CN101934032B - 一种治疗糖尿病的中药复方外用制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗糖尿病的中药复方外用制剂及其制备方法和应用，该中药复方由下列重量份数的原料组成：生大黄5～15份，黄柏5～15份，黄连3～10份，苦参10～50份，金银花10～30份，乳香5～15份，没药5～15份，白及10～30份。本发明提供的中药复方外用制剂，根据中医药理论，采用辨证论治的理论进行中药配比组方，实验结果表明，本发明提供的中药复方能够有效纠正糖代谢紊乱，降低血糖，改善胰岛B细胞功能，改善胰岛素抵抗，且实验结果表明，本发明提供的中药复方具有很好的抗炎和促进伤口愈合的作用，可以有效防治糖尿病的并发症，且可以方便制备成喷雾剂或洗液等剂型，临床使用方便，安全。

Description

一种治疗糖尿病的中药复方外用制剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种药物，具体涉及一种治疗糖尿病的中药复方外用制剂及其制备方法和其应用。

背景技术

糖尿病是一种全球性的常见病和多发病，已成为继肿瘤和心血管疾病之后的第三大疾病。糖尿病足是糖尿病最常见并发症之一，主要表现为足溃疡、坏疽，严重者需截肢。因此，提高对糖尿病足的认识和综合治疗极为重要。目前，治疗糖尿病足以控制血糖和抗感染治疗为主。由于85％的截肢起因于糖尿病足溃疡，因此处理足病的一个主要目标是预防溃疡的发生，对于已经发生的溃疡，则要进行科学合理的治疗，促使其痊愈。目前，由于人们对糖尿病足危害性的认识和预防意识尚有不足，且现有的药物疗效不甚满意，糖尿病足的发病率越来越高，逐渐成为影响患者生活质量的重要因素之一。实践证明，相对于西药价格较高、治疗效果不理想，而中医外治法治疗糖尿病足疗效确切，且安全可靠，对降低致残率和致死率，提高生活质量有十分重要的临床意义，具体的外治方法有熏洗法、外敷法等。然而现在市场上缺乏有效的针对糖尿病足溃疡治疗的中药洗剂，所以，以改善和提高对糖尿病足的局部治疗效果为目的，研制出安全无副作用，疗效好，成本低的中药复方外用制剂，对改善糖尿病足患者生活质量、减少相关医疗支出，具有非常重要的意义。

发明内容

发明目的：本发明的目的是解决现有技术的不足，提供一种配比科学合理，疗效确切，临床使用安全，不良反应低的中药复方，本发明另一个目的是提供该中药复方的制备方法及其在制备治疗糖尿病药物中的应用。

技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：

一种治疗糖尿病的中药复方外用制剂，它由下列重量份数的原料组成：生大黄5～15份，黄柏5～15份，黄连3～10份，苦参10～50份，金银花10～30份，乳香5～15份，没药5～15份，白及10～30份。

作为优选方案，以上所述的治疗糖尿病的中药复方外用制剂，它由下列重量份数的原料组成：生大黄8～12份，黄柏8～12份，黄连3～8份，苦参20～40份，金银花10～30份，乳香8～12份，没药8～12份，白及10～30份。

作为更优的方案，以上所述的治疗糖尿病的中药复方外用制剂，它由下列重量份数的原料组成：生大黄10份，黄柏10份，黄连5份，苦参30份，金银花20份，乳香10份，没药10份，白及20份。

本发明提供的中药组方，根据中医药理论，采用辨证论治进行配伍组方，以清热燥湿、泻火解毒、生肌敛疮为治疗法则，组方由生大黄、黄柏、黄连、苦参、金银花、乳香、没药和白及组成，共奏清热解毒、清湿热、活血祛瘀之功，药精而力专，一药多效，配伍严谨，切合病机，既治疗已病，又可未病先防，是防治糖尿病及其并发症的有效复方。方中大黄具有攻下积滞、清泄湿热、泻火解毒、凉血祛瘀、抗病原微生物和降血脂等功效；黄柏、黄连性寒、味苦，具清热燥湿、泻火解毒等功效；苦参具有清热燥湿、抗病原体、杀虫、抗炎、利尿功效；金银花具有清热解毒，抗炎解热、降血脂和加强防御机能等作用；乳香、没药具有活血祛瘀止痛功效；白及外用具有收敛止血，消肿生肌的功效。全方集清热、解毒、清湿热、降脂、活血祛瘀于一炉，对糖尿病及其并发症尤为适宜。

本发明提供的治疗糖尿病的中药复方外用制剂，可以将各原料药的提取物，按药学常规方法制备成喷雾剂、洗液、软膏剂或药膜等外用剂型。

本发明提供的治疗糖尿病的中药复方外用制剂制备成喷雾剂时，可以将各原料药的提取物用浓度为70～75％的乙醇溶解，过滤，调节pH值7.0左右，装入喷雾剂灌装瓶里，封盖，灌装瓶可为聚乙烯、PET或铝制瓶，并采用定量喷雾头，每次喷雾量在0.1ml左右。

本发明提供的治疗糖尿病的中药复方也可按药学常规方法制备成外用洗剂，或者将各原料药的提取物加入适量的亲水性基质，如羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇400、甘油，制备成软膏剂等。

本发明提供的中药复方外用制剂的制备方法包括以下步骤：

(1)按重量份数比例取生大黄5～15份，黄柏5～15份，黄连3～10份，苦参10～50份，金银花10～30份，乳香5～15份，没药5～15份，白及10～30份，用5～10倍量的水浸泡20～30分钟，然后煎煮1～3次，合并煎煮液，过滤，浓缩，得浓缩液，备用；

(2)取步骤(1)得到的浓缩液按药学常规方法制备成喷雾剂、洗剂、软膏剂或药膜制剂。

作为优选方案，以上所述的中药复方外用制剂的制备方法，其中步骤(1)中加入8倍量的水提取2次，每次次2小时，浓缩得到密度为1～1.5g/ml浓缩液。

本发明提供的具有治疗糖尿病作用的中药复方外用制剂在防治糖尿病中的应用。

本发明提供的具有治疗糖尿病作用的中药复方外用制剂在防治足溃疡等糖尿病并发症中的应用。

有益效果：本发明提供的治疗糖尿病的中药复方外用制剂和现有技术相比具有以下优点：

1、本发明根据中医药理论，采用辨证论治的理论进行中药组方筛选，中药复方配比科学合理，实验结果表明，本发明提供的中药复方外用制剂可纠正糖代谢紊乱，降低血糖，且实验结果表明，本发明提供的中药复方外用制剂能明显降低糖尿病模型小鼠的炎症细胞因子(CRP、IL-6、TNF-α)，具有很好的抗炎作用，且实验结果表明中药复方外用制剂能有效促进糖尿病模型小鼠溃疡的愈合，可用于防治糖尿病引发的手足溃疡等并发症，且通过临床实验结果进一步表明，本发明提供的中药复方外用制剂能有效降低糖尿病患者血糖，治疗糖尿病性足溃疡，减轻并发症，改善患者生活质量。

2、本发明提供的中药复方外用制剂的提取物可以制备成喷雾剂、洗液、软膏剂或药膜等外用剂型，体现了独树一帜的中医外治疗法的特点，临床上使用方便，且实验结果表明本发明提供的中药复方外用制剂，使用安全，长期使用无毒副作用。同时本发明提供的中药复方外用制剂，制备工艺简单、稳定、提取有效成分含量高，可操作性强，适合工业化大生产。

具体实施方式：

下面结合具体实施例进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

实施例1

中药复方外用制剂的原料组成：生大黄10克，黄柏10克，黄连5克，苦参30克，金银花20克，乳香10克，没药10克，白及20克。

2、中药复方外用制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)取生大黄10克，黄柏10克，黄连5克，苦参30克，金银花20克，乳香10克，没药10克，白及20克，用10倍量的水先浸泡30分钟，然后煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液，过滤，浓缩至密度1.2g/ml，得浓缩液，备用；

(2)取步骤(1)得到的浓缩液用浓度为75％的乙醇溶解，过滤，调节pH值至7.0，用铝制喷雾剂灌装瓶分装，并采用定量喷雾头，封盖，每瓶100ml，每次喷雾量在0.1±0.01ml(批号：001)。

实施例2

中药复方外用制剂的原料组成：生大黄15克，黄柏15克，黄连10克，苦参15克，金银花30克，乳香15克，没药15克，白及30克。

2、中药复方外用制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)取生大黄15克，黄柏15克，黄连10克，苦参15克，金银花30克，乳香15克，没药15克，白及30克，用10倍量的水先浸泡30分钟，然后煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液，过滤，浓缩至密度1.2g/ml，得浓缩液，备用；

(2)取步骤(1)得到的浓缩液用浓度为75％的乙醇溶解，过滤，调节pH值至7.0，用聚乙烯喷雾剂灌装瓶分装，并采用定量喷雾头，封盖，每瓶100ml，每次喷雾量在0.1±0.01ml(批号：002)

实施例3

中药复方外用制剂的原料组成：生大黄8克，黄柏8克，黄连3克，苦参20克，金银花10克，乳香8克，没药8克，白及10克。

2、中药复方外用制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)取生大黄8克，黄柏8克，黄连3克，苦参20克，金银花10克，乳香8克，没药8克，白及10克，用8倍量的水先浸泡30分钟，然后煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液，过滤，浓缩至密度1.1g/ml，得浓缩液，备用；

(2)取步骤(1)得到的浓缩液加蒸馏水溶解，调节pH值为6.8，过滤得中药复方洗剂，(批号：003)。

实施例4

中药复方外用制剂的原料组成：生大黄12克，黄柏12克，黄连6克，苦参40克，金银花30克，乳香12克，没药12克，白及30克。

2、中药复方外用制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)取生大黄12克，黄柏12克，黄连6克，苦参40克，金银花30克，乳香12克，没药12克，白及30克，用8倍量的水先浸泡30分钟，然后煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液，过滤，浓缩至密度1.2g/ml，得浓缩液，备用；

(2)取步骤(1)得到的浓缩液与亲水性基质聚乙二醇400混匀，再加入促渗剂氮酮、薄荷脑使混合均匀得含药基质，制备得到软膏剂。(批号：004)。

实施例5

1、中药复方的原料药组成：生大黄5克，黄柏5克，黄连3克，苦参15克，金银花15克，乳香5克，没药5克，白及15克。

2、中药复方组合物制剂制备方法，包括以下步骤：

(1)取生大黄5克，黄柏5克，黄连3克，苦参15克，金银花15克，乳香5克，没药5克，白及15克，先用8倍量的水先浸泡30分钟，然后煎煮3次，每次1.5小时，合并煎煮液，过滤，浓缩至密度1.2g/ml，得浓缩液，备用；

(2)取步骤(1)得到的浓缩液加蒸馏水溶解，调节pH值为7.0，过滤得中药复方洗剂，(批号：005)。

实施例6药理实验研究

1实验材料

1.1药物与试剂

(1)中药复方外用制剂由实施例1制备得到(批号001)。

(2)如意金黄散江苏七零七天然制药有限公司生产，临用前以蒸馏水配成所需浓度；

(3)链脲佐菌素(S0130)(streptozotocin，STZ)美国Sigma公司产品；

(4)冰醋酸四川恒泰企业投资有限公司产品；

(5)长效鱼精蛋白锌胰岛素(400u/10ml)江苏万邦生化医药产品；

(6)戊巴比妥钠(25g)为郑州金宏达医学仪器设备贸易有限公司产品。

1.2实验仪器

(1)血糖试纸及快速血糖仪强生(中国)医疗器材有限公司生产；

(2)精密电子天平、手提式高压蒸气消毒器、酸度计(PH-200)、一次性注射器(1ml、5ml、10ml、20ml)若干、试管、烧杯和量筒若干、铝箔纸(或锡箔)。

2实验动物

清洁级昆明种小鼠，健康状况良好，周龄4～6周，体重18～22g，由南京中医药大学实验动物中心提供。实验动物质量合格证：SCXK(苏)2002-0012；实验动物使用许可证：SCXK(苏)2002-0123。

3实验步骤

3.1动物模型制备

3.1.1实验动物饲养环境

50只清洁级昆明种小鼠，分笼适应性饲养，普通饲料，自由进水进食，自然照明。实验动物饲养环境：室温24℃～25℃，相对湿度50％～60％。

3.1.2糖尿病小鼠模型的建立

将所有小鼠适应性普通饲料喂养1周后隔夜禁食12小时，根据体重随机选出10只小鼠为正常对照组，仅腹腔注射同剂量pH4.2～4.5的柠檬酸缓冲液；其余为拟糖尿病造模组，采用pH4.2～4.5的柠檬酸缓冲液溶解配制1％STZ溶液，称重后快速腹腔注射STZ(150mg/kg)。于注射后72小时禁食8h，测定空腹血糖值，如果空腹血糖≥11.1mmol/L视为糖尿病造模成功。

3.1.3糖尿病足溃疡小鼠模型的建立

3％戊巴比妥钠(40mg/kg)腹腔注射麻醉小鼠，待角膜反射消失后在小鼠后背近腿部去毛，以外径8mm画圈，用经消毒的手术刀片和手术剪把局部皮肤剪破，裸露筋膜层。次日起每日用50％冰醋酸擦拭皮肤创口1次，连续1周，使创口加深造成皮肤溃疡面模型。

3.2动物分组

对糖尿病成模小鼠根据体重和空腹血糖的结果用SPSS软件进行随机分组，分为模型对照组(10只)、单用胰岛素组(10只)、胰岛素+如意金黄散组(10只)，胰岛素+中药复方外用制剂组(10只)，另有正常对照组(10只)，共五组(50只)。

3.3治疗措施及观察指标

除正常组和模型对照组小鼠不给药外，胰岛素治疗组仅给予胰岛素注射治疗，胰岛素加如意金黄散治疗组给予胰岛素注射和如意金黄散外洗，胰岛素加中药复方外用制剂治疗组给予胰岛素和中药复方外用制剂外洗，于造模成功后次日开始用药。将药物喷涂在溃疡面上，每日1次，每次喷涂2ml，连续30d。胰岛素组、胰岛素加如意金黄散组、胰岛素加中药复方外用制剂治疗组使用皮下注射长效胰岛素，每天1次，每次1u。每5天检测空腹血糖一次，每5天定期进行一次创面大小的测量，记录溃疡面积。于用药后第30天处死小鼠，进行内眦取血，离心抽取血清-20℃冻存备。检测血糖、血清C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。

3.4皮肤刺激试验

3.4.1实验动物饲养环境

10只清洁级昆明种小鼠，分笼适应性饲养，普通饲料，自由进水进食，自然照明。实验动物饲养环境：室温24℃～25℃，相对湿度50％～60％。

3.4.2试验前将正常小鼠背部脊柱两侧被毛剪掉，去毛范围各为2.5cm×2.5cm，涂抹面积2.5cm×2.5cm。

3.4.3取中药复方外用制剂0.5ml涂抹在一侧皮肤上，另一侧涂赋形剂作为对照，每天涂抹1次，涂药24h后，用温开水清洗药物，观察局部有无红斑和水肿反应，然后连续涂药7d，观察1h、24h、72h后的皮肤反应情况，并按评分标准进行评分，停药后再观察7d，除观察局部有无红斑和水肿情况外，并观察涂药部位是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况。

3.4.4结果评价：实验区均未出现红斑、水肿，说明中药复方外用制剂对皮肤无任何刺激反应。

3.5统计分析

所得数据用应用SPSS13.0统计软件。多组间比较采用方差分析，组间差异采用Newman-Keuls法，治疗前后比较采用配对t检验，P值＜0.05为差异有显著性。

四、实验结果

1、空腹血糖、体重：如表1所示，正常对照组与其余各组治疗前空腹血糖、体重均有明显差异，说明各组数据均具有可比性。除正常对照组和糖尿病模型对照组外，各组小鼠治疗后空腹血糖较治疗前均显著降低，有显著性差异(p＜0.05或＜0.01)；除糖尿病模型对照组外，各组小鼠体重较治疗前均显著增加(p＜0.05)；除正常对照组外，各组治疗后与糖尿病模型对照组比较空腹血糖均明显降低，有显著性差异(p＜0.05或＜0.01)。且从实验结果可以看出，胰岛素+中药复方外用制剂组治疗后的血糖降低最明显，比单用胰岛素组效果更佳，说明本发明提供的中药复方外用制剂可以降低血糖，达到治疗糖尿病的目的。

表1治疗前后各组小鼠空腹血糖、体重的比较

*与糖尿病模型对照组比较p＜0.05；**与糖尿病模型对照组比较p＜0.01；

#与治疗前比较p＜0.05，##与治疗前比较p＜0.05。

2、溃疡面积和结痂天数：如表2所示，正常对照组、单用胰岛素组、胰岛素+如意金黄散组及胰岛素+中药复方外用制剂组治疗后溃疡面积均较治疗前明显缩小，有显著性差异(p＜0.05或＜0.01)，且胰岛素+中药复方外用制剂组与糖尿病模型对照组比较明显缩小(p＜0.01)，且优于单用胰岛素组。结痂天数各组与糖尿病模型对照组比较，结痂时间均有明显差异(p＜0.05)，其中胰岛素+中药复方外用制剂组的结痂时间接近正常对照组，显著少于胰岛素+如意金黄散组和单用胰岛素组。该结果表明：胰岛素+中药复方外用制剂组在溃疡愈合和结痂天数方面治疗效果最佳，表明该中药复方外用制剂有促进伤口愈合和抗炎的作用，可用于治疗糖尿病所致的肢体皮肤溃疡等并发症。

表2治疗前后各组小鼠溃疡面积和结痂天数的比较

*与糖尿病模型对照组比较p＜0.05；**与糖尿病模型对照组比较p＜0.01；

#与治疗前比较p＜0.05，##与治疗前比较p＜0.01。

3、炎症细胞因子：如表3所示，除单用胰岛素组的CRP值外，各组炎症细胞因子(CRP、IL-6、TNF-α)均显著低于糖尿病模型对照组(p＜0.05)，其中胰岛素+中药复方外用制剂组与糖尿病模型对照组及单用胰岛素组比较，差异有统计学意义(p＜0.05)，胰岛素+中药复方外用制剂组炎症细胞因子水平均低于胰岛素+如意金黄散组，其中IL-6差异有统计学意义(p＜0.05)。该实验结果提示中药复方外用制剂能明显降低炎症细胞因子(CRP、IL-6、TNF-α)的水平，具有明显的抗炎作用，在发挥降糖作用的同时能有效防止炎症的产生。

表3治疗后各组对小鼠炎症细胞因子的影响比较

*与糖尿病模型对照组比较，p＜0.05；△与胰岛素+中药复方外用制剂组比较，p＜0.05

4、皮肤刺激试验结果：结果表明中药复方外用制剂与皮肤每天接触24h，连续7d，均未发现皮肤出现明显的红斑、焦痂和水肿反应，刺激指数均小于0.5。属皮肤刺激强度分级中的无刺激性，证实其安全性。

实施例7临床实验研究

1材料与方法

1.1研究对象

选取26例糖尿病足患者，来自淮安市第二人民医院，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准，其中男17例，女9例，均为2型糖尿病，年龄51～72岁，平均59.31±8.12岁，病程5～12年，平均8.23±1.36年，入院前均采用口服降糖药治疗，入院时空腹血糖11.42±3.56mmol/L，均为单侧下肢溃疡，溃疡面积145.3±10.54cm²。

1.2研究方法

将26例患者随机分为治疗组、对照组两组，其中治疗组13例，男9例，女4例；对照组13例，其中男8例，女5例，各组临床基本资料具有可比性。

两组患者均给予糖尿病饮食，胰岛素控制血糖在理想范围。治疗组患者外用本发明提供的中药复方外用制剂(糖足洗液)治疗，2周为1疗程；对照组患者外用贝复济(外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子)治疗，2周为1疗程。

1.3疗效判定标准

显效：创口愈合80％以上，肉芽或上皮组织生长良好；有效：创口愈合40％以上，创面红润，无渗血，有肉芽组织生长；无效：治疗前后无改善。

1.4统计学方法

描述性统计：计数资料采用构成比或率表示，计量资料采用

表示；统计推断：统计方法有参数检验和非参数检验，具体方法有卡方检验、配对t检验和成组样本的t检验等，统计软件采用SPSS13.0。

2结果

由表4的试验结果显示，中药复方外用制剂(糖足洗液)和贝复济的总有效率分别为76.92％和38.46％，结果显示本发明提供的复方中药制剂的疗效优于贝复济，且差异显著，有统计学意义(p＜0.01)

表4两组临床疗效比较

糖尿病足是导致糖尿病患者致残、致死的严重慢性并发症，可导致感染和截肢。它有局部感染、溃疡、坏疽或坏死的外科疾病的症状和体征，故局部伤口的处理在治疗中必不可少。本临床观察证实，中药复方外用制剂(糖足洗液)在糖尿病足局部治疗方面疗效显著，具有良好的治疗糖尿病性溃疡的作用，且无明显不良反应，体现了中医着眼整体、局部治疗的优势，是治疗糖尿病足的有效方药，有望开发成为新一代治疗糖尿病足的药物

本发明根据中医药理论，采用辨证论治的理论进行配比组方，通过以上实验结果表明，本发明提供的中药复方外用制剂能够有效纠正糖尿病患者的糖代谢紊乱，具有降低血糖和血脂，改善胰岛素抵抗的功效，可用于防治糖尿病及其并发症，且临床实验结果表明本发明提供的中药复方用于患者手足等部位，长期使用无不良反应。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种具有辅助胰岛素治疗糖尿病作用的中药复方外用制剂，其特征在于，它由下列重量份数的原料组成：生大黄5～15份，黄柏5～15份，黄连3～10份，苦参10～50份，金银花10～30份，乳香5～15份，没药5～15份，白及10～30份。

2.根据权利要求1所述的具有辅助胰岛素治疗糖尿病作用的中药复方外用制剂，其特征在于，它由下列重量份数的原料组成：生大黄8～12份，黄柏8～12份，黄连3～8份，苦参20～40份，金银花10～30份，乳香8～12份，没药8～12份，白及10～30份。

3.根据权利要求2所述的具有辅助胰岛素治疗糖尿病作用的中药复方外用制剂，其特征在于，它由下列重量份数的原料组成：生大黄10份，黄柏10份，黄连5份，苦参30份，金银花20份，乳香10份，没药10份，白及20份。

4.权利要求1至3任一项所述的具有辅助胰岛素治疗糖尿病作用的中药复方外用制剂，其特征在于，所述的剂型为喷雾剂、洗剂、软膏剂或药膜制剂。