CN101352487B - 荜茇提取物、其制备方法、其药物组合物及其应用 - Google Patents
荜茇提取物、其制备方法、其药物组合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101352487B CN101352487B CN200810117715XA CN200810117715A CN101352487B CN 101352487 B CN101352487 B CN 101352487B CN 200810117715X A CN200810117715X A CN 200810117715XA CN 200810117715 A CN200810117715 A CN 200810117715A CN 101352487 B CN101352487 B CN 101352487B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fructus piperis
- piperis longi
- extract
- weight
- gross weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 7
- 229940047522 long pepper extract Drugs 0.000 title abstract 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- VOZJBFJHMHRLDN-ZUVMSYQZSA-N methyl (2e,4e)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)penta-2,4-dienoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 VOZJBFJHMHRLDN-ZUVMSYQZSA-N 0.000 claims abstract description 66
- WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N piperine Natural products O=C(C=CC=Cc1ccc2OCOc2c1)C3CCCCN3 WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 229940075559 piperine Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 235000019100 piperine Nutrition 0.000 claims abstract description 46
- MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N piperine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1/C=C/C=C/C(=O)N1CCCCC1 MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N 0.000 claims abstract description 45
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 42
- VOZJBFJHMHRLDN-UHFFFAOYSA-N Methylpiperat Natural products COC(=O)C=CC=CC1=CC=C2OCOC2=C1 VOZJBFJHMHRLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- -1 peperlomguminine Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 294
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 269
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 69
- 238000002481 ethanol extraction Methods 0.000 claims description 55
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 54
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 50
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 35
- WHAAPCGHVWVUEX-UHFFFAOYSA-N Piperlonguminine Natural products CC(C)CNC(=O)C=CC=CC1=CC=C2OCOC2=C1 WHAAPCGHVWVUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- WHAAPCGHVWVUEX-GGWOSOGESA-N (E,E)-Piperlonguminine Chemical compound CC(C)CNC(=O)\C=C\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 WHAAPCGHVWVUEX-GGWOSOGESA-N 0.000 claims description 29
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 28
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims description 25
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 25
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 21
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 19
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 19
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 12
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- VABYUUZNAVQNPG-UHFFFAOYSA-N Piperlongumine Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=CC(=O)N2C(C=CCC2)=O)=C1 VABYUUZNAVQNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004064 recycling Methods 0.000 claims description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- VABYUUZNAVQNPG-BQYQJAHWSA-N Piplartine Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)N2C(C=CCC2)=O)=C1 VABYUUZNAVQNPG-BQYQJAHWSA-N 0.000 abstract description 6
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 abstract 2
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 abstract 2
- 241000722363 Piper Species 0.000 abstract 2
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 abstract 2
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 abstract 2
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 abstract 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 108
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 41
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 31
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 30
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 28
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 18
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 15
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 15
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 15
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 15
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 11
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 241000219112 Cucumis Species 0.000 description 8
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 8
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 8
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 5
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- MAGQQZHFHJDIRE-QNRZBPGKSA-N (2E,4Z)-N-Isobutyl-2,4-decadienamide Chemical compound CCCCC\C=C/C=C/C(/O)=N/CC(C)C MAGQQZHFHJDIRE-QNRZBPGKSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- KAYVDASZRFLFRZ-PQECNABGSA-N Dehydropipernonaline Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1/C=C/CC/C=C/C=C/C(=O)N1CCCCC1 KAYVDASZRFLFRZ-PQECNABGSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 4
- FPMPOFBEYSSYDQ-AUVZEZIHSA-N Guineensine Chemical compound CC(C)CNC(=O)\C=C\C=C\CCCCCC\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 FPMPOFBEYSSYDQ-AUVZEZIHSA-N 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- QMIWSRNEYNUYFE-WKOVGYJXSA-N N-Isobutyldeca-trans-2-trans-4-dienamide Natural products O=C(N[C@@H](CC)C)/C=C/C=C/CCCCC QMIWSRNEYNUYFE-WKOVGYJXSA-N 0.000 description 4
- PCWWIOUZYOPZHT-UHFFFAOYSA-N N-isobutyl-(2E,4E,12Z)-octadeca-2,4,12-trienamide Natural products CCCCCC=CCCCCCCC=CC=CC(=O)NCC(C)C PCWWIOUZYOPZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQCWFFNZERNJJC-UHFFFAOYSA-N N-isobutyl-(2E,4E,14Z)-eicosa-2,4,14-trienamide Natural products CCCCCC=CCCCCCCCCC=CC=CC(=O)NCC(C)C GQCWFFNZERNJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RPOYGOULCHMVBB-ADDDGJNWSA-N Pipercide Chemical compound CC(C)CNC(=O)\C=C\C=C\CCCC\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 RPOYGOULCHMVBB-ADDDGJNWSA-N 0.000 description 4
- DYIPBGULDOZWPD-UPZYHHBKSA-N Pipercide Natural products O=C(N[C@H](CC)C)/C=C/C=C/CCCC/C=C/c1cc2OCOc2cc1 DYIPBGULDOZWPD-UPZYHHBKSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- YMEOKCQRDKKTBN-UNRFKFNXSA-N guineensine Natural products O=C(N[C@@H](CC)C)/C=C/C=C/CCCCCC/C=C/c1cc2OCOc2cc1 YMEOKCQRDKKTBN-UNRFKFNXSA-N 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- MAGQQZHFHJDIRE-UHFFFAOYSA-N pellitorine Natural products CCCCCC=CC=CC(=O)NCC(C)C MAGQQZHFHJDIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- 102000011759 adducin Human genes 0.000 description 3
- 108010076723 adducin Proteins 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 229950005162 benexate Drugs 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RHBGITBPARBDPH-UHFFFAOYSA-N (2E,4E)-5-(3,4-methylenedioxyphenyl)-2,4-pentadienoic acid Natural products OC(=O)C=CC=CC1=CC=C2OCOC2=C1 RHBGITBPARBDPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQCGKIZHTJLRNN-UHFFFAOYSA-N (2E,4E)-N-isobutyl-octadeca-2,4-dienamide Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC=CC(=O)NCC(C)C QQCGKIZHTJLRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAYVDASZRFLFRZ-UHFFFAOYSA-N (2E,4E,8E)-9-(benzo[d][1,3]dioxol-1-yl)-1-(piperidin-1-yl)nona-2,4,8-trien-1-one Natural products C=1C=C2OCOC2=CC=1C=CCCC=CC=CC(=O)N1CCCCC1 KAYVDASZRFLFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMZPUHBJSQVRHE-HYGARKJASA-N (2e,4e)-n-(2-methylpropyl)icosa-2,4-dienamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C(=O)NCC(C)C LMZPUHBJSQVRHE-HYGARKJASA-N 0.000 description 2
- VNFVKWMKVDOSKT-LREBCSMRSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O VNFVKWMKVDOSKT-LREBCSMRSA-N 0.000 description 2
- RHBGITBPARBDPH-ZPUQHVIOSA-N (E,E)-piperic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 RHBGITBPARBDPH-ZPUQHVIOSA-N 0.000 description 2
- CSGDXLXTJVRNEA-GQCTYLIASA-N 4,5-Dihydropiperlonguminine Chemical compound CC(C)CNC(=O)\C=C\CCC1=CC=C2OCOC2=C1 CSGDXLXTJVRNEA-GQCTYLIASA-N 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- CSGDXLXTJVRNEA-UHFFFAOYSA-N Deltaalphabeta-dihydropiperlonguminine Natural products CC(C)CNC(=O)C=CCCC1=CC=C2OCOC2=C1 CSGDXLXTJVRNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000019510 Long pepper Nutrition 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 240000003455 Piper longum Species 0.000 description 2
- 241000758706 Piperaceae Species 0.000 description 2
- QQCGKIZHTJLRNN-NBRVCOCJSA-N Pipericine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C(=O)NCC(C)C QQCGKIZHTJLRNN-NBRVCOCJSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- IAXUQWSLRKIRFR-SAABIXHNSA-N chembl2104696 Chemical compound C1C[C@@H](CNC(=N)N)CC[C@@H]1C(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IAXUQWSLRKIRFR-SAABIXHNSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- CHOLQJRIMZGPNC-UHFFFAOYSA-N piperchabamide B Natural products C=1C=C2OCOC2=CC=1C=CCCCCCCC=CC(=O)N1CCCCC1 CHOLQJRIMZGPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JLTCWSBVQSZVLT-CDIPANDDSA-N (2s)-n-[(2s)-6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[(4r,7s,10s,13s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosan Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1.C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 JLTCWSBVQSZVLT-CDIPANDDSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024255 Audiogenic seizures Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 102000005320 Posterior Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010070873 Posterior Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 240000005578 Rivina humilis Species 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194019 Streptococcus mutans Species 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 1
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 208000029039 cyanide poisoning Diseases 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 108010017796 epoxidase Proteins 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000033227 intestinal cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003226 nikethamide Drugs 0.000 description 1
- NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N nikethamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CN=C1 NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229960002790 phenytoin sodium Drugs 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 108700022737 rat Fat1 Proteins 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diphenylimidazolidin-1-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及荜茇提取物、其制备方法及其药物组合物。所述荜茇提取物主要含有胡椒酸甲酯和七种荜茇酰胺化合物:荜茇宁酰胺,胡椒碱,癸二烯酰胺,胡椒诺宁碱,奎宁素,十八碳三烯酰胺及二十碳三烯酰胺八个化合物。按重量百分比计,所述八种化合物总重量占荜茇提取物总重量的29.07~87.80%,其中,荜茇宁酰胺占0.95~3.43%,胡椒碱占14.52~42.78%,胡椒酸甲酯占0.82~3.11%,癸二烯酰胺占1.36~4.27%,胡椒诺宁碱占2.96~8.03%,奎宁素占1.04~3.26%,十八碳三烯酰胺占3.17~10.94%,二十碳三烯酰胺占4.25~12.42%。还提供上述荜茇提取物的制备方法,其药物组合物及其应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种荜茇提取物、其制备方法以及包含所述荜茇提取物的药物组合物及其应用。
背景技术
荜茇(Piper Longum L.)为胡椒科植物荜茇的近成熟或成熟果实。果实由绿变黑时采收,除去杂质,晒干。
荜茇功能与主治为温中散寒,下气止痛。用于院腹冷痛,呕吐,泄泻,偏头疼;外治牙痛。
荜茇中化学成分主要有酰胺生物碱、挥发油、酸、酯和木脂素等其它成分。其中研究比较深入的主要有效成分是酰胺生物碱、胡椒酸甲酯和挥发油,其中酰胺生物碱主要在降血脂、心血管、抗惊厥、镇静、镇痛、抗菌等方面发挥作用,而挥发油主要在抗胃溃疡、心血管、抗菌方面发挥作用。
荜茇中酰胺生物碱主要有胡椒碱(piperine)、胡椒诺宁碱(piernonaline)、去氢胡椒诺宁碱(dehydropipernonaline)、癸二烯酰胺(N-isobutyldeca-trans-2-trans-4-dienamide)、荜茇宁酰胺(piperlonguminine)、二氢荜茇宁酰胺(dehydropiperlonguminine)、胡椒杀虫胺(pipercide)、奎宁素(guineensine)、十八碳二烯酰胺(N-isobutyl-2E,4E-octadecadienamide)、十八碳三烯酰胺(N-Isobutyl-2E,4E,12Z-octadecatrienamide)、二十碳二烯酰胺(N-Isobutyl-2E,4E-eicosadienamide)、二十碳三烯酰胺(N-Isobutyl-2E,4E,14Z-eicosatrienamide)。
荜茇中酸主要含有胡椒酸(piperic acid);酯主要含有胡椒酸甲酯(mythyl piperate)。
现代药理研究证明荜茇具有以下方面药理作用:
1、抗胃溃疡:预先给荜茇乙醇提取物能够显著抑制消炎痛、无水乙醇、阿司匹林、醋酸所致大鼠溃疡的形成。口服0.25g/kg荜茇乙醇提取物对大鼠溃疡上述造型的抑制率分别为62.9%,36.9%,38.2%,52.8%。对大鼠结扎幽门型胃溃疡、胃液量、胃液总酸度均有显著抑制作用。对利血平型溃疡抑制率为48.1%,表明它对***素E的合成、代谢有较大影响,可能是增加环氧酶活性使***素E合成和分泌增加,并使胃粘膜免受攻击因子破坏。对胃肠推进功能无显著影响。对兔和大鼠回肠可抑制其张力和收缩力。
2、抗惊厥、镇静:大鼠ip150mg/kg,有明显的抗戊四唑的惊厥作用。使惊厥率显著降低,对电惊厥和“听源性发作”也有明显对抗作用。抗惊厥作用强度可与苯妥英钠及三甲双酮相比。小鼠注射25mg/kg,5min的活动次数244次降到95次。与硫喷妥钠有协同作用,有对抗***戊巴比妥对呼吸的抑制作用,这种对抗作用比戊四唑或尼可刹米强且安全。
3、抗炎杀菌:挥发油对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、蜡样芽胞杆菌、结核杆菌、痢疾杆菌、伤寒沙门氏菌T和B、卵黄黄色八叠菌等及流感病毒均有抑制作用。经110种中草药对变形链球菌的抗菌活性测定发现,荜茇等7种有较强的抗菌活性。
4、对心血管的作用:对小鼠心肌营养性流量测定的影响小鼠分别ip不同浓度的荜茇制剂,30min后按营养性血流量测定方法,观察小鼠心肌对86Rb的摄取能力。结果随药物浓度增加心肌对86Rb的摄取能力逐渐降低。药物浓度分别为4.4g/kg,4.9g/kg和11.1g/kg时摄取率依次为7.2±4.000}(P<0.01),6.11±4.21%CP<0.05)和3.3±4.20%<P>0.01)。当药物剂量增加至17.8g/kg时,与上述结果相反,能使小鼠心肌摄取率增加到9.5±3.68%(P<0.01),这一剂量下的效应相当于目一受体激动剂,能增加冠脉流量,改善心肌代谢。因此,在不同剂量下荜茇可分别作为β一受体阻滞剂和β一受体激动剂。
5、耐缺氧、抗急性心肌缺血、扩冠、抗心率失常:荜茇挥发油能提高减压条件下的小鼠耐缺氧能力,用药组生存率为93.1%,对照组为18.6%。常压耐缺氧试验表明,可延长小鼠的存活时间37.8%,提高异丙肾上腺索所致的氧耗量增加的小鼠生存时间,比对照组提高30%,对亚硝酸钠致缺氧小鼠,提高64%的生存时间。延长***中毒小鼠的死亡时间,与对照比较提高66.6%。对夹闭小鼠两侧颈总动脉造成的组织缺氧死亡时间,与对照组比较,可延长58.3%。显著对抗由垂体后叶素引起的家兔T波变化和心率减慢作用。挥发油ig具有显著预防氯仿一肾上腺素所致的心率失常作用;但口服无明显预防氯仿诱发心室颤动作用,但具有与心得安非常显著的抗氯化钡所致心率失常作用;可延长乌头碱所致室性早搏、室性心动过速及室性纤颤和心脏停搏时间;不能显著提高豚鼠心脏对哇巴因中毒耐量,但有一定增加趋势,且显著提高心脏致死的耐量。
6、降血脂作用:八十年代初,吴恩巴雅尔通过大量动物实验,从11味蒙药药材中找到了具有明显降血脂作用的一味草药,并发现其它10味都没有明显药效,即胡椒科植物荜茇(Piper Longum L.)。荜茇的提取物格根钦的疗效非常显著,有效组份为荜茇酰胺生物碱和胡椒酸甲酯。
7、其它作用:荜茇酰胺0.1mg/kg有明显降低犬血压的作用;对雌性大白鼠或大白鼠的抗生育活性为0%,可是用它的果实粉末混合于饲料中,对实验动物有明显作用。
目前对荜茇有效成分降血脂作用方面的研究主要集中在提取有效部位、提取有效成分和对有效成分进行结构改造等方面进行,但是体现蒙药荜茇降血脂、抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血和对心血管等其它多方面保护作用的还是提取和提纯天然荜茇酰胺生物碱和胡椒酸甲酯混合有效部位的效果最全面和最令人满意。
目前荜茇提取物通常使用乙醇提取,通过常规的分离方法如常压或减压回收溶剂等进行分离,通过皂化、柱层析法和高压液相色谱法等多种方法进行纯化。但是,提取得到的荜茇提取物有效成分含量低和有效组分少。
CN 1322543 A中公开了对荜茇进行乙醇提取,并通过皂化来提纯荜茇酰胺生物碱的方法,该方法的缺点是:(1)在皂化中使用了有毒和致癌溶剂苯,会造成生产中的环境污染,会引起生产工人中毒,会带来有毒溶剂残留,给产品带来安全性问题;(2)该方法科技含量较低,提取物有效成分含量也较低只有6-8%,因而产品的效果就不会太好,而且需要服用大量的提取物,就更加容易引起安全性问题。
在其它文献中公开了对荜茇进行乙醇提取,并通过柱层析法或高压液相色谱法进行纯化,它们都是实验室纯化和分离荜茇中酰胺生物碱单个化合物的方法。缺点是:(1)硅胶、氧化铝柱层析和高压液相色谱法不易工业化;(2)大量使用硅胶和氧化铝存在环保问题;(3)产品成本高;(4)很难得到有较多酰胺生物碱的有效部位。
发明内容
本发明目的在于提供一种荜茇提取物。
本发明第二个目的在于提供包含上述荜茇提取物的药物组合物。
本发明第三个目的在于提供上述荜茇提取物的制备方法。
本发明第四个目的在于提供上述荜茇提取物或药物组合物用于制备药物的用途,其中所述药物用于治疗高血脂、镇痛、抗炎或胃溃疡。
本发明提供的一种荜茇提取物,主要含有胡椒酸甲酯(mythyl piperate)和七种荜茇酰胺化合物和胡椒酸甲酯:荜茇宁酰胺(piperlonguminine),胡椒碱(piperine),癸二烯酰胺(N-isobutyldeca-trans-2-trans-4-dienamide),胡椒诺宁碱(piernonaline),奎宁素(guineensine),十八碳三烯酰胺(N-Isobutyl-2E,4E,12Z-octadecatrienamide)和二十碳三烯酰胺(N-Isobutyl-2E,4E,14Z-eicosatrienamide)八个化合物,按重量百分比计,八种化合物总重量占荜茇提取物总重量的29.07~87.80%,其中荜茇宁酰胺占荜茇提取物总重量的0.95~3.43%,胡椒碱占荜茇提取物总重量的14.52~42.78%,胡椒酸甲酯占荜茇提取物总重量的0.82~3.11%,癸二烯酰胺占荜茇提取物总重量的1.36~4.27%,胡椒诺宁碱占荜茇提取物总重量的2.96~8.03%,奎宁素占荜茇提取物总重量的1.04~3.26%,十八碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的3.17~10.94%,二十碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的4.25~12.42%。
本发明的上述荜茇提取物,按重量百分比计,其中七种荜茇酰胺化合物和胡椒酸甲酯共八种化合物总重量优选占荜茇提取物总重量的49.64~71.89%,其中荜茇宁酰胺优选占荜茇提取物总重量的1.88~2.54%,胡椒碱优选占荜茇提取物总重量的24.16~35.16%,胡椒酸甲酯优选占荜茇提取物总重量的1.72~2.35%,癸二烯酰胺优选占荜茇提取物总重量的2.21~2.67%,胡椒诺宁碱优选占荜茇提取物总重量的4.58~6.75%,奎宁素优选占荜茇提取物总重量的1.83~2.44%,十八碳三烯酰胺优选占荜茇提取物总重量的6.05~9.43%,二十碳三烯酰胺优选占荜茇提取物总重量的7.21~10.55%。
本发明还提供包含如上所述荜茇提取物的药物组合物。
所述荜茇提取物的药物组合物,为口服给药、腔肠给药、喷雾给药、注射制剂、输液制剂或透皮吸收的药物制剂。
所述荜茇提取物的药物组合物,其中,口服给药的药物制剂选自片剂、胶囊、粉末、颗粒、晶体、溶液、悬液、汤、糖浆、酏剂、茶和咀嚼剂中的一种。
所述药物组合物中,所述荜茇提取物可以单独使用,或者和本领域技术人员公知的有类似活性的成分联合使用。另外,本发明的药物组合物也可以包含药学上可接受的载体。这些载体是本领域技术人员公知的。
在本发明该方面的一个实施方案中,所述药物组合物配制成口服给药、腔肠给药、喷雾给药、注射制剂、输液制剂和透皮吸收的药物制剂。在一个优选实施方案中,所述口服给药的药物制剂选自片剂、胶囊、粉末、颗粒、晶体、溶液、悬液、汤、糖浆、酏剂、茶和咀嚼剂。这些药物制剂均可以利用本领域技术人员公知的技术来制备。
本发明提供的一种制备如上所述荜茇提取物的方法,该方法包括下列步骤:
步骤(a)将荜茇用浓度为70%~100%(v/v)乙醇提取,以得到乙醇提取液;
步骤(b)将乙醇提取液减压回收乙醇,以得到流浸膏;
步骤(c)将流浸膏放置24~96小时析出结晶;
步骤(d)将析出结晶后的流浸膏用4~10倍(w∶w)的10~20%(w/w)KOH水溶液皂化,以得到荜茇不皂化物;
步骤(e)将荜茇不皂化物用条件为:压力=9~32MPa,流速=2~6mL/min,荜茇不皂化物浸膏质量g∶乙醇体积mL=1∶1~1∶4,温度为35~77℃的CO2超临界精馏法进行分离纯化,得到所述的荜茇提取物。
如上所述荜茇提取物的制备方法,其中,
步骤(a)中所用乙醇浓度为95%(v/v);
步骤(c)中放置析出结晶的时间为48小时;
步骤(d)中所用KOH浓度为15%(w/w),KOH用量为6倍(w∶w);
步骤(e)中CO2超临界精馏法工艺条件为:压力=11.5MPa,流速=3mL/min,荜茇提取物质量g∶乙醇体积mL=1∶2,温度梯度=35-49-63-77℃。
本发明的有益效果,主要包括:
1、本发明提供的荜茇提取物有效成分含量高和有效组分包含多。荜茇中降血脂有效成分为酰胺生物碱和胡椒酸甲酯,酰胺生物碱主要有胡椒碱(piperine)、胡椒诺宁碱(piernonaline)、去氢胡椒诺宁碱(dehydropipernonaline)、癸二烯酰胺(N-isobutyldeca-trans-2-trans-4-dienamide)、荜茇宁酰胺(piperlonguminine)、二氢荜茇宁酰胺(dehydropiperlonguminine)、胡椒杀虫胺(pipercide)、奎宁素(guineensine)、十八碳二烯酰胺(N-isobutyl-2E,4E-octadecadienamide)、十八碳三烯酰胺(N-Isobutyl-2E,4E,12Z-octadecatrienamide)、二十碳二烯酰胺(N-Isobutyl-2E,4E-eicosadienamide)、二十碳三烯酰胺(N-Isobutyl-2E,4E,14Z-eicosatrienamide)。
本发明在醇提、皂化后控制条件进行超临界萃取和纯化,最大限度地保留荜茇酰胺生物碱所有成分和胡椒酸甲酯的同时高效纯化浓缩有效组份含量。因此,在本发明的荜茇提取物中,其含有荜茇宁酰胺(piperlonguminine),胡椒碱(piperine),胡椒酸甲酯(mythylpiperate),癸二烯酰胺(N-isobutyldeca-trans-2-trans-4-dienamide),胡椒诺宁碱(piernonaline),奎宁素(guineensine),十八碳三烯酰胺(N-Isobutyl-2E,4E,12Z-octadecatrienamide)及二十碳三烯酰胺(N-Isobutyl-2E,4E,14Z-eicosatrienamide)八个化合物,八种化合物总重量占荜茇提取物总重量的重量百分比最高为87.80%,其中荜茇宁酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比最高为3.43%,胡椒碱占荜茇提取物总重量的重量百分比最高为42.78%,胡椒酸甲酯占荜茇提取物总重量的重量百分比最高为3.11%,癸二烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比最高为4.27%,胡椒诺宁碱占荜茇提取物总重量的重量百分比最高为8.03%,奎宁素占荜茇提取物总重量的重量百分比最高为3.26%,十八碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比最高为10.94%,及二十碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比最高为12.42%。
2、本发明使用KOH水溶液作为皂化剂,避免使用有机溶剂带来溶剂残留和毒性。
3、本发明通过CO2超临界精馏法这一绿色纯化工艺可以使有效组份充分富集,同时又避免的传统纯化工艺带来的有机溶剂残留、重金属残留或环保问题,保证了产品的安全性、有效性和环境保护的统一。
附图说明
图1是荜茇宁酰胺、胡椒碱和胡椒酸甲酯标准对照品HPLC图谱;
图2是癸二烯酰胺、胡椒诺宁碱、奎宁素、十八碳三烯酰胺和二十碳三烯酰胺标准对照品HPLC图谱;
图3是荜茇提取物HPLC图谱;
图4是CO2超临界精馏分离纯化荜茇提取物流程图。
具体实施方式
以下通过具体实施例,对本发明做进一步说明。
本领域的技术人员应该理解,这些实施例只是用于说明目的,而不限制本发明的范围。本发明的保护范围只受权利要求书的限制。在不背离权利要求书范围的条件下,本领域的技术人员可以对本发明的各个方面进行各种修改和改进,这些修改和改进也属于本发明的保护范围。
另外,需要注意的是,除非特别指明,下面实施例中所用的各种材料和试剂都是本领域中常用的材料和试剂,可以通过常规的商业途径获得;所用方法均为本领域技术人员公知的常规方法。另外,除非特别指明,溶液的百分含量为体积百分含量,即%(v/v),倍数是重量倍数,其它物质的百分含量均为重量/重量百分比,即%(w/w)。
实施例1
称取荜茇7.37kg(购自河北安国),20目粉碎,加入70%乙醇58.96L,浸泡过夜,室温搅拌提取4小时,抽滤,第一次提取后的残渣分别进行第二次提取,每份加入70%乙醇44.22L,室温搅拌提取2h,抽滤,合并两次提取滤液,减压浓缩至干,得到浸膏(A),称重880g;浸膏(A),放置,析出沉淀物胡椒碱,抽滤,去除沉淀物,母液在水浴上挥去残余乙醇至无醇味,得到荜茇乙醇提取物浸膏(B)750g,并进行含量测定,结果荜茇乙醇提取物浸膏(B)的八种有效成分总含量14.11%。
配制10%KOH溶液2.2L,称取乙醇提取物浸膏550g(含量为14.11%),加入配好的KOH溶液,振摇30分钟,放置3小时,放出下层碱液,上层(不皂化层)溶液加入无盐水2.5L,振摇5分钟,放置半小时,放掉水层,反复4-6次,将不皂化物洗至中性,将上层油状物,并用95%乙醇洗干净,减压浓缩至干,不皂化物浸膏称重(C)得420.5g,并进行含量测定,结果不皂化物浸膏(C)的八种有效成分总含量21.53%。
使用超临界精馏工艺(见附图4)进行超临界精馏分离提纯,具体操作步骤和条件如下:取不皂化物(C)420.5g,加入4倍量无水乙醇,搅拌均匀后进样进行分离纯化,压力=9(MPa),流速=6mL/min,浓度=1∶4(荜茇不皂化物浸膏质量g∶乙醇体积mL),温度梯度=35-39-59-77℃。实验结束后以800mL无水乙醇洗涤分馏柱,洗涤溶液合并到产品中。减压移除乙醇后得到荜茇提取物(D)252.8g。含量测定八种化合物总重量约占荜茇提取物总重量的29.07%,其中荜茇宁酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为0.95%,胡椒碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为14.52%,胡椒酸甲酯占荜茇提取物总重量的重量百分比为0.82%,癸二烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为1.36%,胡椒诺宁碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.96%,奎宁素占荜茇提取物总重量的重量百分比为1.04%,十八碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为3.17%,二十碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为4.25%。
含量测定分析方法(见附图1、2、3):本专利中所有含量测定都使用高效液相色谱法(HPLC)中外标法进行测定,所用仪器为高效液相色谱仪,Agilent1100泵,1100二级管列阵检测器,1100自动进样器,Agilent色谱工作站。
所用对照品共八个,其中荜茇宁酰胺(批号:20031110),胡椒酸甲酯(批号:20040202),癸二烯酰胺(批号:20040107),胡椒诺宁碱(批号:20040227),奎宁素(批号:20040115),十八碳三烯酰胺(批号:20040321)及二十碳三烯酰胺(批号:20040322)以上七个为自制;另一个胡椒碱对照品从中国药品生物制品检定所购买,批号:0775-9702,含量测定用。
实施例2
称取荜茇7.37kg(购自河北安国),20目粉碎,加入95%乙醇58.96L,浸泡过夜,室温搅拌提取4小时,抽滤,第一次提取后的残渣分别进行第二次提取,每份加入95%乙醇44.22L,室温搅拌提取2h,抽滤,合并两次提取滤液,减压浓缩至干,得到浸膏(A),称重662g;浸膏(A),放置,析出沉淀物胡椒碱,抽滤,去除沉淀物,母液在水浴上挥去残余乙醇至无醇味,得到荜茇乙醇提取物浸膏(B)556g,并进行含量测定,结果荜茇乙醇提取物浸膏(B)的八种有效成分总含量22.45%。
配制8%KOH溶液3.3L,称取乙醇提取物浸膏556g(含量为23.11%),加入配好的KOH溶液,振摇30分钟,放置3小时,放出下层碱液,上层(不皂化层)溶液加入无盐水2.5L,振摇5分钟,放置半小时,放掉水层,反复4-6次,将不皂化物洗至中性,将上层油状物,并用95%乙醇洗干净,减压浓缩至干,不皂化物浸膏称重(C)得305.6g,并进行含量测定,结果不皂化物浸膏(C)的八种有效成分总含量29.89%。
使用超临界精馏工艺(见附图4)进行超临界精馏提纯,具体操作步骤和条件如下:取不皂化物(C)305.6g,加入2倍量无水乙醇,搅拌均匀后进样进行分离纯化,压力=28(MPa),流速=2mL/min,浓度=1∶2(荜茇不皂化物浸膏质量g∶乙醇体积mL),温度梯度=35-45-59-71℃。实验结束后以800mL无水乙醇洗涤分馏柱,洗涤溶液合并到产品中。减压移除乙醇后得到荜茇提取物(D)132.6g。含量测定八种化合物总重量约占荜茇提取物总重量的重量百分比为39.77%,其中荜茇宁酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为1.49%,胡椒碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为19.52%,胡椒酸甲酯占荜茇提取物总重量的重量百分比为1.04%,癸二烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为1.78%,胡椒诺宁碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为3.86%,奎宁素占荜茇提取物总重量的重量百分比为1.46%,十八碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为4.77%,二十碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为5.85%。
实施例3
称取荜茇7.37kg(购自河北安国),20目粉碎,加入100%乙醇58.96L,浸泡过夜,室温搅拌提取4小时,抽滤,第一次提取后的残渣分别进行第二次提取,每份加入100%乙醇44.22L,室温搅拌提取2h,抽滤,合并两次提取滤液,减压浓缩至干,得到浸膏(A),称重650g;浸膏(A),放置,析出沉淀物胡椒碱,抽滤,去除沉淀物,母液在水浴上挥去残余乙醇至无醇味,得到荜茇乙醇提取物浸膏(B)550g,并进行含量测定,结果荜茇乙醇提取物浸膏(B)的八种有效成分总含量20.67%。
配制20%KOH溶液5.5L,称取乙醇提取物浸膏550g(含量为20.67%),加入配好的KOH溶液,振摇30分钟,放置3小时,放出下层碱液,上层(不皂化层)溶液加入无盐水2.5L,振摇5分钟,放置半小时,放掉水层,反复4-6次,将不皂化物洗至中性,将上层油状物,并用95%乙醇洗干净,减压浓缩至干,不皂化物浸膏称重(C)得320.5g,并进行含量测定,结果不皂化物浸膏(C)的八种有效成分总含量30.65%。
使用超临界精馏工艺(见附图4)进行超临界精馏提纯,具体操作步骤和条件如下:取不皂化物(C)320.5g,加入2倍量无水乙醇,搅拌均匀后进样进行分离纯化,压力=32(MPa),流速=4mL/min,浓度=1∶2(荜茇不皂化物浸膏质量g∶乙醇体积mL),温度梯度=35-45-59-71℃。实验结束后以800mL无水乙醇洗涤分馏柱,洗涤溶液合并到产品中。减压移除乙醇后得到荜茇提取物(D)141.3g。含量测定八种化合物总重量约占荜茇提取物总重量的41.65%,其中荜茇宁酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为1.61%,胡椒碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为20.15%,胡椒酸甲酯占荜茇提取物总重量的重量百分比为1.23%,癸二烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.04%,胡椒诺宁碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为3.94%,奎宁素占荜茇提取物总重量的重量百分比为1.75%,十八碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为5.06%,二十碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为5.87%。
实施例4
称取荜茇7.37kg(购自河北安国),20目粉碎,加入95%乙醇58.96L,浸泡过夜,室温搅拌提取4小时,抽滤,第一次提取后的残渣分别进行第二次提取,每份加入95%乙醇44.22L,室温搅拌提取2h,抽滤,合并两次提取滤液,减压浓缩至干,得到浸膏(A),称重680g;浸膏(A),放置,析出沉淀物胡椒碱,抽滤,去除沉淀物,母液在水浴上挥去残余乙醇至无醇味,得到荜茇乙醇提取物浸膏(B)540g,并进行含量测定,结果荜茇乙醇提取物浸膏(B)的八种有效成分总含量23.11%。
配制10%KOH溶液5.5L,称取乙醇提取物浸膏540g(含量为23.11%),加入配好的KOH溶液,振摇30分钟,放置3小时,放出下层碱液,上层(不皂化层)溶液加入无盐水5L,振摇5分钟,放置半小时,放掉水层,反复4-6次,将不皂化物洗至中性,将上层油状物,并用95%乙醇洗干净,减压浓缩至干,不皂化物浸膏称重(C)得242.5g,并进行含量测定,结果不皂化物浸膏(C)的八种有效成分总含量36.42%。
使用超临界精馏工艺(见附图4)进行超临界精馏提纯,具体操作步骤和条件如下:取不皂化物(C)242.5g,加入2倍量无水乙醇,搅拌均匀后进样进行分离纯化,压力=19.5(MPa),流速=4mL/min,浓度=1∶2(荜茇不皂化物浸膏质量g∶乙醇体积mL),温度梯度=35-43-51-71℃。每次实验结束后以800mL无水乙醇洗涤分馏柱,洗涤溶液合并到产品中。减压移除乙醇后得到荜茇提取物(D)162.8g。含量测定八种化合物总重量约占荜茇提取物总重量的重量百分比为49.64%,其中荜茇宁酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为1.88%,胡椒碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为24.16%,胡椒酸甲酯占荜茇提取物总重量的重量百分比为1.72%,癸二烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.21%,胡椒诺宁碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为4.58%,奎宁素占荜茇提取物总重量的重量百分比为1.83%,十八碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为6.05%,二十碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为7.21%。
实施例5
称取荜茇7.37kg(购自河北安国),20目粉碎,加入95%乙醇58.96L,浸泡过夜,室温搅拌提取4小时,抽滤,第一次提取后的残渣分别进行第二次提取,每份加入95%乙醇44.22L,室温搅拌提取2h,抽滤,合并两次提取滤液,减压浓缩至干,得到浸膏(A),称重655g;浸膏(A),放置,析出沉淀物胡椒碱,抽滤,去除沉淀物,母液在水浴上挥去残余乙醇至无醇味,得到荜茇乙醇提取物浸膏(B)546g,并进行含量测定,结果荜茇乙醇提取物浸膏(B)的八种有效成分总含量24.03%。
配制15%KOH溶液5.5L,称取乙醇提取物浸膏546g(含量为24.03%),加入配好的KOH溶液,振摇30分钟,放置3小时,放出下层碱液,上层(不皂化层)溶液加入无盐水5L,振摇5分钟,放置半小时,放掉水层,反复4-6次,将不皂化物洗至中性,将上层油状物,并用95%乙醇洗干净,减压浓缩至干,不皂化物浸膏称重(C)得242.5g,并进行含量测定,结果不皂化物浸膏(C)的八种有效成分总含量36.42%。
使用超临界精馏工艺(见附图4)进行超临界精馏提纯,具体操作步骤和条件如下:取不皂化物(C)242.5g,加入2倍量无水乙醇,搅拌均匀后进样进行分离纯化,压力=19(MPa),流速=4mL/min,浓度=1∶2(荜茇不皂化物浸膏质量g∶乙醇体积mL),温度梯度=35-43-51-77℃。每次实验结束后以800mL无水乙醇洗涤分馏柱,洗涤溶液合并到产品中。减压移除乙醇后得到荜茇提取物(D)162.8g。含量测定八种化合物总重量约占荜茇提取物总重量的重量百分比为51.73%,其中荜茇宁酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.15%,胡椒碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为24.32%,胡椒酸甲酯占荜茇提取物总重量的重量百分比为1.94%,癸二烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.56%,胡椒诺宁碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为4.84%,奎宁素占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.06%,十八碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为6.41%,及二十碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为7.45%。
实施例6
取200kg荜茇(购于河北安国),粉碎(FFC-330型瓜型粉碎机),20目过筛,用8倍量(1600L)95%乙醇浸泡24h,常温搅拌4h,滤过,回收乙醇,滤渣再用6倍量(1200L)95%乙醇提取第二次,常温搅拌2h,过滤,合并第一、二次滤液,约2500L减压回收滤液中的乙醇得到提取物浸膏(A)25.5kg。
浸膏(A),放置48小时,析出沉淀物胡椒碱,抽滤,得到沉淀物为1.0kg,母液在水浴上挥去残余乙醇至无醇味,得到乙醇提取物浸膏(B)14kg,并进行含量测定,结果荜茇乙醇提取物浸膏(B)的八种有效成分总含量34.28%。
取乙醇提取物浸膏(B)14kg,加6倍量(84kg)15%的KOH水溶液,搅拌10min后,放出皂化液到分离柱内,放置过夜,后弃去碱液,上层(不皂化层)溶液加入纯水50L,搅拌10分钟,放置过夜后,放出水层,不皂化物放入搅拌锅内,加入纯水50L,搅拌10分钟,放置30分钟,分出水层,反复4-6次,将不皂化物洗至中性,用95%乙醇将搅拌锅内不皂化物洗净,合并乙醇液及不皂化物减压蒸出乙醇及水分,得到不皂化物浸膏(C)7.3kg。并进行含量测定,结果不皂化物浸膏(C)的八种有效成分总含量53.36%。
使用超临界精馏工艺(见附图4)进行超临界精馏提纯,具体操作步骤和条件如下:取不皂化物浸膏(C)7.3kg,加入2倍量无水乙醇,搅拌均匀后进样进行分离纯化,压力=11.5(MPa),流速=3mL/min,浓度=1∶2(荜茇不皂化物浸膏质量g∶乙醇体积mL),温度梯度=35-49-63-77℃。实验结束后以800mL无水乙醇洗涤分馏柱,洗涤溶液合并到产品中。减压移除乙醇得到荜茇提取物(D)5.85kg。含量测定八种化合物总重量约占荜茇提取物总重量的重量百分比为61.04%,其中荜茇宁酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.22%,胡椒碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为29.63%,胡椒酸甲酯占荜茇提取物总重量的重量百分比为1.83%,癸二烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.40%,胡椒诺宁碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为5.90%,奎宁素占荜茇提取物总重量的重量百分比为1.99%,十八碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为8.09%,及二十碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为8.98%。
实施例7
取200kg荜茇(购于河北安国),粉碎(FFC-330型瓜型粉碎机),20目过筛,用8倍量95%乙醇浸泡24h,常温搅拌4h,滤过,回收乙醇,滤渣再用6倍量95%乙醇提取第二次,常温搅拌2h,过滤,合并第一、二次滤液,减压回收滤液中的乙醇得到提取物浸膏(A)27.3kg。
浸膏(A),放置,析出沉淀物胡椒碱,抽滤,得到沉淀物为1847g,母液在水浴上挥去残余乙醇至无醇味,得到乙醇提取物浸膏(B)18kg,并进行含量测定,结果荜茇乙醇提取物浸膏(B)的八种有效成分总含量28.02%。
取乙醇提取物浸膏(B)18kg,加6倍量(108kg)15%的KOH水溶液,搅拌10min后,放出皂化液到分离柱内,放置过夜,后弃去碱液,上层(不皂化层)溶液加入纯水50L,搅拌10分钟,放置过夜后,放出水层,不皂化物放入搅拌锅内,加入纯水50L,搅拌10分钟,放置30分钟,分出水层,反复4-6次,将不皂化物洗至中性,用95%乙醇将搅拌锅内不皂化物洗净,合并乙醇液及不皂化物减压蒸出乙醇及水分,得到不皂化物浸膏(C)7.9kg。并进行含量测定,结果不皂化物浸膏(C)的八种有效成分总含量49.56%。
使用自行研制的带有四节精馏柱的超临界精馏工艺(见附图4)进行超临界精馏提纯,具体操作步骤和条件如下:取不皂化物浸膏(C)7.9kg,加入2倍量无水乙醇,搅拌均匀后进样进行分离纯化,压力=11.5(MPa),流速=3mL/min,浓度=1∶2(荜茇不皂化物浸膏质量g∶乙醇体积mL),温度梯度=35-49-63-77℃。每次实验结束后以800mL无水乙醇洗涤分馏柱,洗涤溶液合并到产品中。减压移除乙醇得到荜茇提取物(D)6.11kg。含量测定八种化合物总重量约占荜茇提取物总重量的重量百分比为59.99%,其中荜茇宁酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.28%,胡椒碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为28.25%,胡椒酸甲酯占荜茇提取物总重量的重量百分比为1.87%,癸二烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.27%,胡椒诺宁碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为5.86%,奎宁素占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.04%,十八碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为8.19%,及二十碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为9.23%。
实施例8
取200kg荜茇(购于河北安国),粉碎(FFC-330型瓜型粉碎机),20目过筛,用8倍量95%乙醇浸泡24h,常温搅拌4h,滤过,回收乙醇,滤渣再用6倍量95%乙醇提取第二次,常温搅拌2h,过滤,合并第一、二次滤液,减压回收滤液中的乙醇得到提取物浸膏(A)26.1kg。
浸膏(A),放置,析出沉淀物胡椒碱,抽滤,得到沉淀物为1869g,母液在水浴上挥去残余乙醇至无醇味,得到乙醇提取物浸膏(B)17.4kg,并进行含量测定,结果荜茇乙醇提取物浸膏(B)的八种有效成分总含量27.45%。
取乙醇提取物浸膏(B)17.4kg,加6倍量15%的KOH水溶液,搅拌10min后,放出皂化液到分离柱内,放置过夜,后弃去碱液,上层(不皂化层)溶液加入纯水50L,搅拌10分钟,放置过夜后,放出水层,不皂化物放入搅拌锅内,加入纯水50L,搅拌10分钟,放置30分钟,分出水层,反复4-6次,将不皂化物洗至中性,用95%乙醇将搅拌锅内不皂化物洗净,合并乙醇液及不皂化物减压蒸出乙醇及水分,得到不皂化物浸膏(C)6.9kg。并进行含量测定,结果不皂化物浸膏(C)的八种有效成分总含量48.26%。
使用超临界精馏工艺(见附图4)进行超临界精馏提纯,具体操作步骤和条件如下:取不皂化物浸膏(C)6.9kg,加入1.5倍量无水乙醇,搅拌均匀后进样进行分离纯化,压力=19.5(MPa),流速=3mL/min,浓度=1∶1.5(荜茇不皂化物浸膏质量g∶乙醇体积mL),温度梯度=41-51-63-77℃。每次实验结束后以800mL无水乙醇洗涤分馏柱,洗涤溶液合并到产品中。减压移除乙醇得到荜茇提取物(D)4.22kg。含量测定八种化合物总重量约占荜茇提取物总重量的重量百分比为69.86%,其中荜茇宁酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.50%,胡椒碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为34.07%,胡椒酸甲酯占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.31%,癸二烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.60%,胡椒诺宁碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为6.62%,奎宁素占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.36%,十八碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为9.22%,及二十碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为10.18%。
实施例9
取200kg荜茇(购于河北安国),粉碎(FFC-330型瓜型粉碎机),20目过筛,用8倍量95%乙醇浸泡24h,常温搅拌4h,滤过,回收乙醇,滤渣再用6倍量95%乙醇提取第二次,常温搅拌2h,过滤,合并第一、二次滤液,减压回收滤液中的乙醇得到提取物浸膏(A)24.8kg。
浸膏(A),放置,析出沉淀物胡椒碱,抽滤,得到沉淀物为1641g,母液在水浴上挥去残余乙醇至无醇味,得到乙醇提取物浸膏(B)16.7kg,并进行含量测定,结果荜茇乙醇提取物浸膏(B)的八种有效成分总含量29.33%。
取乙醇提取物浸膏(B)16.7kg,加6倍量(100kg)15%的KOH水溶液,搅拌10min后,放出皂化液到分离柱内,放置过夜,后弃去碱液,上层(不皂化层)溶液加入纯水50L,搅拌10分钟,放置过夜后,放出水层,不皂化物放入搅拌锅内,加入纯水50L,搅拌10分钟,放置30分钟,分出水层,反复4-6次,将不皂化物洗至中性,用95%乙醇将搅拌锅内不皂化物洗净,合并乙醇液及不皂化物减压蒸出乙醇及水分,得到不皂化物浸膏(C)6.2kg。并进行含量测定,结果不皂化物浸膏(C)的八种有效成分总含量50.39%。
使用超临界精馏工艺(见附图4)进行超临界精馏提纯,具体操作步骤和条件如下:取不皂化物浸膏(C)6.2kg,加入1.5倍量无水乙醇,搅拌均匀后进样进行分离纯化,压力=19.5(MPa),流速=3mL/min,浓度=1∶1.5(荜茇不皂化物浸膏质量g∶乙醇体积mL),温度梯度=43-51-63-77℃。每次实验结束后以800mL无水乙醇洗涤分馏柱,洗涤溶液合并到产品中。减压移除乙醇得到荜茇提取物(D)4.26kg。含量测定八种化合物总重量约占荜茇提取物总重量的重量百分比为71.89%,其中荜茇宁酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.54%,胡椒碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为35.16%,胡椒酸甲酯占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.35%,癸二烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.67%,胡椒诺宁碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为6.75%,奎宁素占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.44%,十八碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为9.43%,及二十碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为10.55%。
实施例10
取200kg荜茇(购于河北安国),粉碎(FFC-330型瓜型粉碎机),20目过筛,用8倍量95%乙醇浸泡24h,常温搅拌4h,滤过,回收乙醇,滤渣再用6倍量95%乙醇提取第二次,常温搅拌2h,过滤,合并第一、二次滤液,减压回收滤液中的乙醇得到提取物浸膏(A)22.8kg。
浸膏(A),放置,析出沉淀物胡椒碱,抽滤,得到沉淀物为2013g,母液在水浴上挥去残余乙醇至无醇味,得到乙醇提取物浸膏(B)15.8kg,并进行含量测定,结果荜茇乙醇提取物浸膏(B)的八种有效成分总含量26.34%。
取乙醇提取物浸膏(B)15.8kg,加6倍量(95kg)15%的KOH水溶液,搅拌10min后,放出皂化液到分离柱内,放置过夜,后弃去碱液,上层(不皂化层)溶液加入纯水50L,搅拌10分钟,放置过夜后,放出水层,不皂化物放入搅拌锅内,加入纯水50L,搅拌10分钟,放置30分钟,分出水层,反复4-6次,将不皂化物洗至中性,用95%乙醇将搅拌锅内不皂化物洗净,合并乙醇液及不皂化物减压蒸出乙醇及水分,得到不皂化物浸膏(C)6.1kg。并进行含量测定,结果不皂化物浸膏(C)的八种有效成分总含量47.28%。
使用超临界精馏工艺(见附图4)进行超临界精馏提纯,具体操作步骤和条件如下:取不皂化物浸膏(C)6.1kg,加入1.2倍量无水乙醇,搅拌均匀后进样进行分离纯化,压力=23(MPa),流速=2.5mL/min,浓度=1∶1.2(荜茇不皂化物浸膏质量g∶乙醇体积mL),温度梯度=35-49-63-77℃。每次实验结束后以800mL无水乙醇洗涤分馏柱,洗涤溶液合并到产品中。减压移除乙醇得到荜茇提取物(D)3.15kg。含量测定八种化合物总重量约占荜茇提取物总重量的重量百分比为79.75%,其中荜茇宁酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.88%,胡椒碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为38.85%,胡椒酸甲酯占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.81%,癸二烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为3.59%,胡椒诺宁碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为7.41%,奎宁素占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.99%,十八碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为9.98%,及二十碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为11.24%。
实施例11
取200kg荜茇(购于河北安国),粉碎(FFC-330型瓜型粉碎机),20目过筛,用8倍量95%乙醇浸泡24h,常温搅拌4h,滤过,回收乙醇,滤渣再用6倍量95%乙醇提取第二次,常温搅拌2h,过滤,合并第一、二次滤液,减压回收滤液中的乙醇得到提取物浸膏(A)27.9kg。
浸膏(A),放置,析出沉淀物胡椒碱,抽滤,得到沉淀物为1947g,母液在水浴上挥去残余乙醇至无醇味,得到乙醇提取物浸膏(B)18.7kg,并进行含量测定,结果荜茇乙醇提取物浸膏(B)的八种有效成分总含量28.43%。
取乙醇提取物浸膏(B)18.7kg,加6倍量(112kg)15%的KOH水溶液,搅拌10min后,放出皂化液到分离柱内,放置过夜,后弃去碱液,上层(不皂化层)溶液加入纯水50L,搅拌10分钟,放置过夜后,放出水层,不皂化物放入搅拌锅内,加入纯水50L,搅拌10分钟,放置30分钟,分出水层,反复4-6次,将不皂化物洗至中性,用95%乙醇将搅拌锅内不皂化物洗净,合并乙醇液及不皂化物减压蒸出乙醇及水分,得到不皂化物浸膏(C)8.2kg。并进行含量测定,结果不皂化物浸膏(C)的八种有效成分总含量47.56%。
使用超临界精馏工艺(见附图4)进行超临界精馏提纯,具体操作步骤和条件如下:取不皂化物浸膏(C)8.2kg,加入1.2倍量无水乙醇,搅拌均匀后进样进行分离纯化,压力=23(MPa),流速=2.0mL/min,浓度=1∶1.2(荜茇不皂化物浸膏质量g∶乙醇体积mL),温度梯度=35-49-63-77℃。每次实验结束后以800mL无水乙醇洗涤分馏柱,洗涤溶液合并到产品中。减压移除乙醇得到荜茇提取物(D)2.91kg。含量测定八种化合物总重量约占荜茇提取物总重量的重量百分比为81.39%,其中荜茇宁酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.96%,胡椒碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为39.14%,胡椒酸甲酯占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.89%,癸二烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为3.77%,胡椒诺宁碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为7.65%,奎宁素占荜茇提取物总重量的重量百分比为3.02%,十八碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为10.33%,及二十碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为11.63%。
实施例12
取200kg荜茇(购于河北安国),粉碎(FFC-330型瓜型粉碎机),20目过筛,用8倍量95%乙醇浸泡24h,常温搅拌4h,滤过,回收乙醇,滤渣再用6倍量95%乙醇提取第二次,常温搅拌2h,过滤,合并第一、二次滤液,减压回收滤液中的乙醇得到提取物浸膏(A)26.25kg。
浸膏(A),放置,析出沉淀物胡椒碱,抽滤,得到沉淀物为1539g,母液在水浴上挥去残余乙醇至无醇味,得到乙醇提取物浸膏(B)15.2kg,并进行含量测定,结果荜茇乙醇提取物浸膏(B)的八种有效成分总含量27.47%。
取乙醇提取物浸膏(B)15.2kg,加6倍量(91.2kg)15%的KOH水溶液,搅拌10min后,放出皂化液到分离柱内,放置过夜,后弃去碱液,上层(不皂化层)溶液加入纯水50L,搅拌10分钟,放置过夜后,放出水层,不皂化物放入搅拌锅内,加入纯水50L,搅拌10分钟,放置30分钟,分出水层,反复4-6次,将不皂化物洗至中性,用95%乙醇将搅拌锅内不皂化物洗净,合并乙醇液及不皂化物减压蒸出乙醇及水分,得到不皂化物浸膏(C)5.6kg。并进行含量测定,结果不皂化物浸膏(C)的八种有效成分总含量46.55%。
使用超临界精馏工艺(见附图4)进行超临界精馏提纯,具体操作步骤和条件如下:取不皂化物浸膏(C)5.6kg,加入1.0倍量无水乙醇,搅拌均匀后进样进行分离纯化,压力=27(MPa),流速=2.5mL/min,浓度=1∶1.0(荜茇不皂化物浸膏质量g∶乙醇体积mL),温度梯度=41-59-69-77℃。每次实验结束后以800mL无水乙醇洗涤分馏柱,洗涤溶液合并到产品中。减压移除乙醇得到荜茇提取物(D)1.66kg。含量测定八种化合物总重量约占荜茇提取物总重量的重量百分比为87.80%,其中荜茇宁酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为3.26%,胡椒碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为42.78%,胡椒酸甲酯占荜茇提取物总重量的重量百分比为3.11%,癸二烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为4.21%,胡椒诺宁碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为8.03%,奎宁素占荜茇提取物总重量的重量百分比为3.26%,十八碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为10.85%,及二十碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为12.30%。
实施例13
取200kg荜茇(购于河北安国),粉碎(FFC-330型瓜型粉碎机),20目过筛,用8倍量95%乙醇浸泡24h,常温搅拌4h,滤过,回收乙醇,滤渣再用6倍量95%乙醇提取第二次,常温搅拌2h,过滤,合并第一、二次滤液,减压回收滤液中的乙醇得到提取物浸膏(A)22.3kg。
浸膏(A),放置,析出沉淀物胡椒碱,抽滤,得到沉淀物为2159g,母液在水浴上挥去残余乙醇至无醇味,得到乙醇提取物浸膏(B)14.8kg,并进行含量测定,结果荜茇乙醇提取物浸膏(B)的八种有效成分总含量25.98%。
取乙醇提取物浸膏(B)14.8kg,加6倍量(89kg)15%的KOH水溶液,搅拌10min后,放出皂化液到分离柱内,放置过夜,后弃去碱液,上层(不皂化层)溶液加入纯水50L,搅拌10分钟,放置过夜后,放出水层,不皂化物放入搅拌锅内,加入纯水50L,搅拌10分钟,放置30分钟,分出水层,反复4-6次,将不皂化物洗至中性,用95%乙醇将搅拌锅内不皂化物洗净,合并乙醇液及不皂化物减压蒸出乙醇及水分,得到不皂化物浸膏(C)5.1kg。并进行含量测定,结果不皂化物浸膏(C)的八种有效成分总含量49.24%。
使用超临界精馏工艺(见附图4)进行超临界精馏提纯,具体操作步骤和条件如下:取不皂化物浸膏(C)5.1kg,加入1.0倍量无水乙醇,搅拌均匀后进样进行分离纯化,压力=32(MPa),流速=2.0mL/min,浓度=1∶1.0(荜茇不皂化物浸膏质量g∶乙醇体积mL),温度梯度=41-59-69-77℃。每次实验结束后以800mL无水乙醇洗涤分馏柱,洗涤溶液合并到产品中。减压移除乙醇得到荜茇提取物(D)1.72kg。含量测定八种化合物总重量约占荜茇提取物总重量的重量百分比为87.14%,其中荜茇宁酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为3.43%,胡椒碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为42.20%,胡椒酸甲酯占荜茇提取物总重量的重量百分比为3.01%,癸二烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为3.99%,胡椒诺宁碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为7.94%,奎宁素占荜茇提取物总重量的重量百分比为3.21%,十八碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为10.94%,及二十碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为12.42%。
实施例14
中药荜茇的有效部位是经超临界流体萃取的萃取物,具有降血脂作用。该萃取物含有胡椒碱,胡椒碱甲酯等多种成分,内含挥发油,呈半固体状。经分析该萃取物对光不稳定,挥发油易挥发,为了将其制成质量稳定可控的固体制剂,拟采用β-环糊精包合工艺将其制成包合物。为了选择最佳包合工艺,本文考察了饱和水溶液法、手工研磨法、球磨机法制备荜茇提取物-β-环糊精包合物的最佳工艺条件,现论述如下:
1、饱和水溶液法:取圆底烧瓶加入一定体积的蒸馏水,加热至80℃以上,再将一定量的β-环糊精溶解于其中,然后降至规定温度,使成饱和溶液。取0.5g原料药溶于3ml 95%的乙醇溶液中,然后逐滴加入,搅拌下滴加至上述饱和溶液中。搅拌一定时间后,静置0~4℃冷藏24h后,滤过,用少量蒸馏水洗涤沉淀。自然干燥后再用少量***洗涤包合物,然后将包合物置于真空干燥箱中室温干燥24h即得类白色的包合物。
2、手工研磨法:取0.5g原料药溶于3ml 95%的乙醇溶液。取一定量的β-环糊精于研钵中,加入一定比例的蒸馏水,研磨成糊状,然后在研磨下逐滴加入原料药的乙醇溶液。研磨一定时间后,滤过,并用少量蒸馏水洗涤沉淀。自然干燥后再用少量***洗涤包合物,然后将包合物置于以五氧化二磷为干燥剂的真空干燥箱中室温干燥24h,即得类白色的包合物。
3、球磨机法:取一定量的β-环糊精加入球磨机中,再加入一定比例的蒸馏水。取0.5g原料药溶于3ml 95%的乙醇溶液中,然后加入球磨机中。设定研磨时间,启动球磨机。研磨结束后取出,其后操作同手工研磨法。
3种方法在各自的最佳包合工艺下进行3次重复实验,对其包合效果进行比较。经重复试验证实各最佳包合工艺稳定可行,包合率和产率分别可达到70%和75%以上。饱和水溶液法的包合率最高,为79.21%,但产率相对较低约为75.23%;手工研磨法产率最高,为86.7%,包合率为78.66%,其包合率与饱和水溶液法的包合率相近;球磨机法包合率相对较低(包合率为74.68%),产率为82.23%。
在优化出的最佳包合工艺中,β-环糊精与药物的最佳比例在3种方法中是一致的,即β-CD与荜茇提取物的比例为8∶1(g·g-1)。这可以用药物与β-环糊精的投料比与药物的性质有关来解释,同一种药物,性质相同,因此包合方法虽然不同但其投料比却相同。
包合物的产率与水的用量有关。饱和水溶液法水的用量是手工研磨法和球磨机法水用量的22倍,因此饱和水溶液法的产率明显低于后2种方法,虽然经冷藏,但溶解于其中被弃掉的包合物仍大于后两者,因此造成产率较低,有人认为可以通过加入有机溶剂的方法将溶于水中的包合物尽可能多的“挤出”,而国外有文献报道[4]将其母液循环使用,可以减少水的用量,提高产率。
3种方法的包合率都达到了70%以上,产率都达到了75%以上,都是较好的包合方法。手工研磨法的包合率和产率都较高,简便易行,适合于实验室筛选工艺,但此法只能手工操作,不适合工业化生产;球磨机法效率高,可以用于工业化生产,但需要有设备条件;饱和水溶液法的包合率较高,产率虽较低,但工业中可通过循环使用母液来提高产率。因此,实验室和工厂可以根据自身的仪器设备条件及需要选用不同的方法。
实施例15:含荜茇提取物的片剂的制备
配方:每1000片配方组成如下:
β-环糊精包合物 131.6g(含荜茇提取物20g)
交联PVP 40g
乳 糖 20g
微晶纤维素 80g
硬脂酸镁 1.4g
适量
1%的HPMC的25%乙醇溶液
按选定配方、工艺进行中试,取荜茇提取物的β-环糊精包合物1316g;交联PVP 400g;乳糖200g;微晶纤维素800g,分别过100目筛,准确称量后过80目筛混合三遍,用1%的HPMC(w/v,25%乙醇配制)制软材,16目筛制粒,在50℃烘箱内干燥,整粒(控制颗粒水分含量在3%左右),将硬脂酸镁14g过80目筛,与颗粒混匀后,压片,理论投药量为10000片,成品为9590片,包水溶性白色薄膜衣。包衣材料欧巴代购于上海卡乐康包衣技术有限公司(产品代号为85G68918)。
实施例16:荜茇提取物对高血脂大鼠血脂的影响
为了观察本发明的荜茇提取物降血脂作用,将50只大鼠随机分成5组:对照组、高脂饲料组(模型组)、荜茇提取物小剂量(20mg·kg-1·d-1)、中剂量(60mg·kg-1·d-1)、大剂量(120mg·kg-1·d-1)+高脂饲料组,测定荜茇提取物对血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)以及低密度脂蛋白(LDL)的影响。结果表明实施例1-13的提取物有明显的降血脂效应。以实施例5得到的荜茇提取物为例,由表1可见,模型组与对照组相比,TC与TG含量显著升高,说明造模成功;而给予荜茇提取物的各组TC、TG含量与模型组比较有显著性降低,分别为P<0.01和P<0.05;HDL-C的含量与模型组比较P<0.05,且随荜茇提取物的含量增加而增加,具有剂量依赖性;LDL-C的含量与模型组比较P<0.05和P<0.01,且随着荜茇提取物的含量升高而降低,说明荜茇提取物有显著的降血脂效应,其机理一方面可能是促进了脂蛋白之间的代谢与转化,另外可能是因为抑制了肠道胆固醇的吸收、减少了肝脏胆固醇的合成、促进了血清和肝脏甘油三酯的分解。
表1 荜茇提取物对试验性高血脂模型大鼠血脂水平的影响(x±s,n=10)
注:与模型组相比ap<0.05,bp<0.01。
实施例17:荜茇提取物镇痛和抗炎作用
为了观察本发明的荜茇提取物镇痛和抗炎作用,采用小鼠醋酸刺激扭体法(表2和表3)和小鼠热板刺激法(表4)研究荜茇提取物的镇痛作用;采用荜茇提取物对醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性(表5和表6)和二甲苯致小鼠耳廓肿胀(表7)的抑制研究其抗炎作用。结果表明实施例1-13的提取物有明显的镇痛和抗炎作用。以实施例6得到的荜茇提取物为例,由表2-7可知:与阴性对照组比较,100mg·kg-1~200mg·kg-1的荜茇提取物就能明显延长小鼠的疼痛域值(P<0.05或P<0.01);100mg·kg-1的荜茇提取物就能明显抑制小鼠腹腔毛细血管通透性(P<0.05);200mg·kg-1的荜茇提取物就能明显抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀(P<0.05)。结论:荜茇提取物具有较明显的镇痛和抗炎作用。
表2 荜茇提取物对醋酸所致小鼠扭体的影响
注:与阴性对照组组相比*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
表3 BBP不同给药时间对HAC所致小鼠的扭体影响
注:与阴性对照组组相比*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
表4荜茇提取物对热板致痛小鼠痛阈的影响
注:与阴性对照组组相比*p<0.05,**p<0.01。
表5荜茇提取物对醋酸所致小鼠腹腔血管通透性亢进的影响
表6荜茇提取物对醋酸所致小鼠腹腔通透性的影响
表7荜茇提取物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响
实施例18:荜茇提取物对胃溃疡动物模型的保护作用
为了观察本发明的荜茇提取物对胃溃疡动物模型的保护作用,采用应急性胃溃疡(表8)、乙醇性胃溃疡(表9)、利血平性胃溃疡(表9)和大鼠幽门结扎性胃溃疡(表10)4种模型研究和评价荜茇提取物抗胃溃疡的作用。按传统方法造模、给药,记录溃疡点数和面积,给药组与模型组进行比较。结果表明实施例1-13的提取物有明显的防治胃溃疡作用。以实施例9得到的荜茇提取物为例,由表8-10可知:与模型组比较,荜茇提取物能显著抑制和减少小鼠应激性溃疡的溃疡点数、溃疡面积、出血灶大小和出血程度(P<0.05或P<0.01)(见表8);与模型组比较,荜茇提取物能显著抑制和减少小鼠乙醇胃溃疡的溃疡点数、溃疡面积和溃疡指数(P<0.05或P<0.01)(见表9);与模型组比较,荜茇提取物能显著抑制和减少小鼠利血平胃溃疡的溃疡点数、溃疡面积和溃疡指数(P<0.05或P<0.01)(见表9);与模型组比较,荜茇提取物能显著抑制和减少大鼠幽门结扎溃疡的溃疡点数、溃疡面积和溃疡指数(P<0.05或P<0.01)(见表10)。结论:荜茇提取物有明显的防治胃溃疡作用。
表8荜茇提取物对小鼠实验性溃疡血灶的影响(x±s,n=10)
与模型组比较:*P<0.05,**P<0.01
表9荜茇提取物对小鼠实验性溃疡指数的影响(x±s,n=10)
与模型组比较:*P<0.05,**P<0.01
表10荜茇提取物对大鼠幽门结扎胃溃疡的影响(x±s,n=10)
与模型组比较:*P<0.05,**P<0.01
实施例19:毒性研究
大鼠急性毒性试验和长期毒性试验研究结果均表明实施例1-13制备得到的荜茇提取物安全范围较宽。并且长期毒性实验表明,大鼠连续给药3个月,血常规、肝肾功能及心脏、胸腺、肺脏、胸骨、胰腺、肝脏、脾脏、肾脏、肾上腺、卵巢、子宫、乳腺、脑、垂体、视神经、胃、大肠、小肠、膀胱、甲状腺、股骨组织学镜检,未见异常。以实施例8提取得到的荜茇提取物为例,大鼠长期毒性试验的安全剂量为300mg·kg-1·d-1。
Claims (21)
1.一种荜茇提取物,其特征在于它是通过下列方法制备获得的,该方法包括下列步骤:
步骤(a),将荜茇用浓度为70%~100%乙醇提取,以得到乙醇提取液;
步骤(b),将乙醇提取液减压回收乙醇,以得到流浸膏;
步骤(c),将流浸膏放置24~96小时析出结晶;
步骤(d),将析出结晶后的流浸膏用4~10倍重量的10~20%KOH水溶液皂化,以得到荜茇不皂化物;
步骤(e),将荜茇不皂化物用条件为:压力=9~32MPa,流速=2~6mL/min,荜茇不皂化物浸膏质量g∶乙醇体积mL=1∶1~1∶4,温度为35~77℃的CO2超临界精馏法进行分离纯化,得到的荜茇提取物。
2.权利要求1所述的荜茇提取物,其特征在于,该提取物主要含有胡椒酸甲酯和七种荜茇酰胺化合物:荜茇宁酰胺,胡椒碱,癸二烯酰胺,胡椒诺宁碱,奎宁素,十八碳三烯酰胺和二十碳三烯酰胺八个化合物,按重量百分比计,八种化合物总重量占荜茇提取物总重量的29.07~87.80%,其中荜茇宁酰胺占荜茇提取物总重量的0.95~3.43%,胡椒碱占荜茇提取物总重量的14.52~42.78%,胡椒酸甲酯占荜茇提取物总重量的0.82~3.11%,癸二烯酰胺占荜茇提取物总重量的1.36~4.27%,胡椒诺宁碱占荜茇提取物总重量的2.96~8.03%,奎宁素占荜茇提取物总重量的1.04~3.26%,十八碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的3.17~10.94%,二十碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的4.25~12.42%。
3.权利要求1或2所述的荜茇提取物,其中八种化合物总重量占荜茇提取物总重量的49.64~71.89%。
4.权利要求1或2所述的荜茇提取物,其中荜茇宁酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为1.88~2.54%。
5.权利要求1或2所述的荜茇提取物,其中胡椒碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为24.16~35.16%。
6.权利要求1或2所述的荜茇提取物,其中胡椒酸甲酯占荜茇提取物总重量的重量百分比为1.72~2.35%。
7.权利要求1或2所述的荜茇提取物,其中癸二烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为2.21~2.67%。
8.权利要求1或2所述的荜茇提取物,其中胡椒诺宁碱占荜茇提取物总重量的重量百分比为4.58~6.75%。
9.权利要求1或2所述的荜茇提取物,其中奎宁素占荜茇提取物总重量的重量百分比为1.83~2.44%。
10.权利要求1或2所述的荜茇提取物,其中十八碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为6.05~9.43%。
11.权利要求1或2所述的荜茇提取物,其中二十碳三烯酰胺占荜茇提取物总重量的重量百分比为7.21~10.55%。
12.由权利要求1-11任一项所述的荜茇提取物制成的用于治疗高血脂、镇痛、抗炎或胃溃疡的的药物组合物。
13.权利要求12所述的药物组合物,其特征在于该组合物为口服给药的药物制剂。
14.权利要求13所述的药物组合物,其中口服给药的药物制剂选自片剂和粉末中的一种。
15.一种制备权利要求1-11任一项所述的荜茇提取物的方法,其特征在于,该方法包括下列步骤:
步骤(a)将荜茇用浓度为70%~100%乙醇提取,以得到乙醇提取液;
步骤(b)将乙醇提取液减压回收乙醇,以得到流浸膏;
步骤(c)将流浸膏放置24~96小时析出结晶;
步骤(d)将析出结晶后的流浸膏用4~10倍重量的10~20%KOH水溶液皂化,以得到荜茇不皂化物;
步骤(e)将荜茇不皂化物用条件为:压力=9~32MPa,流速=2~6mL/min,荜茇不皂化物浸膏质量g∶乙醇体积mL=1∶1~1∶4,温度为35~77℃的CO2超临界精馏法进行分离纯化,得到权利要求1-10任一项所述的荜茇提取物。
16.权利要求15所述制备荜茇提取物的方法,其特征在于步骤(a)中所用乙醇浓度为95%。
17.权利要求15所述制备荜茇提取物的方法,其特征在于步骤(c)中放置析出结晶的时间为48小时。
18.权利要求15所述制备荜茇提取物的方法,其特征在于步骤(d)中所用KOH浓度为15%,KOH用量为6倍。
19.权利要求15所述制备荜茇提取物的方法,其特征在于步骤(e)中CO2超临界精馏法工艺条件为:压力=11.5MPa,流速=3mL/min,荜茇不皂化物浸膏质量g∶乙醇体积mL=1∶2,温度梯度=35-49-63-77℃。
20.权利要求1-11任一项所述的荜茇提取物在制备药物中的应用,其中所述的药物用于治疗高血脂、镇痛、抗炎或胃溃疡。
21.权利要求12-14任一项所述的药物组合物在制备药物中的应用,其中所述的药物用于治疗高血脂、镇痛、抗炎或胃溃疡。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200810117715XA CN101352487B (zh) | 2008-08-04 | 2008-08-04 | 荜茇提取物、其制备方法、其药物组合物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200810117715XA CN101352487B (zh) | 2008-08-04 | 2008-08-04 | 荜茇提取物、其制备方法、其药物组合物及其应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101352487A CN101352487A (zh) | 2009-01-28 |
CN101352487B true CN101352487B (zh) | 2011-04-06 |
Family
ID=40305660
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200810117715XA Expired - Fee Related CN101352487B (zh) | 2008-08-04 | 2008-08-04 | 荜茇提取物、其制备方法、其药物组合物及其应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101352487B (zh) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101791336B (zh) * | 2010-04-08 | 2011-09-21 | 首都医科大学 | 来自荜茇的提取物及其制备方法与应用 |
CN102649784A (zh) * | 2011-02-25 | 2012-08-29 | 苏州宝泽堂医药科技有限公司 | 一种从荜茇中提取荜茇宁的方法 |
CN102389388A (zh) * | 2011-11-28 | 2012-03-28 | 江西诚志日化有限公司 | 荜茇牙膏及其制备方法 |
CN103202898B (zh) * | 2013-03-29 | 2014-04-16 | 阚兆云 | 中药组合物及其制备方法 |
CN104232312A (zh) * | 2014-09-17 | 2014-12-24 | 天津春发生物科技集团有限公司 | 一种荜拨提取物及其制备方法 |
US11485725B2 (en) | 2017-12-15 | 2022-11-01 | Auransa Inc. | Derivatives of piperlongumine and uses thereof |
CN109260203A (zh) * | 2018-11-02 | 2019-01-25 | 武汉翼博济生生物科技有限公司 | 荜茇酰胺类化合物在制备抗痛风性关节炎药物中的应用 |
CN111217719B (zh) * | 2018-11-23 | 2023-03-31 | 四川大学 | 生物碱及从黑胡椒中的提取方法和用途 |
KR20200081633A (ko) * | 2018-12-27 | 2020-07-08 | 주식회사 티에스디라이프사이언스 | 피퍼롱구민을 함유하는 담도폐쇄증 치료 또는 예방용 의약 조성물 |
CN110051653A (zh) * | 2019-06-03 | 2019-07-26 | 辽宁大学 | 一种制备荜茇酰胺白蛋白纳米粒及冻干粉的方法 |
CN113702520B (zh) * | 2021-08-17 | 2022-09-16 | 中南民族大学 | 一种荜茇药材质量控制的方法 |
CN117958426A (zh) * | 2024-01-31 | 2024-05-03 | 武汉森澜生物科技有限公司 | 含荜茇和黑胡椒的营养素生物利用度促进剂和制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1322543A (zh) * | 2000-05-17 | 2001-11-21 | 吴恩巴雅尔 | 一种降血脂药的制备方法 |
-
2008
- 2008-08-04 CN CN200810117715XA patent/CN101352487B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1322543A (zh) * | 2000-05-17 | 2001-11-21 | 吴恩巴雅尔 | 一种降血脂药的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
张裕强 等.不同方法提取荜茇挥发油的GC/MS分析.《质谱学报》.2008,第29卷(第4期),231-236. |
张裕强等.不同方法提取荜茇挥发油的GC/MS分析.《质谱学报》.2008,第29卷(第4期),231-236. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101352487A (zh) | 2009-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101352487B (zh) | 荜茇提取物、其制备方法、其药物组合物及其应用 | |
RU2349337C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая стероидные сапонины, способ ее получения и ее применение | |
CN101554409B (zh) | 荜茇生物碱及其制备方法、制剂和用途 | |
WO2009133458A4 (en) | Pharmaceutical composition comprising extracts of huanglian and ku ding cha effective for lowering blood lipid levels | |
CN101396384B (zh) | 一种积雪草提取物及其制备方法 | |
CN101637484B (zh) | 三味檀香活性提取物及其提取方法和制药用途 | |
CN103893247A (zh) | 药物组合物及其制备方法和用途 | |
KR101463611B1 (ko) | 고지혈증 치료용 중약 조성물 및 그 제조방법과 이를 이용한 의약 | |
CN103083557A (zh) | 具有降血压和降血脂作用的中药组合物 | |
CN101214253B (zh) | 知母皂苷b-ⅱ用于制备抗抑郁产品的用途 | |
CN101843627B (zh) | 二氢菲苷类化合物在制备防治心脑血管疾病药物中的应用 | |
CN100478351C (zh) | 一种苜蓿提取物及其制备方法和用途 | |
CN101209278B (zh) | 一种番泻叶提取物及其制备方法 | |
CN102151322A (zh) | 一种治疗小儿感冒的中药组合物及制法和检测方法 | |
CN101214250B (zh) | 常春藤皂苷元及其衍生物用于制备抗抑郁产品的用途 | |
CN101254217B (zh) | 一种红豆杉树可再生部分的提取物的制备方法及该提取物在制备口服抗癌药物中的应用 | |
CN105535428A (zh) | 一种天王补心制剂的制作方法 | |
CN101721434B (zh) | 一种阿里红有效组分及其制备方法和用途 | |
CN102976943A (zh) | 丹酚酸A的α晶型物质、制法以及药物组合物与用途 | |
CN102988525A (zh) | 山楂核中总木脂素的制备方法及新用途 | |
CN101716200B (zh) | 一种活血通脉、清热解毒的药物组合物及其制备方法和应用 | |
CN101735189A (zh) | 小麦黄素的制备方法、制剂与用途 | |
CN104546952A (zh) | 一种石上柏活性组分及其制备方法和用途 | |
CN1931337A (zh) | 金刚藤微丸及其制备方法 | |
JPH0952899A (ja) | ロイコトリエン拮抗剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110406 |