CN101336230B - 用于治疗输尿管结石病的药物 - Google Patents
用于治疗输尿管结石病的药物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101336230B CN101336230B CN2006800517242A CN200680051724A CN101336230B CN 101336230 B CN101336230 B CN 101336230B CN 2006800517242 A CN2006800517242 A CN 2006800517242A CN 200680051724 A CN200680051724 A CN 200680051724A CN 101336230 B CN101336230 B CN 101336230B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ureter
- expression
- substituent
- sequence number
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了用于减轻由输尿管结石引起的疼痛、促进输尿管结石排出等的药物组合物。也就是说,本发明提供了用于治疗输尿管结石病的药物组合物,其包含由如下通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其盐作为活性成分。在式中,R表示可以具有取代基的饱和或不饱和脂族酰基;羟基烷基;脂族酰氧基烷基;具有低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳基取代的低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、单或二(低级烷基)取代的氨基甲酰基或氰基作为取代基的低级烷基;任选取代的芳族酰基;呋喃甲酰基或吡啶基羰基;R1表示氰基或氨基甲酰基;和R2表示可以具有卤素、氰基或芳基作为取代基的低级烷基。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗输尿管结石病的药物组合物,该组合物包含由如下通式表示的二氢吲哚衍生物或其可药用的盐等作为活性成分:
[化学式1]
在式中,R表示可以具有一个或多个卤素原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、环烷基或芳基作为取代基的饱和或不饱和脂族酰基;羟基烷基;脂族酰氧基烷基;具有低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳基取代的低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、单或二(低级烷基)取代的氨基甲酰基或氰基作为取代基的低级烷基;可以具有一个或多个卤素原子作为取代基的芳族酰基;呋喃甲酰基或吡啶基羰基;R1表示氰基或氨基甲酰基;R2表示可以具有一个或多个卤素原子、氰基或芳基作为取代基的低级烷基。
更具体地,本发明涉及用于减轻由输尿管结石引起的疼痛、促进输尿管结石排出、减轻肾盂积水或减少输尿管镜***过程中的阻力等的药物组合物,其包括(-)-1-(3-羟丙基)-5-((2R)-2-{[2-({2-[(2,2,2-三氟乙基)氧]苯基}氧)乙基]氨基}丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺(通用名:西洛多辛(silodosin))或其可药用的盐等的等等作为活性成分。
背景技术
输尿管结石病是指其中输尿管内存在落入的肾石的病症。主要症状是绞痛、血尿、无尿、肾盂积水和肾盂肾炎(参见,例如,非专利文献1)。
输尿管结石病的治疗包括药物治疗如碎石药和绞痛发作时的止痛药等,和手术治疗如体外冲击波碎石术(ESWL)、使用内镜的碎石术等。对于疼痛成为输尿管结石病的主要症状,开据止痛药和镇痉药。然而,止痛药是疼痛的临时症状性治疗,用该药无法期望得到根治。而且,镇痉剂如抗胆碱能剂的效果不一定充分。因此,需要一种药剂,其能通过对输尿管收缩的有效抑制作用,促进输尿管结石排出并减轻疼痛。
关于α1-肾上腺素受体(AR),已知有α1A、α1B和α1D亚型。由于在人输尿管平滑肌细胞上α1D-AR的mRNA和蛋白质表达得比α1A-AR和α1B-AR的mRNA和蛋白质多,所以认为α1D-AR主要负责输尿管收缩功能(参见非专利文献2)。而且,据报告α1-AR拮抗剂盐酸坦索罗新、特拉唑嗪和多沙唑嗪在输尿管结石患者中可有效消除结石和疼痛。认为该效果是由对α1D-AR的拮抗而产生的(参见非专利文献3和4)。
α1A-AR存在于***内,而α1D-AR大量存在于血管以及***中(参见非专利文献5)。这两种受体亚型参与收缩功能(参见非专利文献6)。事实上,已知在***中,盐酸坦索罗新比上述通式(I)表示的化合物降血压更强(参见非专利文献7)。因此,认为使用盐酸坦索罗新治疗输尿管结石会产生心血管***问题。
据报告,上述通式(I)表示的化合物或其可药用的盐发挥选择性α1A-AR阻断作用(参见非专利文献8),对输尿管平滑肌收缩具有抑制作用,可以用作治疗伴有良性***增生等的排尿困难的药剂(例如,参见专利文献1-4)。然而,尚不知道α1A-AR阻断作用与输尿管结石之间的任何关系。而且,也未曾知道、报告或提出这些化合物抑制输尿管收缩或可以用作治疗输尿管结石病的药剂。
专利文献1:日本专利公开H6-220015;
专利文献2:国际公布号99-15202小册子;
专利文献3:国际公布号00-247998小册子;
专利文献4:国际公布号05-85195小册子;
非专利文献1:Hyojun Hinyokikagaku(标准泌尿学),第6版,Igakusyoin,May 15,2002,pp.229-237;
非专利文献2:Neurourol Urodyn,2005,Vol.24,pp.142-148;
非专利文献3:J.Urol.,2003,Vol.170,pp.2202-2205;
非专利文献4:J.Urol.,2005,Vol.173,pp.2010-2012;
非专利文献5:J.Pharmacol.Exp.Ther.,1995,Vol.275,pp.1035-1042;
非专利文献6:Eur.J.Pharmacol.,1996,Vol.318,pp.117-122;
非专利文献7:Int.J.Urol.,2001,Vol.8,pp.177-183;
非专利文献8:J.Pharmacol.Exp.Ther.,1999,Vol.291,pp.81-91。
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的目的是提供用于治疗输尿管结石病的药物组合物。
解决问题的方法
本发明人认真研究了上述问题,惊讶地发现对α1D-AR阻断作用很小的西洛多辛对输尿管收缩具有强烈抑制作用,并可用于减轻由输尿管结石引起的疼痛、促进输尿管结石的排出或支持输尿管镜***,从而形成本发明的基础。
也就是说,本发明涉及:
用于治疗输尿管结石病的药物组合物,其包括如下通式表示的二氢吲哚衍生物或其可药用的盐作为活性成分:
[化学式1]
在式中,R表示可以具有一个或多个卤素原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、环烷基或芳基作为取代基的饱和或不饱和脂族酰基;羟基烷基;脂族酰氧基烷基;具有低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳基取代的低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、单或二(低级烷基)取代的氨基甲酰基或氰基作为取代基的低级烷基;可以具有一个或多个卤素原子作为取代基的芳族酰基;呋喃甲酰基或吡啶基羰基;R1表示氰基或氨基甲酰基;R2表示可以具有一个或多个卤素原子、氰基或芳基作为取代基的低级烷基;
如上面[1]所述的药物组合物,其中所述二氢吲哚衍生物为西洛多辛;
如上面[1]或[2]所述的药物组合物,其中所述药物组合物用于减轻由输尿管结石引起的疼痛、促进输尿管结石排出、减少肾盂积水或减少输尿管镜***过程中的阻力;
如上面[1]-[3]中任一项所述的药物组合物,其中所述药剂用于抑制输尿管收缩;
用于治疗输尿管结石病的方法,其包括施用有效量的上式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其可药用的盐;
如上面[5]所述的方法,其中所述二氢吲哚衍生物为西洛多辛;
上面通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其可药用盐在制备治疗输尿管结石病的药物组合物中的应用;
如上面[7]所述的应用,其中所述二氢吲哚衍生物为西洛多辛;等。
发明效果
本发明的药物组合物对于输尿管收缩发挥强抑制作用,可以用于治疗输尿管结石病等。而且,本发明药物组合物的活性成分,上面通式(I)表示的化合物,较之α1D-AR,它是α1A-AR的高度选择性抑制剂(参见非专利文献8),因此认为它们可以是治疗输尿管结石病的药剂,而且具有较低的心血管作用。
附图简述
[图1]
图1显示对输尿管收缩的抑制作用。横轴和纵轴分别显示去氧肾上腺素浓度(log M)和输尿管收缩率(%)。在图中,每条曲线显示在3×10-10mol/L(实心正方形)、1×10-9mol/L(实心三角形)或3×10-9mol/L(实心圆)的化合物1的存在下,对去氧肾上腺素浓度的响应曲线(对照:对照组)(空心圆)。
本发明的最佳实施方式
在上面的通式(I)中,分别地,术语“低级烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基;术语“羟基烷基”指具有2-6个碳原子和羟基的直链或支链烷基,条件是羟基不处于α位;术语“低级烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基;术语“环烷基”指5-至7-员环烷基。而且,分别地,术语“芳基”指芳族烃基如苯基、萘基等;术语“芳族酰基”指具有与上述定义含义相同的芳基的羧酸的酰基;术语“饱和或不饱和脂族酰基”指具有2-7个碳原子的直链或支链烷基羧酸的酰基,或具有3-7个碳原子的直链或支链烯基羧酸的酰基;术语“脂族酰氧基”指具有被上述脂族酰基取代的羟基和4-13个碳原子的烷基羰氧基烷基,条件是脂族酰氧基不处于α位。而且,分别地,术语“呋喃甲酰基”指2-呋喃甲酰基或3-呋喃甲酰基;术语“吡啶基羰基”指2-吡啶基羰基、3-吡啶基羰基或4-吡啶基羰基;术语“卤素原子”指氟原子、氯原子或溴原子。而且,可以通过专利文献1所述的方法制备通式(I)的二氢吲哚衍生物。作为二氢吲哚衍生物,优选上述西洛多辛,即,(-)-1-(3-羟丙基)-5-((2R)-2-{[2-({2-[(2,2,2-三氟乙基)氧]苯基}氧)乙基]氨基}丙基)-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺(下文有时称为“化合物1”)。
作为上述二氢吲哚衍生物的可药用盐,例如在化合物具有羧基的情况下,可以例举与无机碱如钠、钾、钙等的盐、与有机胺如吗啉、哌啶等的盐。而且,在二氢吲哚衍生物中,在其中取代基R为取代或未取代的酰基或呋喃甲酰基的化合物的情况下,可以例举与一元酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、2,4-二甲基苯磺酸、2,4,6-三甲基苯磺酸、(+)-樟脑磺酸、(-)-樟脑磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、1-丁烷磺酸、富马酸、谷氨酸、天冬氨酸等的加成盐。而且,在二氢吲哚衍生物中,在其中取代基R为取代的烷基或吡啶基羰基的化合物的情况下,可以例举与一元酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、2,4-二甲基苯磺酸、2,5-二甲基苯磺酸、2,4,6-三甲基苯磺酸、(+)-樟脑磺酸、(-)-樟脑磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、1-丁烷磺酸、富马酸、谷氨酸、天冬氨酸等的加成盐。
通过与适当的药用赋形剂适当共混或用适当的药用赋形剂稀释并溶解,并根据常规方法配制混合物,可以制备本发明的药物组合物,所述药用赋形剂为例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等张剂、杀菌剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂等。
作为本发明药物组合物的剂型,可以例举例如用于口服给药的制剂如粉剂、颗粒剂、细颗粒剂、干糖浆、片剂、胶囊等;用于胃肠外给药的制剂如注射剂、贴剂、栓剂等,优选用于口服给药的制剂。
根据每位患者的体重、年龄、性别和疾病程度,可以适当确定上面通式(I)表示的二氢吲哚衍生物的剂量。例如,在口服给药的情况下,成人剂量为1-100mg/天,优选1-50mg/天。在口服给药的情况下,西洛多辛的成人剂量为2-32mg/天,优选4-16mg/天。每日剂量可以分成每天一至两个或多个剂量并给药。
本发明的药物组合物对输尿管收缩发挥抑制作用,因此可可用于治疗输尿管结石病。在本说明书中,输尿管结石病包括因为出现疼痛、血尿和无尿而诊断的输尿管结石病以及使用超声检查、腹部平片、静脉尿路造影术、CT等诊断的输尿管结石病。而且,输尿管结石病的治疗包括使用输尿管收缩抑制剂来减轻由输尿管结石引起的疼痛,包括绞痛和钝痛,以及促进输尿管结石排出、减轻肾盂积水或减少输尿管镜***过程中的阻力等。
实施例
通过下列参考例和实施例更详细地例示本发明。然而,本发明不限于此。
[参考例1]定量仓鼠输尿管中的mRNA表达
从8周大的雄性叙利亚仓鼠中分离双侧输尿管,使用ISOGEN(Nippon Gene,Toyama)提取RNA。从8周大的雄性叙利亚仓鼠中分离心脏和主动脉,提取mRNA用于三种亚型α1(α1A、α1B和α1D)-AR的cDNA克隆。
基于仓鼠α1B-AR(J04084)、大鼠α1A-AR(NM_017191)和大鼠α1D-AR(NM_024483)序列信息,使用Primer Express Primer 2.0(AppliedBiosystems,Chiba)设计引物。所制备的引物示为序列号1和2(α1A)、No.3和4(α1B)以及No.5和6(α1D)。使用RT试剂混合物(两步RT-PCRRT反应混合物,Applied Biosystems),由心脏和主动脉中的总RNA(1μg)合成cDNA。然后,用PCR试剂混合物(AccuPrime(注册商标)Taq DNAPolymerase High Fidelity,Invitrogen)扩增cDNA。使用pCRII-TOPO(注册商标)制备部分α1-AR质粒并将其用作实时定量RT-PCR的标准。使用Primer Express Primer(Applied Biosystems)设计Taq Man引物和仓鼠α1-AR序列的探针。所制备的引物示为序列号7和8(α1A)、No.10和11(α1B)以及No.13和14(α1D),探针示为序列号9(α1A)、No.12(α1B)和No.15(α1D)。使用RT试剂混合物(Applied Biosystems,两步RT-PCR RT反应混合物),自总RNA合成cDNA。将cDNA用作模板,使用Taq ManUniversal PCR Master混合物(Applied Bisosystems)测量。所有样品双份测量。
结果示于表1。在仓鼠输尿管的三种α1-AR亚型中,α1D-AR mRNA的表达最丰富(88.1%)。
[表1]
[参考例2]
使用与后面实施例1相同的方法,检测各种α1-AR拮抗剂的抑制作用。使用盐酸坦索洛新(α1A/1D-AR拮抗剂)、萘哌地尔(α1D-AR拮抗剂)、BMY-7378(α1D-AR拮抗剂)和氯乙基可乐定(α1B-AR拮抗剂)。结果令人惊讶,尽管化合物1是选择性α1A-AR拮抗剂,但它表现出高pA2值,如表2所示。
[表2]
[实施例1]
在醚麻醉下迅速放血处死仓鼠,分离右侧和左侧输尿管。在Krebs溶液中,从***中取出右侧和左侧输尿管,制成管状制备物。将输尿管制备物悬浮在保持为37℃的包含Krebs溶液的器官浴中,用95%氧和5%二氧化碳的混合气体连续通气。放置约0.1g的初始静息张力。使用力传感器等长收缩测量张力并用多导记录仪记录。在放置张力后,用各种浓度的化合物1处理制备物。在约30分钟后,以0.5-log增量累积添加去氧肾上腺素(1×10-7mol/L和以上),获得浓度响应曲线。将添加1×10-7mol/L去氧肾上腺素之前和添加1×10-3mol/L去氧肾上腺素之后的收缩分别表达为0%和100%。如图1所示,在分离的仓鼠输尿管中,化合物1由低浓度开始引起对去氧肾上腺素的浓度-响应曲线呈浓度依赖性地平行右移。也就是说,化合物1以浓度依赖性方式抑制了去氧肾上腺素诱导的输尿管收缩,显示化合物1可以用于减轻疼痛并促进输尿管结石排出等。
如上所述,显示以化合物1为代表的上面通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其可药用的盐以浓度依赖性方式抑制去氧肾上腺素诱导的输尿管收缩,可以用于减轻由输尿管结石引起的疼痛、促进输尿管结石排出等。
工业应用性
本发明的药物组合物作为治疗输尿管结石病等的药剂特别有用。
序列表自由文本
<序列号1>序列号1表示用于克隆对应仓鼠α1A-肾上腺素受体的部分序列的5’-引物。
<序列号2>序列号2表示用于克隆对应仓鼠α1A-肾上腺素受体的部分序列的3’-引物序列。
<序列号3>序列号3表示用于克隆对应仓鼠α1B-肾上腺素受体的部分序列的5’-引物序列。
<序列号4>序列号4表示用于克隆对应仓鼠α1B-肾上腺素受体的部分序列的3’-引物序列。
<序列号5>序列号5表示用于克隆对应仓鼠α1D-肾上腺素受体的部分序列的5’-引物序列。
<序列号6>序列号6表示用于克隆对应仓鼠α1D-肾上腺素受体的部分序列的3’-引物序列。
<序列号7>序列号7表示用于实时定量RT-PCR以定量仓鼠α1A-肾上腺素受体mRNA的TaqMan(注册商标)5’-引物序列。
<序列号8>序列号8表示用于实时定量RT-PCR以定量仓鼠α1A-肾上腺素受体mRNA的TaqMan(注册商标)3’-引物序列。
<序列号9>序列号9表示用于实时定量RT-PCR以定量仓鼠α1A-肾上腺素受体mRNA的TaqMan(注册商标)探针序列。
<序列号10>序列号10表示用于实时定量RT-PCR以定量仓鼠α1B-肾上腺素受体mRNA的TaqMan(注册商标)5’-引物序列。
<序列号11>序列号11表示用于实时定量RT-PCR以定量仓鼠α1B-肾上腺素受体mRNA的TaqMan(注册商标)3’-引物序列。
<序列号12>序列号12表示用于实时定量RT-PCR以定量仓鼠α1B-肾上腺素受体mRNA的TaqMan(注册商标)探针序列。
<序列号13>序列号13表示用于实时定量RT-PCR以定量仓鼠α1D-肾上腺素受体mRNA的TaqMan(注册商标)5’-引物序列。
<序列号14>序列号14表示用于实时定量RT-PCR以定量仓鼠α1D-肾上腺素受体mRNA的TaqMan(注册商标)3’-引物序列。
<序列号15>序列号15表示用于实时定量RT-PCR以定量仓鼠α1D-肾上腺素受体mRNA的TaqMan(注册商标)探针序列。
Claims (4)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP339188/2005 | 2005-11-24 | ||
JP2005339188 | 2005-11-24 | ||
PCT/JP2006/323280 WO2007060974A1 (ja) | 2005-11-24 | 2006-11-22 | 尿管結石症の治療用医薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101336230A CN101336230A (zh) | 2008-12-31 |
CN101336230B true CN101336230B (zh) | 2011-11-23 |
Family
ID=38067199
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2006800517242A Expired - Fee Related CN101336230B (zh) | 2005-11-24 | 2006-11-22 | 用于治疗输尿管结石病的药物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20090163571A1 (zh) |
EP (1) | EP1956001A4 (zh) |
JP (1) | JP4865724B2 (zh) |
KR (1) | KR101232425B1 (zh) |
CN (1) | CN101336230B (zh) |
BR (1) | BRPI0618996A2 (zh) |
CA (1) | CA2628476C (zh) |
EA (1) | EA016008B1 (zh) |
HK (1) | HK1125634A1 (zh) |
NO (1) | NO20082816L (zh) |
TW (1) | TW200803843A (zh) |
UA (1) | UA92765C2 (zh) |
WO (1) | WO2007060974A1 (zh) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5387603A (en) * | 1992-12-02 | 1995-02-07 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,5,7-trisubstituted indoline compounds and salts thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3559282B2 (ja) * | 1992-09-14 | 2004-08-25 | ヴォルフ―ゲオルク フォルスマン | ホスホジェステラーゼ ▲iv▼のインヒビターの新規使用 |
JP4324266B2 (ja) * | 1999-02-26 | 2009-09-02 | キッセイ薬品工業株式会社 | α1Aアドレナリン受容体の変異体、当該変異体を用いた測定方法及び前立腺肥大に伴う排尿困難症治療剤 |
CA2432578C (en) * | 2001-01-02 | 2008-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinazolone derivatives as alpha 1a/b adrenergic receptor antagonists |
JP2001288115A (ja) * | 2001-02-07 | 2001-10-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 下部尿路症治療剤 |
US20040072551A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-04-15 | Sanford John Richard | Communication device with front-end integration |
-
2006
- 2006-11-22 JP JP2007546458A patent/JP4865724B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-22 EP EP06823507A patent/EP1956001A4/en not_active Withdrawn
- 2006-11-22 CA CA2628476A patent/CA2628476C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-22 BR BRPI0618996-2A patent/BRPI0618996A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-11-22 WO PCT/JP2006/323280 patent/WO2007060974A1/ja active Application Filing
- 2006-11-22 CN CN2006800517242A patent/CN101336230B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-22 EA EA200801420A patent/EA016008B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-11-22 UA UAA200808421A patent/UA92765C2/ru unknown
- 2006-11-22 US US12/093,230 patent/US20090163571A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-22 KR KR1020087015259A patent/KR101232425B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-11-23 TW TW095143355A patent/TW200803843A/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-06-24 NO NO20082816A patent/NO20082816L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-05-08 HK HK09104243.8A patent/HK1125634A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-04-13 US US13/086,040 patent/US20110230538A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5387603A (en) * | 1992-12-02 | 1995-02-07 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,5,7-trisubstituted indoline compounds and salts thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Sandra Sigala, et al.Evidence for the presence of α1 adrenoceptor subtypes in the human ureter.《Neurourology and Urodynamics》.Wiley InterScience,2005,Vol.24(No.2),142-148. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20080071603A (ko) | 2008-08-04 |
JP4865724B2 (ja) | 2012-02-01 |
TWI379680B (zh) | 2012-12-21 |
EA200801420A1 (ru) | 2009-02-27 |
JPWO2007060974A1 (ja) | 2009-05-07 |
UA92765C2 (ru) | 2010-12-10 |
CN101336230A (zh) | 2008-12-31 |
EP1956001A4 (en) | 2012-12-26 |
CA2628476C (en) | 2013-10-15 |
EA016008B1 (ru) | 2012-01-30 |
BRPI0618996A2 (pt) | 2011-09-20 |
NO20082816L (no) | 2008-08-13 |
HK1125634A1 (en) | 2009-08-14 |
WO2007060974A1 (ja) | 2007-05-31 |
TW200803843A (en) | 2008-01-16 |
KR101232425B1 (ko) | 2013-02-12 |
US20110230538A1 (en) | 2011-09-22 |
CA2628476A1 (en) | 2007-05-31 |
EP1956001A1 (en) | 2008-08-13 |
US20090163571A1 (en) | 2009-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100386229B1 (ko) | 히드록시카르바졸화합물의평활근유주및증식의억제 | |
TW200817001A (en) | New indications for direct thrombin inhibitors in the cardiovascular field | |
Blough et al. | Alpha-ethyltryptamines as dual dopamine–serotonin releasers | |
JP2012522758A (ja) | 5−ht受容体調節化合物 | |
TW200817000A (en) | New paediatric indications for direct thrombin inhibitors | |
WO2014090990A1 (en) | Leukotriene pathway antagonists for the treatment of dementia, cognitive deficits in parkinson's disease and/or learning and memory deficiencies in parkinson's disease | |
RU2496497C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения ревматоидного артрита, содержащая ребамипид | |
EP3020399A1 (en) | Novel pharmaceutical composition for preventing or treating cancer | |
TW200303214A (en) | Combinations of an alpha-2-delta ligand with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 | |
JPWO2006118212A1 (ja) | 膵炎の予防および治療剤 | |
JP2019077615A (ja) | 非アルコール性脂肪性肝疾患/非アルコール性脂肪性肝炎の治療剤 | |
JP2016506918A (ja) | イソメテプテン異性体 | |
CN101336230B (zh) | 用于治疗输尿管结石病的药物 | |
EA007952B1 (ru) | Применение ирбесартана для изготовления лекарств, которые пригодны для предупреждения или лечения лёгочной артериальной гипертензии | |
WO2022051321A1 (en) | Fixed dose combinations of chs-131 and a fxr agonist | |
US20210379063A1 (en) | Oral aminodihydrophthalazinedione compositions and their use in the treatment of non-viral hepatitis | |
JP2022544803A (ja) | 筋肉消耗及び他の状態の治療及び予防に好適な化合物 | |
KR20150135110A (ko) | p-당단백질의 저해제 및 p-당단백질의 기질 약물을 포함하는 약제학적 조성물 | |
BRPI0810697A2 (pt) | formulações orais de liberação controlada de compostos de modulação de canal de íon e métodos relacionados à prevenção de arritmia | |
US20160324992A1 (en) | Identification and treatment of vulnerable plaques | |
US20230398123A1 (en) | Methods to treat inflammatory bowel disease | |
Andrade et al. | Action mechanism of the monoterpenes (+)-pulegone and 4-terpinyl acetate in isolated guinea pig ileum | |
PT2123277E (pt) | Agente preventivo ou terapêutico para doenças inflamatórias do intestino | |
JP5410816B2 (ja) | 小腸粘膜障害の予防・治療薬剤としての医薬組成物 | |
MX2008006694A (en) | Pharmaceutical for use in the treatment of ureterolithiasis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1125634 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1125634 Country of ref document: HK |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111123 Termination date: 20201122 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |