CN101496858B - 一种治疗失眠的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗失眠的中药组合物，其主要是由下列重量份的原料药制得：紫金龙5～15份，石菖蒲3～10份，川芎1～5份。本发明还公开了该中药组合物的生药粉末、活性成分药液和干浸膏粉的制备方法。本发明的中药组合物处方简单，具有镇静安神、活血行气的功效。药效学研究结果表明，本发明的中药组合物经灌胃给药，可显著缩短阈剂量戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠潜伏期，延长睡眠时间，加强阈剂量戊巴比妥钠的催眠作用；诱导给阈下剂量戊巴比妥钠的小鼠入睡，加强阈下剂量戊巴比妥钠的催眠作用。

Description

一种治疗失眠的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药组合物及其制备方法，具体的涉及一种治疗失眠的中药组合物及其制备方法。

背景技术

失眠是指睡眠的始发和维持发生障碍，致使睡眠的质和量不能满足个体的生理需要，引起患者白日不同程度地自感未能充分休息和恢复精力，因而躯体乏困，精神萎靡，嗜睡，注意力减退，思考困难，反应迟钝，情绪低落、焦躁。它可能是除疼痛以外最常见的临床症状，在女性和老年人中更为多见。失眠是最常见的睡眠障碍，具有很高的发病率。在美国、澳大利亚及一些欧洲国家中，失眠的患病率为35.2％。我国人群中失眠的发生率为10％-20％。近年来，随着社会竞争的不断加剧，生活节奏的加快，失眠的发病率呈上升的趋势，严重影响了人们的日常生活、工作和身心健康。调查表明，40％的失眠患者同时继发其他精神疾患，主要是抑郁症，发病率明显高于正常人群。中医则失眠为“不寐”，多因思虑劳倦、内伤心脾、心紧不交、阴虚火旺以及胃中不和等影响心神而导致，但总是与心、脾、肝肾及阴血不足有关。现代医学对失眠尚无特效，西药治疗多以抗焦虑及镇静催眠药维持，停药则复发甚至更加严重，而且长期服用此类药后病人出现头痛头晕、恶心、肠胃不适及身软乏力等副作用。而中医药以其独特的优势在失眠症的治疗中发挥着重要的作用，因此开发疗效确切、安全性好、能被患者广泛接受的治疗失眠的中药制剂具有重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服西药治疗失眠停药易复发，长期服用副作用大的缺陷，而提供一种具有镇静安神、活血行气的功效，可有效治疗失眠的中药组合物。

本发明的中药组合物主要是由下列重量份的原料药制得：紫金龙(Dactylicapnos scandens(D.Don)Hutch.)5～15份，石菖蒲(Rhizoma AcoriTatarinawii)3～10份，川芎(Rhizoma Chuanxiong)1～5份，更佳的主要是由下列重量份的原料药制得：紫金龙8～12份，石菖蒲5～8份，川芎1～3份，最佳的主要是由下列重量份的原料药制得：紫金龙10份，石菖蒲6份，川芎2份。

本发明的中药组合物的特点为以云南民间常用药材紫金龙为主药。紫金龙Dactylicapnos scandens(D.Don)Hutch.为罂粟科植物紫金龙Dactylicapnosscandens(D.Don)Hutchins的干燥根，为云南白族常用药材，白族语称“滋坚轮”。主要分布于云南西部的云龙、巍山、南涧、洱源等地，是我国云南省民间传统习用中草药，夏秋采集其根，晒干后入药，味苦、性凉，有镇痛、止血、消炎、镇静之功效，白族民间广泛用于镇痛止血。在《云南省药品标准》和《云南中药资源名录》中都有记载，曾被《中国药典》1977年版收载。本发明通过药效学实验和临床验证发现，紫金龙对于失眠症有良好的治疗效果，因此以紫金龙为主药，组成了用于失眠症治疗的中药组合物。

本发明的中药组合物中，紫金龙镇静安神、活血祛瘀；川芎活血行气，使血脉通畅，气顺则肝舒，血畅则心宁，肝舒心宁则神安；石菖蒲芳香开窍化湿，既能兴奋神志而醒脑回苏，又可镇静神志，善治神志障碍心神不安所致的惊悸失眠等症。诸药合用，镇静安神、活血行气、养心安神，可达安眠之功。

本发明中药组合物的生药粉、活性成分药液和干浸膏粉等可与药学上可接受的辅料混合，采用常规方法制成各种口服制剂，较佳的为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、滴丸剂或散剂，最佳的为片剂或胶囊剂。所述的辅料可为本领域常规使用的辅料，如下述辅料中的一种或多种：淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、黄原胶、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁和滑石粉。

本发明的中药组合物可由下述方法制得：

1、生药粉末的制备

将三种原料药分别粉碎成60～120目的粉末，按处方比例混合制得的的原料药粉末，或者将处方比例的三种原料药混合，粉碎成60～120目的粉末。制得的生药粉可采用常规方法制成胶囊剂、片剂或散剂。

2、活性成分药液的制备

方法一：将处方比例的三种药材，加水煎煮2～3次，加水量为药材量的8～12倍，煎煮时间每次为1～2小时，煎煮温度为煎煮液微沸温度，合并提取液，过滤，将滤液浓缩成相对密度为1.02～1.15的浓缩液，即得所述的中药组合物的活性成分药液。

方法二：向上述制得的活性成分药液中加入乙醇，使含醇量达到体积百分比50％～80％，冷藏12～36小时后，过滤，滤液回收乙醇，并浓缩成相对密度1.02～1.10的浓缩液，即为本发明的活性成分药液。

制得的活性成分药液可加入一种或多种辅料，按常规方法制成片剂、颗粒剂、胶囊剂或口服液等口服剂型。

3、干浸膏粉的制备

方法一：将由上述方法制得的活性成分药液用喷雾干燥或真空干燥的方法进行干燥，之后粉碎，过筛，即得所述的中药组合物的干浸膏粉。制得的干浸膏粉可加入一种或多种辅料，按常规方法制成片剂、颗粒剂、胶囊剂或口服液等口服剂型。

方法二：

(1)将紫金龙用体积百分比50％～90％的乙醇水溶液加热回流提取2～3次，乙醇水溶液的用量为药材重量的6～10倍，提取时间每次为1～2小时，提取时保持煎煮液为微沸状态，合并提取液，过滤，将滤液浓缩成相对密度为1.02～1.08的浓缩液；

(2)另取石菖蒲和川芎药材，加入药材重量8-12倍的水，浸泡1～2小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油8～12小时，得到挥发油和水提取液；

(3)以1毫升挥发油：5～10克的比例取β-环糊精，加入β-环糊精重量2～5倍的水混匀得β-环糊***溶液，将步骤(2)所得的挥发油加入该β-环糊***溶液中，混合研磨成糊状物，30～50℃干燥得到包合物；

(4)将石菖蒲、川芎药材残渣再加水煎煮1-2次，每次水的用量为药材重量的8～12倍，每次煎煮的时间为1-2小时，煎煮温度为保持煎煮液为微沸状态，合并提取液，过滤，将滤液与步骤(2)所得的水提取液合并，浓缩至相对密度1.02～1.10的浓缩液，将其与步骤(1)所得的紫金龙浓缩液混合均匀后，用喷雾干燥或真空干燥的方法干燥，粉碎，过筛后，与步骤(3)所得的包合物混合均匀，即得所述的中药组合物的干浸膏粉。

该方法采用醇提取法提取紫金龙中有效成分，水煎煮法提取石菖蒲和川芎中的有效成分，水蒸气蒸馏法提取石菖蒲和川芎中的挥发油，并采用包合技术将挥发油制成β-环糊精包合物，以提高稳定性。将紫金龙醇提取物、石菖蒲和川芎的水提取物和挥发油的β-环糊精包合物混合后，加入一种或多种辅料，按常规方法制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液等口服剂型。

本发明所用原料和试剂均市售可得。本发明中，所述的相对密度为60℃～65℃下，该物质的密度与在标准大气压、3.98℃时纯H₂O的密度(999.972kg/m³)的比值。

本发明的积极进步效果在于：本发明的中药组合物处方简单，具有镇静安神、活血行气的功效。药效学研究结果表明，本发明的中药组合物经灌胃给药，可显著缩短阈剂量戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠潜伏期，延长睡眠时间，加强阈剂量戊巴比妥钠的催眠作用；诱导给阈下剂量戊巴比妥钠的小鼠入睡，加强阈下剂量戊巴比妥钠的催眠作用。对175名应用该中药组合物进行失眠治疗的患者进行临床治疗效果的统计分析，参照1993年***《中药新药临床研究指导原则》中“失眠的疗效判定标准，其中显效69例，占39％；有效85例，占52％；无效21例，占12％；总有效率为88％。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1  生药粉的制备

将紫金龙、石菖蒲和川芎分别洗净、晾干，切碎后，粉碎过60目筛。按以下重量比称取三种药材粉末：紫金龙200g、石菖蒲120g、川芎40g，混合均匀，即制得生药粉。

实施例2  胶囊剂的制备

(1)将处方中三种药材，分别洗净、晾干，切碎后，粉碎过60目筛。

(2)按以下重量比称取三种药材粉末：紫金龙200g、石菖蒲120g、川芎40g，加入微晶纤维素30g，硬脂酸镁2g，混合均匀。

(3)将上述混合物粉末装入0号胶囊(约0.4g)，共计1000粒。

实施例3  活性成分药液的制备

取紫金龙100g、石菖蒲50g、川芎30g，加水煎煮2次，每次加入药材重量8倍的水，煎煮时间每次为1小时，煎煮温度为溶液沸腾温度。合并二次提取液，过滤，减压浓缩至相对密度1.04的浓缩液，即为本发明的活性成分药液。

实施例4  干浸膏粉的制备

将方法实施例3制得的活性成分药液继续减压浓缩至相对密度1.10，之后60℃真空干燥，粉碎，过筛，即为本发明的干浸膏粉。

实施例5  活性成分药液的制备

取紫金龙900g、石菖蒲600g、川芎300g，加水煎煮2次，第一次加入12倍药材重量的水，第二次加入10倍药材重量的水，煎煮时间每一次为2小时，第二次为1小时，煎煮温度为溶液沸腾温度。合并二次提取液，过滤，减压浓缩至相对密度1.08，加入乙醇使含醇量达到体积百分比60％，冷藏24h后，过滤，滤液回收乙醇，并浓缩成相对密度1.05的浓缩液，即为本发明的活性成分药液。

实施例6  干浸膏粉的制备

将方法实施例5制得的活性成分药液继续减压浓缩成稠膏，60℃真空干燥，粉碎，过筛，即为本发明的干浸膏粉。

实施例7  活性成分药液的制备

取紫金龙500g、石菖蒲200g、川芎200g，加水煎煮3次，第一次加入10倍药材重量的水，第二、三次分别加入8倍药材重量的水，煎煮时间每次为1小时。合并三次提取液，滤过，减压浓缩至相对密度1.02的浓缩液，即为本发明的活性成分药液。

实施例8  干浸膏粉的制备

将方法实施例7制得的活性成分药液喷雾干燥，即为本发明的干浸膏粉。

实施例9  干浸膏粉的制备

(1)取紫金龙药材100g，加体积百分比70％的乙醇回流提取2次，每次乙醇水溶液用量为药材质量的8倍，煎煮温度为保持煎煮液微沸的温度，合并两次提取液，滤过，减压回收乙醇，将滤液浓缩成相对密度为1.05的浓缩液。

(2)另取石菖蒲50g、川芎30g，加8倍重量的水，浸泡2小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油8小时，分别收集挥发油和水提取液。

(3)以1毫升挥发油：6g的比例取β-环糊精，加入4倍重量的水，搅拌制得β-环糊***溶液，将步骤(2)所得的挥发油加入该β-环糊***溶液中，用研钵充分混合研磨成糊状物，40℃低温干燥得到包合物；

(4)将石菖蒲、川芎药材残渣再加8倍药材重量的水煎煮1次，煎煮时间1小时，煎煮温度为保持煎煮液为微沸状态，将煎煮液过滤，滤液与步骤(2)所得的水提取液合并，浓缩至相对密度1.03的浓缩液(60℃测)，再与步骤(1)所得的紫金龙浓缩液和步骤(3)所得的包合物合并，混合均匀，可得本发明中药组合物的综合提取液。或者将步骤(4)的滤液与步骤(2)所得的水提取液合并，浓缩至相对密度1.02的浓缩液，将其与步骤(1)所得的紫金龙浓缩液混合均匀后，喷雾干燥，粉碎，过筛后，与步骤(3)所得的包合物混合均匀，即得中药组合物的干浸膏粉。

实施例10  干浸膏粉的制备

(1)取紫金龙药材800g，加体积百分比50％的乙醇回流提取3次，每次加入10倍药材重量的水，第一次2小时，第二次1小时，煎煮温度为保持煎煮液微沸的温度，合并两次提取液，滤过，减压回收乙醇，将滤液浓缩成相对密度为1.08的浓缩液。

(2)另取石菖蒲600g、川芎300g，加10倍重量的水，浸泡2小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油10小时，收集得挥发油和水提取液。

(3)1毫升挥发油：5g的比例取β-环糊精，加入β-环糊精重量2倍的水混匀得β-环糊***溶液，将挥发油加入该β-环糊***溶液中，混合研磨成糊状物，30℃干燥得到包合物。

(4)将石菖蒲、川芎药材残渣再加10倍药材重量的水煎煮2小时，煎煮温度为保持煎煮液为微沸状态，重复煎煮一次，过滤，合并滤液，将其与步骤(2)所得的水提取液合并，浓缩至相对密度1.08的浓缩液，将其与步骤(1)所得的紫金龙浓缩液混合均匀后，喷雾干燥，粉碎，过筛后，与步骤(3)所得的包合物混合均匀，即得中药组合物的干浸膏粉。

实施例11  干浸膏粉的制备

(1)取紫金龙药材800g，加体积百分比90％的乙醇回流提取2次，每次加入6倍药材重量的水，第一次2小时，第二次1小时，煎煮温度为保持煎煮液微沸的温度，合并两次提取液，滤过，减压回收乙醇，将滤液浓缩成相对密度为1.02的浓缩液。

(2)另取石菖蒲600g、川芎300g，加12倍重量的水，浸泡1小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油12小时，收集得挥发油和水提取液。

(3)1毫升挥发油：10g的比例取β-环糊精，加入β-环糊精重量5倍的水混匀得β-环糊***溶液，将挥发油加入该β-环糊***溶液中，混合研磨成糊状物，50℃干燥得到包合物。

(4)将石菖蒲、川芎药材残渣再加12倍药材重量的水煎煮2小时，煎煮温度为保持煎煮液为微沸状态，重复煎煮一次，过滤，合并滤液，将其与步骤(2)所得的水提取液合并，浓缩至相对密度1.10的浓缩液，将其与步骤(1)所得的紫金龙浓缩液混合均匀后，喷雾干燥，粉碎，过筛后，与步骤(3)所得的包合物混合均匀，即得中药组合物的干浸膏粉。

实施例12  生药粉的制备

将紫金龙、石菖蒲和川芎分别洗净、晾干，切碎后，粉碎过100目筛。按以下重量比称取三种药材粉末：紫金龙100g、石菖蒲50g、川芎30g，混合均匀，即制得生药粉。

实施例13  散剂的制备

将紫金龙、石菖蒲和川芎分别洗净、晾干，按以下重量比称取三种药材粉末：紫金龙200g、石菖蒲120g、川芎40g，混合，切碎后，粉碎过120目筛，即制得本发明的散剂。

实施例14  胶囊剂的制备

向实施例4、6、8或9制得的干浸膏粉(约120g)中加入100g糊精，混合，制粒，干燥，过筛，装1000粒胶囊，即为本发明的胶囊剂。

实施例15  片剂的制备

向实施例4、6、8或9制得的干浸膏粉(约120g)中加入100g淀粉，50g微晶纤维素，混匀，以2％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液为粘合剂，制粒，烘干，整粒，加入2g硬脂酸镁或滑石粉，混匀，压成1000片，即为本发明的片剂。

实施例16  颗粒剂的制备

向实施例4、6、8或9制得的干浸膏粉(约30g)加入200g乳糖，300g糊精，混匀，制粒，烘干，整粒，制成1000g颗粒，即为本发明的颗粒剂。

实施例17  口服液的制备

向实施例3、5或7制得的活性成分药液中加入0.3％苯甲酸钠，0.2％聚山梨酯80(g/mL)，混匀，过滤，灌装，制成1000mL口服液，即成本发明的口服液。

实施例18  滴丸的制备

向实施例4、6、8或9制得的干浸膏粉(约300g)，加入至已加热熔融的700g聚乙二醇6000中，搅拌溶解，滴制成1000g丸剂，即为本发明的滴丸。

实施例19～30  生药粉的制备

将紫金龙、石菖蒲和川芎分别洗净、晾干，切碎后，粉碎过60目筛。按表1中处方称取三种药材粉末，混合均匀，即制得各实施例的生药粉。

实施例	紫金龙/g	石菖蒲/g	川芎/g	实施例	紫金龙/g	石菖蒲/g	川芎/g
								19	5	10	5	25	8	8	3
20	15	3	1	26	12	5	1
								21	15	3	5	27	12	5	3
22	5	10	1	28	8	8	1
								23	15	10	1	29	12	8	1
24	5	3	5	30	8	5	3

实施例31糖浆剂的制备

向实施例3、5或7制得的活性成分药液中加入蔗糖，搅拌使完全溶解，使含糖量达到约50％(g/mL)，另加入0.3％苯甲酸钠，0.2％聚山梨酯80(g/mL)，混匀，过滤，灌装，制成1000mL口服液，即成本发明的口服液。

实施例32  活性成分药液的制备

取紫金龙900g、石菖蒲600g、川芎300g，加水煎煮3次，每次加入药材重量8倍的水，煎煮时间每次1小时，煎煮温度为溶液沸腾温度。合并提取液，过滤，减压浓缩至相对密度1.15，加入乙醇使含醇量达到体积百分比50％，冷藏12h后，过滤，滤液回收乙醇，并浓缩成相对密度1.02的浓缩液，即为本发明的活性成分药液。

实施例33  活性成分药液的制备

取紫金龙900g、石菖蒲600g、川芎300g，加水煎煮3次，每次加入药材重量8倍的水，煎煮时间每次1小时，煎煮温度为溶液沸腾温度。合并提取液，过滤，减压浓缩至相对密度1.15，加入乙醇使含醇量达到体积百分比80％，冷藏36h后，过滤，滤液回收乙醇，并浓缩成相对密度1.10的浓缩液，即为本发明的活性成分药液。

效果实施例

应用协同戊巴比妥钠阈下催眠剂量对小鼠睡眠时间的影响试验，对采用不同工艺制备的本发明的中药组合物制剂的药效学进行了验证：

(一)本发明中药组合物的全生药粉末的药效学试验

(1)试验药物：本发明中药制剂的全生药粉末(实施例1)，用1％羧甲基纤维素钠(CMC)(g/mL)蒸馏水配制成浓度为5、10、20％(g/mL)的受试药液，随配随用。

(2)试验方法：按体重随机将小鼠分成5组，每组10只。设不同剂量用药组、阳性对照组和空白对照组，分别灌胃(ig)给予受试药物1、2、4g/kg，安定注射液2mg/kg，1％CMC 20ml/kg。后50只动物为雌性，分别灌胃受试药物0.5、1、2g/kg，安定注射液2mg/kg，1％CMC 20ml/kg。给药后1小时，皮下注射戊巴比妥钠30mg/kg，以睡眠持续时间为观察指标，记录并比较各组间的差异。

(3)试验结果：灌胃给小鼠受试药物1、2、4g/kg，给药后1小时，ip戊巴比妥钠30mg/kg，结果能明显延长小鼠的睡眠持续时间(P＜0.05)。结果见表1、表2。

    表1本发明中药组合物协同戊巴比妥钠阈下催眠剂量

            对雄性小鼠睡眠的影响

               (n＝10，X±SD)

组别	剂量g/kg	睡眠持续时间
				Min	％
		空白对照低剂量组低剂量组高剂量组安定注射液	\1240.002			98±23143±30174±42*154±59201±35**	\25.456.836.4105.4

^*P＜0.05，^**P＜0.01，与空白对照比

    表2本发明中药组合物协同戊巴比妥钠阈下催眠剂量

            对雌性小鼠睡眠的影响

            (n＝10，X±SD)

组别

剂量g/kg

睡眠持续时间

Min	％
		空白对照低剂量组低剂量组高剂量组安定注射液	\0.5120.002	57±16116±29**128±20**110±41*148±46**	\67.655.057.7159.6

^*P＜0.05，^**P＜0.01，与空白对照比

(二)不同制剂的本发明的中药组合物的药效学试验

(1)试验方法：取小鼠50只，雌雄各半，按体重随机分成5组，每组10只。设生药粉组(实施例12)、水提液组(实施例3)、综合提取组(实施例9)三个受试药物组，阳性对照组和空白对照组，分别灌胃受试药物2g/kg(以药材计)，安定注射液2mg/kg(阳性对照组)，生理盐水20ml/kg(空白对照组)。以动物入睡潜伏期和睡眠持续时间为观察指标，记录并比较各组间的差异。

(2)试验结果：本发明中药组合物的生药粉组、水提液组和综合提取液组均能够显著延长戊巴比妥钠阈剂量下小鼠的睡眠时间，缩短入睡潜伏期，表明本发明复方制剂具有良好的失眠治疗效果。

表3不同制剂的本发明的中药组合物协同戊巴比妥钠阈下催眠剂量

        对小鼠睡眠的影响(n＝10，X±SD)

组别	入睡时间±SD(min)	入睡潜伏时间±SD(min)
			空白对照组	103.57±38.55	5.29±2.63
生药粉组	132.86±41.78*	4.37±2.15*
			水提液组	149.71±47.44**	3.29±2.06*
综合提液组	143.58±42.38**	3.71±2.66*
			安定注射液	154.8±36.56**	3.09±1.65**

与空白对照比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

Claims (8)

1.一种治疗失眠的中药组合物，其特征在于：其由下列重量份的原料药制得：紫金龙5～15份，石菖蒲3～10份，川芎1～5份。

2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于：其由下列重量份的原料药制得：紫金龙8～12份，石菖蒲5～8份，川芎1～3份。

3.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于：其由下列重量份的原料药制得：紫金龙10份，石菖蒲6份，川芎2份。

4.如权利要求1～3中任一项所述的中药组合物，其特征在于：所述的中药组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、滴丸剂或散剂。

5.如权利要求4所述的中药组合物，其特征在于：所述的中药组合物的剂型中含有下述辅料中的一种或多种：淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、黄原胶、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁和滑石粉。

6.一种如权利要求1～3中任一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在于：将三种原料药分别粉碎成60～120目的粉末，按处方比例混合制得的原料药粉末，或者将处方比例的三种原料药混合，粉碎成60～120目的粉末，即得所述的中药组合物的生药粉末。

7.一种如权利要求1～3中任一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在于：将处方比例的三种原料药，加水煎煮2～3次，加水量为药材重量的8～12倍，煎煮时间每次为1～2小时，煎煮温度为使煎煮液保持微沸状态，合并提取液，过滤，将滤液浓缩成相对密度为1.02～1.15的浓缩液，即得所述的中药组合物的活性成分药液。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：向所述的活性成分药液中加入乙醇，使含醇量达到体积百分比50％～80％，冷藏12～36小时后，过滤，滤液回收乙醇，并浓缩成相对密度1.02～1.10的浓缩液，即为本发明的活性成分药液。