CN102475743A - 夏天无总生物碱精制物、其制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种夏天无总生物碱精制物,其中总生物碱含量为55%-90%,其特征在于其中毕扣扣灵的含量低于1重量%或不含有毕扣扣灵,以及其制备方法和其在制备药物制剂中的用途。本发明公开的夏天无总生物碱精制物由于其毕扣扣灵含量低于1重量%或不含有毕扣扣灵,从而在临床应用时不会产生惊厥的副作用。
Description
技术领域
本发明涉及夏天无总生物碱的精制物,这种精制物中毕扣扣灵的含量低于1重量%,本发明还涉及该精制物的制备方法以及其用于制备药物制剂的用途。
背景技术
生物碱是含负氧化态氮原子、存在于生物有机体中的环状化合物,是许多中草药的有效成分。夏天无系罂粟科植物伏生紫堇(Corydalisdecumbens(Thunb.)Pers.)的干燥块茎或全草,又名一粒金丹、野延胡、洞里神仙、伏地延胡等,为常用的行气活血,通络止痛药,可用于中风偏瘫,跌扑损伤,风湿性关节炎,坐骨神经痛等诸多血液循环障碍疾病的治疗。
目前的研究表明夏天无发挥治疗作用的成分是总生物碱。因此,已不断有人开发出了新的总生物碱提取工艺,包括极性溶剂提取-树脂富集、超临界二氧化碳萃取等,均能够在一定程度上改善目前已有制剂中存在的问题,得到总生物碱含量较高的提取物。但在总生物碱提取物总会有较高含量的致惊厥剂毕扣扣灵。如在中国专利CN1535969A公开了一种夏天无总生物碱的制备方法,该方法使用极性溶剂对夏天无进行渗漉,渗漉液浓缩后进行大孔树脂吸附层析,碱水除杂后以极性溶剂洗脱,最后回收溶剂得到夏天无总生物碱,其重量分组成包括:原阿片碱25-60%,四氢巴马亭10-20%,毕扣扣灵10-20%,巴马亭10-20%,提取物中总生物碱用UV法或HPLC法检测不少于80%。中国专利CN101054377A公开的夏天无总生物碱重量百分比为:原阿片碱20~30%,延胡索乙素15~25%,毕扣扣灵10~15%,盐酸巴马亭5~10%,夏无宁碱10~15%,紫堇尔明5~10%,总生物碱含量在提取物中重量比例不低于85%。中国专利CN101058576A公开了一种通过优化超临界萃取条件,以超临界CO2为流体从夏天无中萃取总生物碱的方法,可以得到总生物碱含量达90%以上的提取物,其中分离鉴定出的6个生物碱的含量可达80%,重量组成比如下:原阿片碱15~35%,延胡索乙素10~25%,毕扣扣灵5~15%,盐酸巴马亭0.05~2%,紫堇尔明5~15%,夏无宁碱15~30%。
早在1934年Welch和Henderson就曾报导了毕扣扣灵的致惊厥作用(J Pharmacol Exp Ther 51:482,1934)。上海药物研究所的邹冈等在1976年曾发文报导了毕扣扣灵的致惊厥剂量:其小鼠腹腔注射半数惊厥量为6.25mg/kg,半数致死量(LD50)为7.0mg/kg,与经典的惊厥剂比较,毕扣扣灵的效力仅次于***。抗癫痫药苯妥英钠、三甲双酮及***钠均不能防止毕扣扣灵引起的惊厥。毕扣扣灵的存在使得夏天无总生物碱在用于临床时存在致惊厥的隐患,且不利于提高总生物碱的使用剂量。
基于如上理由,通常期望除去夏天无总生物碱中的毕扣扣灵,但是毕扣扣灵与总生物碱提取物中的夏无宁碱和四氢巴马亭同属苄基四氢异喹啉类,且毕扣扣灵与夏无宁碱在TLC上Rf值极为接近,在HPLC上保留时间极为接近。这使得常规的柱层析或萃取等分离手段在应用于从夏天无总生物碱中分离、去除毕扣扣灵时效果不理想。
因此如今仍期望新的提取方法,能得到毕扣扣灵含量较低或不含毕扣扣灵的夏天无总生物碱精制物。
发明内容
申请人意外地发现相对于夏天无总生物碱提取物中的其它生物碱,毕扣扣灵更易溶于稀碱溶液,因此本申请利用此特性采用下述方法,选择性地除去或减少毕扣扣灵,得到了夏天无总生物碱精制物,其中毕扣扣灵含量低于1重量%或不含有毕扣扣灵,从而在临床应用时不会产生惊厥的副作用。
本发明的夏天无总生物碱提取物中根据提取方法的不同,还可含有如10~25%的原阿片碱、2~10%的巴马亭、10~25%的延胡索乙素、15~35%的夏无宁碱、5~15%的紫堇尔明等其它成分。
本发明的夏天无总生物碱精制物的制备方法包括如下步骤:
(a)提取夏天无总生物碱,
(b)减少或除去夏天无总生物碱中的毕扣扣灵,包括:(i)以水溶性溶剂溶解夏天无总生物碱;(ii)加入稀碱溶液,充分混合反应;(iii)以脂溶性溶剂萃取所得混合反应液,收集有机相,以及
(c)除去萃取液中的溶剂。
步骤(a)的提取方法可使用本领域技术人员使用的任何方法,例如中国专利CN1535969A所公开的渗漉,CN101058576A所公开的超临界CO2流体萃取法,CN1647816A所公开的包含高速离心和膜分离技术在内的提取方法,CN101289471A所公开的将夏天无提取液通过阳离子交换树脂精制后得到夏天无生物碱的方法,CN1951429A所公开的将夏天无盐酸提取液依次通过大孔树脂及氧化铝柱层析后得到夏天无生物碱的方法。
步骤(b)中的水溶性溶剂可选自:DMSO、甲醇、乙醇、丙酮,优选为DMSO。步骤(b)中的稀碱溶液可以是本领域中任何已知的无机碱溶液。有机碱与毕扣扣灵反应后会形成络合物/复合物,在后续的萃取步骤中不利于与其它生物碱的分离,因此本发明不适用有机碱的稀溶液。无机碱例如碱金属或碱土金属的氢氧化物,例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等,优选使用氢氧化钠;步骤(b)中的脂溶性溶剂包括所有的本领域所公知的脂溶性溶剂,例如乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、***、石油醚、正己烷等,优选使用二氯甲烷。
目前国内外已有夏天无片和夏天无注射液生产上市,夏天无片在中国药典有收载。本发明的夏天无总生物碱提取物可用于制备各种药物制剂,包括片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、包合物、粉针剂、注射剂等,优选是包合物和盐酸冻干粉针剂。
具体实施方式
实施例1
取夏天无药材粉碎至30-40目,按600mL/kg的比例加入10%氨水浸润1h后置入超临界萃取釜中,萃取压力35MPa,萃取温度70℃,超临界CO2流体流速45L/h,夹带剂(无水乙醇)连续加入流速260mL/h;分离I温度55℃,压力10MPa;分离II温度35℃,分离II压力为5MPa。35min后萃取停止,从分离I中分出提取液,减压回收溶剂得夏天无总生物碱提取物4g(提取率为1.93%,折合生药材207.3g),经HPLC测定提取物中夏无宁碱含量为35%,毕扣扣灵含量为8%,普罗托品含量为15%,延胡索乙素含量为20%,巴马亭含量为2%。将此总生物碱提取物溶解于10mLDMSO中,然后与4g/mL的NaOH液1mL混合,混合液澄清。将混合液于35度下磁力搅拌30分钟后转入250mL分液漏斗中,向其中加入80mLCHCl3,再向其中添加80mL水,震荡后静置待其分层后分出下层CHCl3。再次向分液漏斗中加入80mL CHCl3,震荡,静置,分层后后分出下层CHCl3,重复此操作一次。合并3次CHCl3萃取液,共240mL,减压回收溶剂,得浸膏3.5g,经HPLC分析测定发现此浸膏中夏无宁碱含量38%,毕扣扣灵含量0.9%,普罗托品含量16.5%,延胡索乙素含量22%,巴马亭含量2%,酸性染料比色法测定其总碱含量为90%。
实施例2
取夏天无药材粉碎至30-40目,按600mL/kg的比例加入10%氨水浸润1h后置入超临界萃取釜中,萃取压力35MPa,萃取温度70℃,超临界CO2流体流速45L/h,夹带剂(无水乙醇)连续加入流速260mL/h;分离I温度55℃,压力10MPa;分离II温度35℃,分离II压力为5MPa。35min后萃取停止,从分离I中分出提取液,减压回收溶剂得夏天无总生物碱提取物4g(提取率为1.93%,折合生药材207.3g),经HPLC测定提取物中夏无宁碱含量为35%,毕扣扣灵含量为8%,普罗托品含量为15%,延胡索乙素含量为20%,巴马亭含量为2%。将此总生物碱提取物溶解于10mLDMSO中,然后与0.4g/mL的NaOH液10mL混合,混合液澄清。将混合液于35度下磁力搅拌30分钟后转入250mL分液漏斗中,向其中加入80mLCHCl3,再向其中添加80mL水,震荡后静置待其分层后分出下层CHCl3。再次向分液漏斗中加入80mL CHCl3,震荡,静置,分层后后分出下层CHCl3,重复此操作一次。合并3次CHCl3萃取液,共240mL,转入500mL分液漏斗中,向其中加入200mL0.4g/mL的NaOH液,震荡,静置,待分层后分出下层CHCl3,减压回收溶剂,得浸膏3.5g,经HPLC分析测定发现此浸膏中夏无宁碱含量38%,毕扣扣灵含量0.3%,普罗托品含量16.5%,延胡索乙素含量22%,巴马亭含量2%。
实施例3
取夏天无药材粉碎至30-40目,按600mL/kg的比例加入10%氨水浸润1h后置入超临界萃取釜中,萃取压力35MPa,萃取温度70℃,超临界CO2流体流速45L/h,夹带剂(无水乙醇)连续加入流速260mL/h;分离I温度55℃,压力10MPa;分离II温度35℃,分离II压力为5MPa。35min后萃取停止,从分离I中分出提取液,减压回收溶剂得夏天无总生物碱提取物4g(提取率为1.93%,折合生药材207.3g),经HPLC测定提取物中夏无宁碱含量为35%,毕扣扣灵含量为8%,普罗托品含量为15%,延胡索乙素含量为20%,巴马亭含量为2%。将此总生物碱提取物溶解于10mLDMSO中,然后与0.4g/mL的NaOH液10mL混合,混合液澄清。将混合液于常温下放置30分钟后转入250mL分液漏斗中,向其中加入80mLCHCl3,再向其中添加80mL0.4g/mL的NaOH液,震荡后静置待其分层后分出下层CHCl3。再次向分液漏斗中加入80mL CHCl3,震荡,静置,分层后后分出下层CHCl3。合并2次CHCl3萃取液,共160mL,转入500mL分液漏斗中,向其中加入100mL0.4g/mL的NaOH液,震荡,静置,待分层后分出下层CHCl3,减压回收溶剂,得浸膏3.5g,经HPLC分析测定发现此浸膏中夏无宁碱含量38%,普罗托品含量16.5%,延胡索乙素含量22%,巴马亭含量2%,未检出毕扣扣灵。
实施例4.
1kg夏天无药材,粉碎至20目,使用50g/L的NaCO3水溶液1L,润湿1小时,用4L95%乙醇浸泡过夜后回流提取,温度75度,恒温加热2h,保温2h,共5次,回收溶剂得浸膏。将浸膏用10%盐酸1L浸泡一夜,离心去沉淀后,以NaOH调节pH至13,得夏天无总碱沉淀,真空干燥后得样品285g,经HPLC测定提取物中夏无宁碱含量为20%,毕扣扣灵含量为5%,普罗托品含量为11%,延胡索乙素含量为15%,巴马亭含量为2%,总生物碱含量为57%。取此总生物碱提取物12g溶解于15mLDMSO中,然后与0.4g/mL的NaOH液15mL混合,混合液澄清。将混合液于常温下放置30分钟后转入250mL分液漏斗中,向其中加入80mLCHCl3,再向其中添加80mL0.4g/mL的NaOH液,震荡后静置待其分层后分出下层CHCl3。再次向分液漏斗中加入80mL CHCl3,震荡,静置,分层后后分出下层CHCl3。合并2次CHCl3萃取液,共160mL,转入500mL分液漏斗中,向其中加入100mL0.4g/mL的NaOH液,震荡,静置,待分层后分出下层CHCl3,减压回收溶剂,得浸膏8.5g,经HPLC分析测定发现此浸膏中夏无宁碱含量23.5%,普罗托品含量12.5%,延胡索乙素含量18%,巴马亭含量2%,未检出毕扣扣灵。酸性染料比色法测定其中总碱含量为68%。
实施例5.不含毕扣扣灵夏天无总碱的应用——包合物的制备
取1g去除毕扣扣灵的夏天无总碱溶于无水乙醇,10g羟丙基β环糊精溶于100mL无水乙醇,混合后常温下磁力搅拌2.5小时,减压回收溶剂后得可溶于水的淡黄色粉末。
实施例6.不含毕扣扣灵夏天无总碱的应用——盐酸冻干粉的制备
取不含毕扣扣灵夏天无生物碱1g,加1%盐酸使溶解,加入适量甘露醇,再用1%氢氧化钠调节pH4~5,过0.2μm微孔滤膜,分装,冻干即可。
Claims (11)
1.一种夏天无总生物碱精制物,其中总生物碱含量为55%-90%,其特征在于其中毕扣扣灵的含量低于1重量%或不含有毕扣扣灵。
2.根据权利要求1所述的夏天无总生物碱精制物,其中总生物碱中还包含:35重量%至38重量%的夏无宁碱、20重量%至30重量%的延胡索乙素、15重量%至30重量%的普罗托品、2重量%至10重量%的紫堇尔明和2重量%至10重量%的巴马亭。
3.根据权利要求1或2所述的夏天无总生物碱精制物的制备方法,包括以下步骤:
(a)提取夏天无总生物碱,
(b)减少或除去步骤(a)的夏天无总生物碱提取物的毕扣扣灵,包括:(i)以水溶性溶剂溶解夏天无总生物碱;(ii)加入稀碱溶液,充分混合反应;(iii)以脂溶性溶剂萃取所得混合反应液,收集有机相,以及
(c)除去萃取液中的溶剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法,步骤(b)所述水溶性溶剂选自:DMSO、甲醇、乙醇或丙酮。
5.根据权利要求3所述的制备方法,步骤(b)所述的稀碱溶液为碱金属或碱土金属的氢氧化物的水溶液。
6.根据权利要求5所述的制备方法,步骤(b)所述的稀碱溶液为稀氢氧化钠溶液。
7.根据权利要求3所述的制备方法,其中步骤(b)所述的脂溶性溶剂选自:二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、***、石油醚或正己烷。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其中步骤(b)所述的脂溶性溶剂为二氯甲烷。
9.根据权利要求3所述的制备方法,其中步骤(a)所述的提取方法选自渗漉法、超临界CO2流体萃取法、膜分离法、离子交换法或树脂法。
10.根据权利要求1或2所述的夏天无总生物碱精制物在制备药物制剂中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途,所述药物制剂是包合物或盐酸冻干粉针。
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