剂。在第二层∶第二层的大约16.53%重量的吡格列酮HCl，第二层的大约74%重量的稀释剂，第二层的大约6%重量的崩解剂；第二层的大约3%重量的粘合剂；和第二层的大约0.5%重量的润滑剂。在该实施方案的一个类别中，二肽基肽酶-4抑制剂选自∶阿洛利停(alogliptin)，卡格列汀(carmegliptin)，美罗利汀(melogliptin)，度格列汀(dutogliptin)，地那列汀(denagliptin)，利拉利汀(linagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)和维格列汀(vildagliptin)，或其可药用盐；稀释剂选自∶微晶纤维素，无水磷酸氢钙和乳糖一水合物或其混合物，崩解剂选自∶交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮或其混合物；润滑剂选自∶硬脂酸镁，硬脂富马酸钠或其混合物；粘合剂是羟丙基纤维素。在该类别的一个子类中，第一层中的稀释剂是微晶纤维素和无水磷酸氢钙的混合物；第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；第一层中的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物；第二层中的润滑剂是硬脂酸镁；第一层中的崩解剂是交联羧甲纤维素钠；第二层中的崩解剂是交联聚维酮。在该类别的另一个子类中，第一层中的稀释剂是微晶纤维素和无水磷酸氢钙的混合物；第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；第一层中的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物；第二层中的润滑剂是硬脂富马酸钠；第一层中的崩解剂是交联羧甲纤维素钠；第二层中的崩解剂是交联聚维酮。在另一个子类中，二肽基肽酶-4抑制剂是西他列汀或其可药用盐。
本发明的药物片剂组合物还可以包含一或多种选自药物制剂领域已知的多种赋形剂的其它制剂组分。按照该药物组合物的目标性能，可以基于它们在制备片剂组合物过程中的已知用途，选择任意多种组分(单独或组合形式)。这种组分包括但不局限于：稀释剂，压缩助剂，助流剂，崩解剂，润滑剂，调味剂，增香剂，甜味剂和防腐剂。
本文使用的术语“片剂”包括所有形状和大小的挤压的药物剂量制剂(不论是否包衣或无包衣的片剂)。所使用的包衣物质包括：羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，二氧化钛，滑石粉，甜味剂，着色剂和调味剂。
本文使用的术语和符号“%重量”和“%”是指赋形剂和活性组分(DPP-4抑制剂或吡格列酮HCl)在双层片剂中的每个单层中的重量百分比，其中“单层”是指双层片剂的第一层或第二层。
在一个实施方案中，通过湿式制粒法(吡格列酮HCl层)和干式方法(DPP-4抑制剂层)制备本发明的药物组合物。在该实施方案的一个类别中，通过流化床湿式制粒法来制备吡格列酮HCl层。在该实施方案的另一个类别中，通过直接压缩来制备DPP-4层。制粒是其中通过制粒溶液加入粘合剂或通过向制粒斗中加入粘合剂形成颗粒的方法。湿式制粒法和干式加工方法所涉及的步骤包括下列步骤∶
(1)制备包含磷酸西他列汀的第一层∶
(i) 将磷酸西他列汀、至少一种稀释剂(例如微晶纤维素和/或甘露糖醇和/或无水磷酸氢钙)和至少一种崩解剂(例如交联聚维酮和/或交联羧甲纤维素钠)在合适搅拌机中混合，形成混合物；
(ii) 在合适搅拌机(blender)中，将上述混合物用至少一种润滑剂(例如硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠)润滑，形成润滑的粉末混合物；
(iii)在合适的辊压机(roller compactor)中，将润滑的粉末混合物碾压(roller compacted)，并将得到的带状物用在线滚动球磨机( in line rotary mill)碾磨，得到碾压的颗粒；和
(iv)在合适搅拌机中，将碾压的粉末混合颗粒用至少一种润滑剂(例如，硬脂富马酸钠和/或硬脂酸镁)润滑。
(2)制备包含吡格列酮HCl的第二层∶
(i) 将吡格列酮HCl、稀释剂(例如乳糖一水合物)和一半的至少一种崩解剂(例如交联聚维酮)在流化床造粒机中混合，得到粉末混合物；
(ii)将粘合剂(例如羟丙基纤维素(HPC))溶于水中，得到粘合剂溶液(用作粘合剂溶液喷雾剂)；
(iii)将粉末混合物与粘合剂溶液喷雾剂一起在流化床造粒机中制粒，得到颗粒；
(iv)将颗粒在流化床造粒机中干燥；
(v) 使用合适的碾磨，将干燥的颗粒破块(de-lumped)，得到破块的颗粒；
(vi)在合适搅拌机中，将破块的颗粒与剩余的一半崩解剂(例如交联聚维酮和/或交联羧甲纤维素钠)混合，得到颗粒混合物（granulation lend）；和
(vii)在合适搅拌机中，将上述颗粒混合物（granulation lend）用至少一种润滑剂(例如，硬脂酸镁)润滑。
(3)通过双层压缩来制备双层片剂并包衣∶
(i) 在双层压制机中，西他列汀层用作第一层，并轻微地捣固 ；
(ii) 加入吡格列酮层，应用主压力，得到双层片剂；和
(iii)将双层片剂用Opadry I(HPC/HPMC)包衣。
合适的加工方法包括下列步骤∶
(1)制备包含磷酸西他列汀的第一层∶
(i) 在合适搅拌机中，将磷酸西他列汀、微晶纤维素、甘露糖醇和交联聚维酮混合，形成混合物；
(ii) 在合适搅拌机中，将上述混合物用硬脂酸镁润滑；
(iii)在合适的辊压机中，将润滑的粉末混合物碾压，并将得到的带状物用在线滚动球磨机碾磨，得到碾压的颗粒；和
(iv)在合适搅拌机中，将碾压的颗粒用硬脂富马酸钠润滑。
(2)制备包含吡格列酮HCl的第二层∶
(i) 将吡格列酮HCl、乳糖一水合物和一半的该交联聚维酮在流化床造粒机中混合，得到粉末混合物；
(ii)将羟丙基纤维素(HPC)溶于水中，得到粘合剂溶液(用作粘合剂溶液喷雾剂)；
(iii)将粉末混合物与粘合剂溶液喷雾剂一起在流化床造粒机中制粒，得到颗粒；
(iv)将颗粒在流化床造粒机中干燥；
(v) 使用合适的碾磨，将干燥的颗粒破块，得到破块的颗粒；
(vi)在合适搅拌机中，将破块的颗粒与剩余的交联聚维酮混合，得到颗粒混合物（granulation lend）；和
(vii)在合适搅拌机中，将上述颗粒混合物（granulation lend）用硬脂酸镁润滑。
(3)通过双层压缩来制备双层片剂并包衣∶
(i) 在双层压制机中，西他列汀层用作第一层，并轻微地捣固 ；
(ii) 加入吡格列酮层，应用主压力，得到双层片剂；和
(iii)将双层片剂用Opadry I(HPC/HPMC)包衣。
另一个合适的加工方法包括下列步骤∶
(1)制备包含西他列汀的第一层∶
(i)在合适搅拌机中，将磷酸西他列汀、微晶纤维素、无水磷酸氢钙和交联羧甲纤维素钠混合；和
(ii)在合适搅拌机中，将上述混合物用硬脂酸镁和硬脂富马酸钠润滑。
(2)制备包含吡格列酮的第二层∶
(i)将吡格列酮HCl、乳糖一水合物和一半的该交联聚维酮在流化床造粒机中混合，得到粉末混合物；
(ii)将羟丙基纤维素(HPC)溶于水中，得到粘合剂溶液；
(iii)将粉末混合物与粘合剂溶液喷雾剂一起在流化床造粒机中制粒，得到颗粒；
(iv)将颗粒在流化床造粒机中干燥；
(v)使用合适的碾磨，将干燥的颗粒破块；
(vi)在合适搅拌机中，将破块的颗粒与剩余的交联聚维酮混合，得到颗粒混合物（granulation lend）；和
(vii)在合适搅拌机中，将上述颗粒混合物（granulation lend）用硬脂酸镁润滑。
(3)通过双层压缩来制备双层片剂并包衣∶
(i)在双层压制机中，西他列汀层用作第一层，并轻微地捣固 ；
(ii)加入吡格列酮层，应用主压力，得到双层片剂；
(iii)将双层片剂用Opadry I(HPC/HPMC)包衣。
另一个合适的加工方法包括下列步骤∶ Manufacturing Process III for DC
(1)制备包含西他列汀的第一层∶
(i)在合适搅拌机中，将磷酸西他列汀、微晶纤维素、无水磷酸氢钙和交联羧甲纤维素钠混合；和
(ii)在合适搅拌机中，将上述混合物用硬脂酸镁和硬脂富马酸钠润滑。
(2)制备包含吡格列酮的第二层∶
(i)在合适搅拌机中，将吡格列酮HCl、乳糖一水合物和交联聚维酮的颗粒内部分(等于吡格列酮层的5%重量)混合，并使用合适的碾磨进行破块，得到混合物；
(ii)将羟丙基纤维素(HPC)溶于水中(6% w/w)，得到粘合剂溶液；
(iii)将该混合物加入到流化床造粒机中，并与粘合剂溶液一起制粒，得到颗粒；
(iv)将颗粒干燥；
(v)使用合适的碾磨(例如Comill或Fitzmill)，将干燥的颗粒破块；
(vi)在合适搅拌机中，将破块的颗粒与交联聚维酮的颗粒外部分(等于吡格列酮层的重量的3%)混合，得到颗粒混合物（granulation lend）；和
(vii)在合适搅拌机中，将颗粒混合物（granulation lend）用硬脂富马酸钠润滑。
(3)通过双层压缩来制备双层片剂并包衣∶
(i)在合适双层压片机中，将西他列汀层和吡格列酮层压缩成双层片剂；和
(ii)将该双层片剂用Opadry I(HPC/HPMC)或Opadry II HP(PVA-PEG)或Opadry II(PVA-HPMC)包衣***包衣，达到目标重量增加。
第一层(DPP-4抑制剂层)可以是在双层片剂的底部的层或在双层片剂的顶部的层(先或后装填到模具中)。第二层(吡格列酮层)可以是在双层片剂的底部的层或在双层片剂的顶部的层(先或后装填到模具中)。
本发明提供了二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂或其可药用盐和吡格列酮或其可药用盐的固定剂量复合药，其中两种药物在单片剂中都是稳定的。更尤其是，本发明提供了由下列组成的(在单个双层片剂中的)固定剂量复合药：二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂或其可药用盐层和吡格列酮HCl层，在这种复合药中，使吡格列酮HCl通过歧化作用转化为吡格列酮游离碱达到最小限度。
本发明还提供了治疗II型糖尿病的方法，该方法口服给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的一种本发明的固定剂量复合药物组合物。在一个实施方案中，需要这种治疗的宿主是人。在另一个实施方案中，药物组合物是片剂剂型。包含固定剂量复合药的药物组合物可以每天给予一次(QD)、每天两次(BID)或每天三次(TID)。
下列实施例进一步描述和说明了本发明范围内的实施方案。给出这些实施例仅仅为了举例说明的目的，不应该将其看作是对本发明的限制，在没有背离本发明的精神和范围的条件下，其许多变体都是可能的。
实施例1
每个双层片剂 100 毫克西他列汀和 15 毫克吡格列酮的固定剂量复合药
Figure 530204DEST_PATH_IMAGE005
* 相当于100 mg无水西他列汀游离碱。
** 相当于15 mg吡格列酮游离碱。
*** 在加工期间除去。
制备方法∶
制备包含西他列汀的层 ( 西他列汀粉末混合物层 ) ∶
在滚筒式搅拌机(bin blender)中，将磷酸西他列汀一水合物、微晶纤维素、无水磷酸氢钙和交联羧甲纤维素钠混合10分钟。将硬脂富马酸钠和硬脂酸镁通过#60筛子进行筛分。将筛分的硬脂富马酸钠和硬脂酸镁与西他列汀混合物额外混合5分钟，得到润滑的西他列汀粉末混合物。
制备包含吡格列酮的层 ( 吡格列酮颗粒层 ) ∶
在V型外壳搅拌机中，将吡格列酮盐酸盐、乳糖和一部分交联聚维酮(总量的62.5%)混合10分钟。使该混合物通过粉碎机(co-mill)进行破块。将破块的混合物装填到流化床造粒机中。在流化床造粒机中，使用6% w/w羟丙基纤维素溶液将该混合物制粒。将潮湿的物质在流化床造粒机中干燥。使用粉碎机(co-mill)将干燥的颗粒破块，获得均匀颗粒。在V型外壳搅拌机中，将碾磨的颗粒与剩余的交联聚维酮(37.5%)混合10分钟。将硬脂富马酸钠通过#60筛子进行筛分。将筛分的硬脂富马酸钠与吡格列酮颗粒额外混合5分钟，得到润滑的吡格列酮颗粒混合物。
压制和形成双层片剂∶
使用西他列汀粉末混合物作为第一层，吡格列酮颗粒作为第二层，在Piccola双层压片机上压制双层片剂。用合适的Opadry®悬浮液(例如Opadry® 20A18334)将片剂进行膜包衣，达到大约3%重量增加，提供515 mg包衣片剂。
实施例2
每个双层片剂 100 毫克西他列汀和 30 毫克吡格列酮的固定剂量复合药
Figure 414984DEST_PATH_IMAGE006
* 相当于100 mg无水西他列汀游离碱。
** 相当于30 mg吡格列酮游离碱。
*** 在加工期间除去。
制备方法∶
制备包含西他列汀的层 ( 西他列汀粉末混合物层 ) ∶
在滚筒式搅拌机中，将磷酸西他列汀一水合物、微晶纤维素、无水磷酸氢钙和交联羧甲纤维素钠混合10分钟。将硬脂富马酸钠和硬脂酸镁通过#60筛子进行筛分。将筛分的硬脂富马酸钠和硬脂酸镁与西他列汀混合物额外混合5分钟，得到润滑的西他列汀粉末混合物。
制备包含吡格列酮的层 ( 吡格列酮颗粒层 ) ∶
在V型外壳搅拌机中，将吡格列酮盐酸盐、乳糖和一部分交联聚维酮(总量的62.5%)混合10分钟。使该混合物通过粉碎机(co-mill)进行破块。将破块的混合物装填到流化床造粒机中。在流化床造粒机中，使用6% w/w羟丙基纤维素溶液将该混合物制粒。将潮湿的物质在流化床造粒机中干燥。使用粉碎机(co-mill)将干燥的颗粒破块，获得均匀颗粒。在V型外壳搅拌机中，将碾磨的颗粒与剩余的交联聚维酮(37.5%)混合10分钟。将硬脂富马酸钠通过#60筛子进行筛分。将筛分的硬脂富马酸钠与吡格列酮颗粒额外混合5分钟，得到润滑的吡格列酮颗粒混合物。
压制和形成双层片剂∶
使用西他列汀粉末混合物作为第一层，吡格列酮颗粒作为第二层，在Piccola双层压片机上压制双层片剂。用合适的Opadry®悬浮液(例如Opadry® 20A18334)将片剂进行膜包衣，达到大约3%重量增加，提供618 mg包衣片剂。
实施例3
每个双层片剂 100 毫克西他列汀和 45 毫克吡格列酮的固定剂量复合药
* 相当于100 mg无水西他列汀游离碱。
** 相当于45 mg吡格列酮游离碱。
*** 在加工期间除去。
制备方法∶
制备包含西他列汀的层 ( 西他列汀粉末混合物层 ) ∶
在滚筒式搅拌机中，将磷酸西他列汀一水合物、微晶纤维素、无水磷酸氢钙和交联羧甲纤维素钠混合10分钟。将硬脂富马酸钠和硬脂酸镁通过#60筛子进行筛分。将筛分的硬脂富马酸钠和硬脂酸镁与西他列汀混合物额外混合5分钟，得到润滑的西他列汀粉末混合物。
制备包含吡格列酮的层 ( 吡格列酮颗粒层 ) ∶
在V型外壳搅拌机中，将吡格列酮盐酸盐、乳糖和一部分交联聚维酮(总量的62.5%)混合10分钟。使该混合物通过粉碎机(co-mill)进行破块。将破块的混合物装填到流化床造粒机中。在流化床造粒机中，使用6% w/w羟丙基纤维素溶液将该混合物制粒。将潮湿的物质在流化床造粒机中干燥。使用粉碎机(co-mill)将干燥的颗粒破块，获得均匀颗粒。在V型外壳搅拌机中，将碾磨的颗粒与剩余的交联聚维酮(37.5%)混合10分钟。 将硬脂富马酸钠通过#60筛子进行筛分。将筛分的硬脂富马酸钠与吡格列酮颗粒额外混合5分钟，得到润滑的吡格列酮颗粒混合物。
压制和形成双层片剂∶
使用西他列汀粉末混合物作为第一层，吡格列酮颗粒作为第二层，在Piccola双层压片机上压制双层片剂。用合适的Opadry®悬浮液(例如Opadry® 20A18334)将片剂进行膜包衣，达到大约3%重量增加，提供721 mg包衣片剂。
实施例4
每个双层片剂 100 毫克西他列汀和 45 毫克吡格列酮的固定剂量复合药
Figure 507016DEST_PATH_IMAGE008
* 相当于100 mg无水西他列汀游离碱。
** 相当于45 mg吡格列酮游离碱。
*** 在加工期间除去。
制备方法∶
制备包含西他列汀的层 ( 西他列汀粉末混合物层 ) ∶
在滚筒式搅拌机中，将磷酸西他列汀一水合物、微晶纤维素、无水磷酸氢钙和交联羧甲纤维素钠混合10分钟。将硬脂富马酸钠和硬脂酸镁通过#60筛子进行筛分。将筛分的硬脂富马酸钠和硬脂酸镁与西他列汀混合物额外混合5分钟，得到润滑的西他列汀粉末混合物。
制备包含吡格列酮的层 ( 吡格列酮颗粒层 ) ∶
在V型外壳搅拌机中，将盐酸吡格列酮、乳糖和一半交联聚维酮混合10分钟。使该混合物通过粉碎机(co-mill)进行破块。将破块的混合物装填到流化床造粒机中。在流化床造粒机中，使用6% w/w羟丙基纤维素溶液将该混合物制粒。将潮湿的物质在流化床造粒机中干燥。使用粉碎机(co-mill)将干燥的颗粒破块，获得均匀颗粒。在V型外壳搅拌机中，将碾磨的颗粒与剩余的交联聚维酮混合10分钟。将硬脂富马酸钠通过#60筛子进行筛分。将筛分的硬脂富马酸钠与吡格列酮颗粒额外混合5分钟，得到润滑的吡格列酮颗粒混合物。
压制和形成双层片剂∶
使用西他列汀粉末混合物作为第一层，吡格列酮颗粒作为第二层，在Piccola双层压片机上压制双层片剂。用合适的Opadry®悬浮液(例如Opadry® 20A18334)将片剂进行膜包衣，达到大约3%重量增加，提供737.4 mg包衣片剂。
实施例5
每个双层片剂 100 毫克西他列汀和 45 毫克吡格列酮的固定剂量复合药
* 相当于100 mg无水西他列汀游离碱。
** 相当于45 mg吡格列酮游离碱。
*** 在加工期间除去。
制备方法∶
制备包含西他列汀的层 ( 西他列汀粉末混合物层 ) ∶
在滚筒式搅拌机中，将磷酸西他列汀一水合物、微晶纤维素、无水磷酸氢钙和交联羧甲纤维素钠混合10分钟。将硬脂富马酸钠和硬脂酸镁通过#60筛子进行筛分。将筛分的硬脂富马酸钠和硬脂酸镁与西他列汀混合物额外混合5分钟，得到润滑的西他列汀粉末混合物。
制备包含吡格列酮的层 ( 吡格列酮颗粒层 ) ∶
在V型外壳搅拌机中，将盐酸吡格列酮、乳糖和交联聚维酮混合10分钟。使该混合物通过粉碎机(co-mill)进行破块。将破块的混合物装填到流化床造粒机中。在流化床造粒机中，使用6% w/w羟丙基纤维素溶液将该混合物制粒。将潮湿的物质在流化床造粒机中干燥。使用粉碎机(co-mill)将干燥的颗粒破块，获得均匀颗粒。将硬脂酸镁通过#60筛子进行筛分。将筛分的硬脂酸镁与吡格列酮颗粒额外混合5分钟，得到润滑的吡格列酮颗粒混合物。
压制和形成双层片剂∶
使用西他列汀粉末混合物作为第一层，吡格列酮颗粒作为第二层，在Piccola双层压片机上压制双层片剂。用合适的Opadry®悬浮液(例如Opadry® 20A18334)将片剂进行膜包衣，达到大约3%重量增加，提供712 mg包衣片剂。
实施例6
每个双层片剂 100 毫克西他列汀和 45 毫克吡格列酮的固定剂量复合药
Figure 169258DEST_PATH_IMAGE010
* 相当于100 mg无水西他列汀游离碱。
** 相当于45 mg吡格列酮游离碱。
*** 在加工期间除去。
制备方法∶
制备包含西他列汀的层 ( 西他列汀粉末混合物层 ) ∶
在滚筒式搅拌机中，将磷酸西他列汀一水合物、微晶纤维素、无水磷酸氢钙和交联羧甲纤维素钠混合10分钟。将硬脂富马酸钠和硬脂酸镁通过#60筛子进行筛分。将筛分的硬脂富马酸钠和硬脂酸镁与西他列汀混合物额外混合5分钟，得到润滑的西他列汀粉末混合物。
制备包含吡格列酮的层 ( 吡格列酮颗粒层 ) ∶
在V型外壳搅拌机中，将盐酸吡格列酮、乳糖和交联聚维酮混合10分钟。使该混合物通过粉碎机(co-mill)进行破块。将破块的混合物装填到流化床造粒机中。在流化床造粒机中，使用6% w/w羟丙基纤维素溶液将该混合物制粒。将潮湿的物质在流化床造粒机中干燥。使用粉碎机(co-mill)将干燥的颗粒破块，获得均匀颗粒。将硬脂富马酸钠通过#60筛子进行筛分。将筛分的硬脂富马酸钠与吡格列酮颗粒额外混合5分钟，得到润滑的吡格列酮颗粒混合物。
压制和形成双层片剂∶
使用西他列汀粉末混合物作为第一层，吡格列酮颗粒作为第二层，在Piccola双层压片机上压制双层片剂。用合适的Opadry®悬浮液(例如Opadry® 20A18334)将片剂进行膜包衣，达到大约3%重量增加，提供721 mg包衣片剂。
实施例7
每个双层片剂 100 毫克西他列汀和 45 毫克吡格列酮的固定剂量复合药
Figure 985905DEST_PATH_IMAGE011
* 相当于100 mg无水西他列汀游离碱。
** 相当于45 mg吡格列酮游离碱。
*** 在加工期间除去。
制备方法∶
制备包含西他列汀的层 ( 西他列汀粉末混合物层 ) ∶
在滚筒式搅拌机中，将磷酸西他列汀一水合物、微晶纤维素、无水磷酸氢钙和交联羧甲纤维素钠混合10分钟。将硬脂富马酸钠和硬脂酸镁通过#60筛子进行筛分。将筛分的硬脂富马酸钠和硬脂酸镁与西他列汀混合物额外混合5分钟，得到润滑的西他列汀粉末混合物。
制备包含吡格列酮的层 ( 吡格列酮颗粒层 ) ∶
在V型外壳搅拌机中，将盐酸吡格列酮、乳糖和交联聚维酮混合10分钟。使该混合物通过粉碎机(co-mill)进行破块。将破块的混合物装填到流化床造粒机中。在流化床造粒机中，使用6% w/w羟丙基纤维素溶液将该混合物制粒。将潮湿的物质在流化床造粒机中干燥。使用粉碎机(co-mill)将干燥的颗粒破块，获得均匀颗粒。将硬脂富马酸钠通过#60筛子进行筛分。将筛分的硬脂富马酸钠与吡格列酮颗粒额外混合5分钟，得到润滑的吡格列酮颗粒混合物。
压制和形成双层片剂∶
使用西他列汀粉末混合物作为第一层，吡格列酮颗粒作为第二层，在Piccola双层压片机上压制双层片剂。用合适的Opadry®悬浮液(例如Opadry® 20A18334)将片剂进行膜包衣，达到大约3%重量增加，提供721 mg包衣片剂。
实施例8
每个双层片剂 100 毫克西他列汀和 30 毫克吡格列酮的固定剂量复合药
* 相当于100 mg无水西他列汀游离碱。
** 相当于45 mg吡格列酮游离碱。
*** 在加工期间除去。
制备方法∶
制备包含西他列汀的层 ( 西他列汀粉末混合物层 ) ∶
在滚筒式搅拌机中，将磷酸西他列汀一水合物、微晶纤维素、无水磷酸氢钙和交联羧甲纤维素钠混合10分钟。将硬脂富马酸钠和硬脂酸镁通过#60筛子进行筛分。将筛分的硬脂富马酸钠和硬脂酸镁与西他列汀混合物额外混合5分钟，得到润滑的西他列汀粉末混合物。
制备包含吡格列酮的层 ( 吡格列酮颗粒层 ) ∶
在V型外壳搅拌机中，将盐酸吡格列酮、乳糖和一半的交联聚维酮混合10分钟。使该混合物通过粉碎机(co-mill)进行破块。将破块的混合物装填到流化床造粒机中。在流化床造粒机中，使用6% w/w羟丙基纤维素溶液将该混合物制粒。将潮湿的物质在流化床造粒机中干燥。使用粉碎机(co-mill)将干燥的颗粒破块，获得均匀颗粒。在V型外壳搅拌机中，将碾磨的颗粒与剩余的交联聚维酮混合10分钟。将硬脂酸镁通过#60筛子进行筛分。将筛分的硬脂酸镁与吡格列酮颗粒额外混合5分钟，得到润滑的吡格列酮颗粒混合物。
压制和形成双层片剂∶
使用西他列汀粉末混合物作为第一层，吡格列酮颗粒作为第二层，在Piccola双层压片机上压制双层片剂。用合适的Opadry®悬浮液(例如Opadry® 20A18334)将片剂进行膜包衣，达到大约3%重量增加，提供721 mg包衣片剂。
实施例9
每个双层片剂 100 毫克西他列汀和 45 毫克吡格列酮的固定剂量复合药
Figure 308618DEST_PATH_IMAGE013
* 相当于100 mg无水西他列汀游离碱。
** 相当于45 mg吡格列酮游离碱。
*** 在加工期间除去。
制备方法∶
制备包含西他列汀的层 ( 西他列汀粉末混合物层 ) ∶
在滚筒式搅拌机中，将磷酸西他列汀一水合物、微晶纤维素、甘露糖醇和交联聚维酮混合10分钟。将硬脂酸镁和硬脂富马酸钠通过#60筛子进行筛分。将该粉末混合物与硬脂酸镁混合5分钟，并在Alexanderwek辊压机中碾压。将得到的带状物通过旋转精细造粒机(连接在辊压机上)碾磨，得到碾压的颗粒。在滚筒式搅拌机中，将该颗粒与硬脂富马酸钠混合，得到润滑的西他列汀颗粒。
制备包含吡格列酮的层 ( 吡格列酮颗粒层 ) ∶
在V型外壳搅拌机中，将盐酸吡格列酮、乳糖和一半的交联聚维酮混合10分钟。使该混合物通过粉碎机(co-mill)进行破块。将破块的混合物装填到流化床造粒机中。在流化床造粒机中，使用6% w/w羟丙基纤维素溶液将该混合物制粒。将潮湿的物质在流化床造粒机中干燥。使用粉碎机(co-mill)将干燥的颗粒破块，获得均匀颗粒。在V型外壳搅拌机中，将碾磨的颗粒与剩余的交联聚维酮混合10分钟。 将硬脂酸镁通过#60筛子进行筛分。将筛分的硬脂酸镁与吡格列酮颗粒额外混合5分钟，得到润滑的吡格列酮颗粒混合物。
压制和形成双层片剂∶
使用西他列汀粉末混合物作为第一层，吡格列酮颗粒作为第二层，在Piccola双层压片机上压制双层片剂。用合适的Opadry®悬浮液(例如Opadry® 20A18334)将片剂进行膜包衣，达到大约3%重量增加，提供721 mg包衣片剂。

Claims (29)

1.双层片剂形式的药物组合物，其包含∶
(a)第一层，其包含大约20至45%重量的二肽基肽酶-4抑制剂或其可药用盐；和
(b)第二层，其包含大约7至24%重量的盐酸吡格列酮。
2.权利要求1的药物组合物，其中第一层另外包含一或多种选自下列的赋形剂∶(i)稀释剂；(ii)崩解剂；和(iii)润滑剂。
3.权利要求2的药物组合物，其中第一层另外包含粘合剂。
4.权利要求1的药物组合物，其中第一层另外包含选自下列的赋形剂∶(i)大约40-80%重量的稀释剂；(ii)大约0.5-6%重量的崩解剂；和(iii)大约0.75-10%重量的润滑剂。
5.权利要求1的药物组合物，其中第二层另外包含一或多种选自下列的赋形剂∶(i)稀释剂，(ii)崩解剂；(iii)粘合剂；和(iv)润滑剂。
6.权利要求1的药物组合物，其中第二层另外包含选自下列的赋形剂∶(i)大约60-80%重量的稀释剂；(ii)大约2-12%重量的崩解剂；和(iii)大约1-7%重量的粘合剂；和(iv)大约0.25-4%重量的润滑剂。
7.权利要求1的药物组合物，其包括∶
(a)第一层，包含∶
(i) 大约20至45%重量的二肽基肽酶-4抑制剂，或其可药用盐；
(ii) 大约40-80%重量的稀释剂；
(iii) 大约0.5-6%重量的崩解剂；和
(iv) 大约0.75-10%重量的润滑剂；和
(b)第二层，包含∶
(i) 大约7至24%重量的盐酸吡格列酮；
(ii) 大约60-80%重量的稀释剂；
(iii) 大约2-12%重量的崩解剂；
(iv) 大约1-7%重量的粘合剂，和
(v) 大约0.25-4%重量的润滑剂。
8.权利要求7的药物组合物，其中第一层中的稀释剂选自∶微晶纤维素，甘露糖醇和无水磷酸氢钙，或其混合物；崩解剂选自∶交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠，或其混合物；润滑剂选自∶硬脂酸镁和硬脂富马酸钠，或其混合物。
9.权利要求7的药物组合物，其中第一层中的稀释剂是微晶纤维素和甘露糖醇的混合物；崩解剂是交联聚维酮；润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物。
10.权利要求7的药物组合物，其中第一层中的稀释剂是微晶纤维素和无水磷酸氢钙的混合物；崩解剂是交联羧甲纤维素钠；润滑剂是硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的混合物。
11.权利要求7的药物组合物，其中第二层中的稀释剂选自∶乳糖一水合物，微晶纤维素和甘露糖醇，或其混合物；崩解剂选自∶交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠，或其混合物；粘合剂是羟丙基纤维素；润滑剂选自∶硬脂酸镁和硬脂富马酸钠，或其混合物。
12.权利要求7的药物组合物，其中第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；崩解剂是交联聚维酮；粘合剂是羟丙基纤维素；润滑剂是硬脂酸镁。
13.权利要求7的药物组合物，其中第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；崩解剂是交联聚维酮；粘合剂是羟丙基纤维素；润滑剂是硬脂富马酸钠。
14.权利要求1的药物组合物，其中二肽基肽酶-4抑制剂选自∶阿洛利停(alogliptin)，卡格列汀(carmegliptin)，地那列汀(denagliptin)，度格列汀(dutogliptin)，利拉利汀(linagliptin)，美罗利汀(melogliptin)，沙格列汀(saxagliptin)，西他列汀和维格列汀(vildagliptin)，或其各自的可药用盐。
15.权利要求1的药物组合物，其中二肽基肽酶-4抑制剂是西他列汀或其磷酸二氢盐。
16.权利要求1的药物组合物，其包含∶
(a)第一层，包含∶
(i) 大约25至35%重量的二肽基肽酶-4抑制剂，或其可药用盐；
(ii) 大约50-70%重量的稀释剂；
(iii)大约1-4%重量的崩解剂；和
(iv) 大约1.5-7%重量的润滑剂；和
(b)第二层，包含∶
(i) 大约12至20%重量的盐酸吡格列酮；
(ii) 大约65-75%重量的稀释剂；
(iii)大约3-11%重量的崩解剂；
(iv) 大约2-5%重量的粘合剂；和
(v) 大约0.5-2.5%重量的润滑剂。
17.权利要求16的药物组合物，其中第一层中的二肽基肽酶-4抑制剂是西他列汀或其可药用盐；稀释剂是微晶纤维素和甘露糖醇的混合物，或微晶纤维素和无水磷酸氢钙的混合物；崩解剂是交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮；润滑剂选自∶硬脂酸镁和硬脂富马酸钠或其混合物。
18.权利要求16的药物组合物，其中第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；崩解剂是交联聚维酮；粘合剂是羟丙基纤维素；润滑剂是硬脂酸镁。
19.权利要求16的药物组合物，其中第二层中的稀释剂是乳糖一水合物；崩解剂是交联聚维酮；粘合剂是羟丙基纤维素；润滑剂是硬脂富马酸钠。
20.权利要求16的药物组合物，其中二肽基肽酶-4抑制剂以25、50、75、100、150或200毫克的单位剂量强度存在，吡格列酮以15、30或45毫克的单位剂量强度存在。
21.权利要求16的药物组合物，其中二肽基肽酶-4抑制剂是西他列汀或其可药用盐。
22.权利要求21的药物组合物，其中西他列汀以50或100毫克的单位剂量强度存在，吡格列酮以15、30或45毫克的单位剂量强度存在。
23.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物是片剂剂型。
24.在需要治疗的人中治疗II型糖尿病的方法，该方法包括：口服给予所述人权利要求1的药物组合物。
25.权利要求1的药物组合物，进一步包含一或多种选自调味剂、着色剂和甜味剂的试剂。
26.权利要求1的药物组合物，其中用膜包衣试剂将双层片剂包衣。
27.权利要求1的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂是维格列汀(vildagliptin)或其各自的可药用盐。
28.权利要求1的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂是沙格列汀(saxagliptin)或其各自的可药用盐。
29.权利要求1的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂是阿洛利停(alogliptin)或其各自的可药用盐。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105030724A (zh) * 2015-08-20 2015-11-11 杭州成邦医药科技有限公司 一种抗糖尿病药物的组合物
CN108096227A (zh) * 2018-01-25 2018-06-01 河北科技大学 阿格列汀口腔溶膜制剂

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR086675A1 (es) * 2011-06-14 2014-01-15 Merck Sharp & Dohme Composiciones farmaceuticas de combinaciones de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 con simvastatina
US20140248345A1 (en) * 2011-10-24 2014-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with atorvastatin
AU2014224238B2 (en) * 2013-03-06 2016-07-14 Novartis Ag Formulations of organic compounds
EP3038465B1 (en) * 2013-08-30 2021-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Oral pharmaceutical formulation of omarigliptin
TR201402685A1 (tr) * 2014-03-06 2015-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vildagliptinin farmasotik formulasyonları.
JP7109748B2 (ja) * 2018-12-11 2022-08-01 日本ジェネリック株式会社 アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩含有固形製剤及び固形製剤の製造方法
WO2022074664A1 (en) * 2020-10-05 2022-04-14 V-Ensure Pharma Technologies Private Limited An immediate release composition of sitagliptin hydrochloride
CN115227661B (zh) * 2022-09-22 2022-12-13 北京惠之衡生物科技有限公司 一种利格列汀片及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1443068A (zh) * 2000-06-19 2003-09-17 史密斯克莱·比奇曼公司 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶iv抑制剂和其它抗糖尿病药剂的组合用药物
WO2006135723A2 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
CN101035522A (zh) * 2004-10-25 2007-09-12 诺瓦提斯公司 Dpp－ⅳ抑制剂、ppar抗糖尿病剂和二甲双胍的组合
CN101208085A (zh) * 2005-06-10 2008-06-25 诺瓦提斯公司 1-[(3-羟基-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷基-2(s)-腈的调释制剂
CN101277688A (zh) * 2005-09-29 2008-10-01 诺瓦提斯公司 包含甲福明和维达列汀的配制物
WO2009121945A2 (en) * 2008-04-03 2009-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New formulations, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1443068A (zh) * 2000-06-19 2003-09-17 史密斯克莱·比奇曼公司 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶iv抑制剂和其它抗糖尿病药剂的组合用药物
CN101035522A (zh) * 2004-10-25 2007-09-12 诺瓦提斯公司 Dpp－ⅳ抑制剂、ppar抗糖尿病剂和二甲双胍的组合
US20090253752A1 (en) * 2004-10-25 2009-10-08 Bryan Burkey Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metmorfin
WO2006135723A2 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
CN101208085A (zh) * 2005-06-10 2008-06-25 诺瓦提斯公司 1-[(3-羟基-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷基-2(s)-腈的调释制剂
CN101277688A (zh) * 2005-09-29 2008-10-01 诺瓦提斯公司 包含甲福明和维达列汀的配制物
WO2009121945A2 (en) * 2008-04-03 2009-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New formulations, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105030724A (zh) * 2015-08-20 2015-11-11 杭州成邦医药科技有限公司 一种抗糖尿病药物的组合物
CN108096227A (zh) * 2018-01-25 2018-06-01 河北科技大学 阿格列汀口腔溶膜制剂

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