按照35 U.S.C.119(e),本申请案主张在2005年9月30日提出申请的美国临时专利申请案第60/722,796号及在2006年8月9日提出申请的美国专利第60/836,886号的权益,所述案件各自全部以引用方式并入本文中。
具体实施方式
在本发明的一个方面,提供新颖2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物、立体异构体及互变异构体及其医药上可接受的盐和前药。所述2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物、立体异构体及互变异构体及其医药上可接受的盐和前药是HSP90抑制剂且可用于治疗细胞增生、病毒性、自身免疫、心血管及中枢神经***疾病。
在一个实施例中,本发明的2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物具有式(I):
或其立体异构体、互变异构体、医药上可接受的盐、或前药,其中
Ra选自由下述组成的群组:
(1)氢,
(2)卤素,
(3)羟基,
(4)C1-C6烷氧基,
(5)硫醇,
(6)C1-C6烷基硫醇,
(7)经取代或未经取代C1-C6烷基,
(8)氨基或经取代氨基,
(9)经取代或未经取代芳基,
(10)经取代或未经取代杂芳基,及
(11)经取代或未经取代杂环基;
R选自由下述组成的群组:
(1)氢,
(2)经取代或未经取代C1-C6烷基,
(3)经取代或未经取代C2-C6烯基,
(4)经取代或未经取代C2-C6炔基,
(5)经取代或未经取代C3-C7环烷基,
(6)经取代或未经取代C5-C7环烯基,
(7)经取代或未经取代芳基,
(8)经取代或未经取代杂芳基,及
(9)经取代或未经取代杂环基;
Rb选自由下述组成的群组:
(1)经取代或未经取代C3-C7环烷基,
(2)经取代或未经取代C5-C7环烯基,
(3)经取代或未经取代芳基,
(4)经取代或未经取代杂芳基,及
(5)经取代或未经取代杂环基;且
限制条件是当Ra为氨基时,则Rb不为苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基、或4-卤代-苯基。
其他实施例提供一种具有式(Ia)的化合物:
或互变异构体、医药上可接受的盐、或其前药,其中R、Ra及Rb为如先前对式(I)所定义且限制条件是当Ra为氨基时,则Rb不为苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基、或4-卤代-苯基。
在式(I)或(Ia)化合物的某些实施例中,Ra为氢。
在其他实施例中,Ra为经取代或未经取代C1-C6烷基。
在某些实施例中,Ra为C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。在某些所述实施例中,Ra为甲基。
在某些实施例中,Rb为芳基或杂芳基。在某些所述实施例中,Rb选自由苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、噻唑基及噻吩基组成的群组,所述取代基各自可经取代或未经取代。在某些方面,本发明提供其中上述Rb基团经经取代或未经取代芳基或者经取代或未经取代杂芳基取代的化合物。在其他方面,所述Rb基团可经卤素取代。在另一些方面,所述Rb基团可经氟取代。在又一些方面,所述Rb基团可经烷基、卤代烷基、烷氧基及卤代烷氧基取代。在某些方面,所述Rb基团可经甲基取代。在其他方面,所述Rb基团可经甲氧基取代。
在其他实施例中,Rb选自由经取代芳基、经取代杂环基、经取代杂芳基、经取代C3-C7环烷基及经取代C5-C7环烯基组成的群组,其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C3-C7环烷基及C5-C7环烯基选自由下述组成的群组:吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、***基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、环己基、环戊基、环己烯基及环戊烯基。在某些方面,上述基团可经1至2个选自由卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基及卤代烷氧基组成群组的取代基取代。
在某些实施例中,R选自由氢、未经取代烷基及经取代烷基组成的群组。在某些所述实施例中,R选自由甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基及异丁基组成的群组。在其他实施例中,R选自由氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基及2-甲基-2-吗啉基丙基组成的群组。在又一实施例中,R为氢。
在另一实施例中,所述2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物具有式(II):
或其立体异构体、互变异构体、医药上可接受的盐、或前药,其中
n为0或1,
其中Ra选自由下述组成的群组:
(1)氢,
(2)卤素,
(3)羟基,
(4)C1-C6烷氧基,
(5)硫醇,
(6)C1-C6烷基硫醇,
(7)经取代或未经取代C1-C6烷基,
(8)氨基或经取代氨基,
(9)经取代或未经取代芳基,
(10)经取代或未经取代杂芳基,及
(11)经取代或未经取代杂环基;
其中R选自由下述组成的群组:
(1)氢,
(2)经取代或未经取代C1-C6烷基,
(3)经取代或未经取代C2-C6烯基,
(4)经取代或未经取代C2-C6炔基,
(5)经取代或未经取代C3-C7环烷基,
(6)经取代或未经取代C5-C7环烯基,
(7)经取代或未经取代芳基,
(8)经取代或未经取代杂芳基,及
(9)经取代或未经取代杂环基,
其中,当n为1时,则X为C,每一位置处的Y独立地选自CQ1及N,且Z选自CR2及N,限制条件是不超过3个Y及Z基团为N,且
其中,当n为0时,则X为C或N,每一位置处的Y独立地选自CQ1、N、NQ2、O及S,限制条件是不超过4个X及Y基团为N及NQ2且不超过1个Y基团为S或O;
其中,每一位置处的Q1独立地选自由下述组成的群组:
(1)氢,
(2)卤素,
(3)经取代或未经取代C1-C6烷基,
(4)经取代或未经取代C2-C6烯基,
(5)经取代或未经取代C2-C6炔基,
(6)经取代或未经取代C3-C7环烷基,
(7)经取代或未经取代C5-C7环烯基,
(8)经取代或未经取代芳基,
(9)经取代或未经取代杂芳基,
(10)经取代或未经取代杂环基,
(11)经取代或未经取代氨基,
(12)-OR3或-SR3,
(13)-C(O)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)2、-S(O)R3、-SO2R3,或-SO2N(R3)2,
(14)-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3、或-N(R3)SO2R3,
(15)-CN,及
(16)-NO2;
其中,每一位置处的Q2独立地选自由下述组成的群组:
(1)氢,
(3)经取代或未经取代C1-C6烷基,
(4)经取代或未经取代C2-C6烯基,
(5)经取代或未经取代C2-C6炔基,
(6)经取代或未经取代C3-C7环烷基,
(7)经取代或未经取代C5-C7环烯基,
(8)经取代或未经取代芳基,
(9)经取代或未经取代杂芳基,及
(10)经取代或未经取代杂环基;
其中R2选自由下述组成的群组:
(1)氢,
(2)卤素,
(3)经取代或未经取代C1-C3烷基,及
(4)-OR3、-SR3或-NHR3;
其中,每一位置处的R3独立地选自由下述组成的群组:
(1)氢,
(2)经取代或未经取代C1-C6烷基,
(3)经取代或未经取代C2-C6烯基,
(4)经取代或未经取代C2-C6炔基,
(5)经取代或未经取代C3-C7环烷基,
(6)经取代或未经取代C5-C7环烯基,
(7)经取代或未经取代芳基,
(8)经取代或未经取代杂芳基,及
(9)经取代或未经取代杂环基,
限制条件是当Ra为氨基时,则X、Y、Z及n一起不可形成苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基或4-卤代-苯基。
在其他实施例中,所述2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物具有式(IIa):
或其互变异构体、医药上可接受的盐、或前药,其中Ra、R、X、Y、Z及n为如先前对式(II)所定义且限制条件是当Ra为氨基时,则X、Y、Z及n一起不可形成苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基、或4-卤代-苯基。
在某些实施例中,当n为0时,则X为C且与X临近的Y不为O。
在式(II)或(IIa)化合物的某些实施例中,Ra为氢。
在其他实施例中,Ra为经取代或未经取代C1-C6烷基。
在某些实施例中,Ra为C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。在某些所述实施例中,Ra为甲基。
对于式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物而言,代表性经取代烷基包括芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基及磺酰胺基烷基。
代表性芳基包括苯基。
代表性杂芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、噁唑基、噻唑基及噻吩基。
在一个实施例中,Q1或Q2中的一个选自由下述组成的群组:经取代及未经取代苯基、经取代及未经取代吡啶基、经取代及未经取代嘧啶基、经取代及未经取代吡嗪基、经取代及未经取代吲哚基、经取代及未经取代噻唑基及经取代及未经取代噻吩基。
在一个实施例中,Q1或Q2中的一个选自由哌啶基、吗啉基、吡咯烷酮基及苄基氨基组成的群组。
在一个实施例中,Q1或Q2中的一个选自由环己基及环戊基组成的群组。
在一个实施例中,Q1或Q2中的一个选自由环己烯基及环戊烯基组成的群组。
在一个实施例中,Q1或Q2中的一个选自由经取代芳基、经取代杂环基、经取代杂芳基、经取代C3-C7环烷基及经取代C5-C7环烯基组成的群组,其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C3-C7环烷基及C5-C7环烯基选自由下述组成的群组:吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、***基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、环己基、环戊基、环己烯基及环戊烯基。在某些方面,上述基团可经1至2个选自由卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基及卤代烷氧基组成群组的取代基取代。
在一个实施例中,Q1或Q2中的一个是选自经取代及未经取代吡啶基、经取代及未经取代吡嗪基、经取代及未经取代苯基、经取代及未经取代异喹啉基、经取代及未经取代嘧啶基、经取代及未经取代吡唑基及经取代及未经取代呋喃基。在某些方面,上述基团可经1至2个选自由卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基及卤代烷氧基组成群组的取代基取代。
在其他实施例中,Q1或Q2中的一个选自由下述组成的群组:(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2,3-二氟-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2,4-二氟-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟基甲基-3-甲氧基苯基、2-羟基甲基苯基、2-异喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、3,5-二甲基-异噁唑-4-基、3,6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲烷磺酰胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4,5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2,5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基、5,6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基及6-三氟甲基-吡啶-2-基。
在一个实施例中,Q1为卤素。
在一个实施例中,Q1为烷基。在某些方面,Q1为甲基。
在一个实施例中,R2选自氢及氟。在某些方面,R2为氟。
在一个实施例中,R2选自烷基。在某些方面,R2为甲基。
在一个实施例中,R2选自烷氧基。在某些方面,R2为甲氧基。
在一个实施例中,Q1为OR3。
在一个实施例中,R3选自由甲基、乙基、异丙基、环戊基及环己基组成的群组。
在一个实施例中,R3选自经取代及未经取代苯基、经取代及未经取代噻唑基、经取代及未经取代吡啶基、经取代及未经取代吡嗪基以及经取代及未经取代嘧啶基。
在一个实施例中,R3选自由2-氨基乙基、2-哌啶基乙基、2-哌嗪乙基、2-吗啉基乙基及2-(N-甲基哌嗪)乙基组成的群组。
在某些实施例中,R选自由氢、未经取代烷基及经取代烷基组成的群组。在某些所述实施例中,R选自由甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基及异丁基组成的群组。在其他实施例中,R选自由氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基及2-甲基-2-吗啉基丙基组成的群组。
在本发明的另一实施例中,提供式(III)的化合物:
或其立体异构体、互变异构体、医药上可接受的盐、或前药,其中
其中Ra选自由下述组成的群组:
(1)氢,
(2)卤素,
(3)羟基,
(4)C1-C6烷氧基,
(5)硫醇,
(6)C1-C6烷基硫醇,
(7)经取代或未经取代C1-C6烷基,
(8)氨基或经取代氨基,
(9)经取代或未经取代芳基,
(10)经取代或未经取代杂芳基,及
(11)经取代或未经取代杂环基;
R4为氢或者经取代或未经取代C1-C6烷基;
R5为氢、烷基,烷氧基、或卤素;
R6、R7、R8及R9各自独立地选自由氢、烷基,烷氧基、卤素、经取代或未经取代芳基,及经取代或未经取代杂芳基组成的群组;或者
其立体异构体、互变异构体、医药上可接受的盐、或前药,且限制条件是当Ra为氨基且R6、R7、R8及R9为氢时,则R5不可为氢、烷基,烷氧基、或卤素。
在某些实施例中,提供式(IIIa)化合物:
或其互变异构体、医药上可接受的盐、或前药,其中Ra、R4、R5、R6、R7、R8及R9均为如先前对式(III)所定义且限制条件是当Ra为氨基且R6、R7、R8及R9为氢时,则R5不为氢、烷基、烷氧基、或卤素。
在某些实施例中,Ra为氢。
在某些实施例中,Ra为经取代或未经取代C1-C6烷基。
在某些实施例中,Ra为C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。在某些所述实施例中,Ra为甲基。
在本发明的某些实施例中,R4选自由氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基及2-甲基-2-吗啉基丙基组成的群组。在其他实施例中,R选自由甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基及异丁基组成的群组。
在某些实施例中,R5为氢或氟。在某些方面,R5为氟。
在某些实施例中,R5为甲基或甲氧基。
在某些实施例中,R7、R8、R9各自为氢。
在某些实施例中,R6为可经1至2个选自由卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基及卤代烷氧基组成群组的取代基取代的芳基或杂芳基。
在某些实施例中,R6选自由经取代芳基及经取代杂芳基组成的群组,其中所述芳基及杂芳基选自由下述组成的群组:呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、***基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基及噻吩基。在某些方面,上述基团可经1至2个选自由卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基及卤代烷氧基组成群组的取代基取代。在其他实施例中,R6选自由下述组成的群组:(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2,3-二氟-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2,4-二氟-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟基甲基-3-甲氧基苯基、2-羟基甲基苯基、2-异喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、3,5-二甲基-异噁唑-4-基、3,6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲烷磺酰胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4,5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2,5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基、5,6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基及6-三氟甲基-吡啶-2-基。
在本发明的另一实施例中,提供式(IV)的化合物:
或其立体异构体、互变异构体、医药上可接受的盐、或前药,其中
R4为氢或者经取代或未经取代C1-C6烷基,
R5为氢或卤素,
R6a选自由卤素、经取代或未经取代芳基及经取代或未经取代杂芳基组成的群组。
在某些实施例中,提供式(IVa)的化合物:
或其互变异构体、医药上可接受的盐、或前药,其中
R4、R5及R6a均为如先前对式(IV)所定义。
在式(IV)或(IVa)化合物的某些实施例中,R4选自由氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基及2-甲基-2-吗啉基丙基组成的群组。在其他实施例中,R选自由甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基及异丁基组成的群组。
在某些实施例中,R5为氢或氟。在某些方面,R5为氟。
在某些方面,R6a为可经1至2个选自由卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基及卤代烷氧基组成群组的取代基取代的芳基或杂芳基。
在某些实施例中,R6a选自由经取代芳基及经取代杂芳基组成的群组,其中所述芳基及杂芳基选自由下述组成的群组:呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、***基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基及噻吩基。在某些方面,上述基团为经1至2个选自由卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基及卤代烷氧基组成群组的取代基取代。
在某些实施例中,R6a选自由下述组成的群组:(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2,3-二氟-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2,4-二氟-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟基甲基-3-甲氧基苯基、2-羟基甲基苯基、2-异喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、3,5-二甲基-异噁唑-4-基、3,6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲烷磺酰胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4,5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2,5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基、5,6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基及6-三氟甲基-吡啶-2-基。
在另一实施例中,提供式(V)化合物
其中R10及R11独立地为Q1,且Ra、R、Q1及Q2为如先前对式(II)所定义。
在另一实施例中,2-氨基-喹唑啉-5酮化合物具有式(Va):
其中R10及R11独立地为Q1,且Ra、R、Q1及Q2为如先前对式(V)所定义。
在式(V)及(Va)化合物的某些方面,Ra为甲基。
在式(V)及(Va)化合物的其他方面,Ra为氢。
在式(V)及(Va)化合物的某些方面,R选自由氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基及2-甲基-2-吗啉基丙基组成的群组。在其他方面,R选自由甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基及异丁基组成的群组。
在式(V)及(Va)化合物的某些方面,Q2选自由经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代杂芳基、经取代或未经取代C3-C7环烷基及经取代或未经取代C5-C7环烯基组成的群组。在其他方面,所述芳基、杂环基、杂芳基、C3-C7环烷基及C5-C7环烯基选自由下述组成的群组:苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、***基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、环己基、环戊基、环己烯基及环戊烯基。在某些方面,上述基团可经1至2个选自由卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基及卤代烷氧基组成群组的取代基取代。
在式(V)及(Va)化合物的其他方面,Q2选自由下述组成的群组:(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2,3-二氟-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2,4-二氟-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟基甲基-3-甲氧基苯基、2-羟基甲基苯基、2-异喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、3,5-二甲基-异噁唑-4-基、3,6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲烷磺酰胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4,5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2,5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基、5,6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基及6-三氟甲基-吡啶-2-基。
在式(V)及(Va)化合物的一个实施例中,R9及R10均为氢。在另一方面,R9或R10中的一个为氢且另一个为卤素或C1-C6烷氧基。在某些方面,R9或R10中的一个为氟。在其他方面,R9或R10中的一个为甲氧基。
在一个实施例中,本发明提供选自由实例9,表1-5中化合物组成群组的化合物或立体异构体、互变异构体、医药上可接受的盐、或其前药。
在另一实施例中,本发明提供选自由下述组成群组的化合物或立体异构体、互变异构体、医药上可接受的盐、或其前药:(R)-2-氨基-7-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
(S)-2-氨基-6-苄基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮;
2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4,6-二甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-(5,2′-二氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-(5-氟-2′-三氟甲氧基-联苯基-2-基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-(4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-(5.3′-二氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-[2-(4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-(5,2′-二氟-3′-甲氧基-联苯基-2-基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-(5,4′-二氟-2′-甲基-联苯基-2-基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-(5-氟-2′-甲氧基-联苯基-2-基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-(5-氟-3′-甲氧基-联苯基-2-基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
(R)-2-氨基-6-(3-氨基-丙基)-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-(5.2′-二氟-4′-甲基-联苯基-2-基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-[4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-4-甲基-7-(5,2′,3′-三氟-联苯基-2-基)-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-(3′-二甲基氨基-5-氟-联苯基-2-基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-[2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-[4-氟-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
2-氨基-7-(5-氟-3′-甲氧基-联苯基-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮;及
2-氨基-7-(4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮。
在另一实施例中,本发明的化合物呈现螺旋形不对称。更具体而言,本发明的化合物可为滞转异构体,其为可作为单独化学物质分离且由于绕单键受限旋转而形成的亚类别构象。
在其他方面,本发明提供用于制备2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物的方法。制备代表性本发明化合物的方法阐述于实例1至8中。本发明进一步涵盖:除式(I)化合物外,其中间体及其对应合成方法也属于本发明范围。
在其他方面,本发明提供包含本文所述HSP90抑制剂的组合物及利用本文所述HSP90抑制剂的方法。
在一个方面,本发明提供包含至少一种2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物(例如,式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物)或立体异构体、互变异构体、或其医药上可接受的盐或前药以及适于投与人类或动物个体的医药上可接受载剂的医药组合物,单独使用或与其他抗癌药剂的组合使用。
预计,许多可用作组合治疗剂的适宜抗癌药剂可用于本发明的组合物及方法。拟与本发明化合物组合使用的适宜抗癌药剂包括可导致细胞凋亡的药剂;多核苷酸(例如,核酶);多肽(例如,酵素);药物;生物模拟物;生物碱;烷基化试剂;抗肿瘤抗生素;抗代谢物;激素;铂化合物;可与抗癌药物、毒素及/或放射性核素结合的单株抗体;生物反应调节剂(例如,干扰素[例如,IFN-a]及介白素[例如,IL-2]);继承性免疫治疗药剂;造血生长因子;可致使肿瘤细胞分化的药剂(例如,全反视黄酸);基因治疗试剂;反义治疗试剂及核苷酸;肿瘤疫苗;血管生成抑制剂;及类似物质。适于与本发明2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物一起投与的化学治疗化合物及抗癌治疗剂的许多其他实例为那些熟悉所属技术人员所知。
在某些实施例中,可与本发明2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物组合使用的抗癌药剂包括可导致或促进细胞凋亡的药剂。可导致细胞凋亡的药剂包括但不限于辐射剂;激酶抑制剂(例如,表皮生长因子受体[EGFR]激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体[VEGFR]激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子受体[FGFR]激酶抑制剂、血小板源生长因子受体[PGFR]I激酶抑制剂及诸如STI 571[Gleevec或Glivec]等Bcr-Abl激酶抑制剂);反义分子;抗体[例如,曲司佐单抗(Herceptin)及利妥西单抗(Rituxan)];抗***[例如,雷洛昔芬(raloxifene)及他莫昔芬(tamoxifen]);抗雄激素[例如,氟利坦(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、非那雄胺(finasteride)、氨基-格鲁米特(amino-glutethamide)、酮康唑(ketoconazole)及肾上腺皮质类固醇];环氧合酶2(COX-2)抑制剂[例如,塞利西卜(Celecoxib)、美洛昔康(meloxicam)、NS-398及非甾体抗炎药(NSAID)];及癌症化学治疗药物[例如,伊立替康(irinotecan)(Camptosar)、CPT-11、氟达拉滨(fludarabine)(Fludara)、达卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC)、***(dexamethasone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、麦罗塔(Mylotarg)、VP 16、顺铂(cisplatinum)、5-FU、多柔比星(Doxrubicin)、泰索帝(Taxotere)或紫杉醇(Taxol)];细胞信号传导分子;神经酰胺类及细胞因子类;及星形孢菌素;及类似物质。
在其他方面,本发明提供使用本文所述化合物及组合物的方法。例如,本文所述化合物及组合物可用于治疗癌症。本文所述化合物及组合物还可用于制备用于治疗癌症的药物。
在一个实施例中,本发明提供治疗患有细胞增生疾病(例如,癌症)的人类或动物个体的方法。本发明提供治疗需要此治疗的人类或动物个体的方法,其包括向所述个体投与一治疗有效量的2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物或组合物(例如,式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或组合物),单独使用或与其他抗癌药剂组合使用。
在另一实施例中,本发明提供用于治疗需要此治疗的人类或动物个体细胞增生疾病的方法,其包括向所述个体投与一定量的可有效地减少或防止所述个体细胞增生或肿瘤生长的2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物或组合物(例如,式(I)至(V)之化合物或组合物)。
在另一实施例中,本发明提供用于治疗需要此治疗的人类或动物个体的细胞增生疾病的方法,其包括向所述个体投与一定量的可有效地减少或防止个体细胞增生的2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物(例如,式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)及(Va)化合物)与至少一种用于治疗癌症的额外药剂。
本发明提供作为HSP90抑制剂的化合物。所述抑制剂可用于在其中指明需抑制HSP90的人类或兽类用途的医药组合物,例如,在诸如肿瘤及/或受HSP90介导的癌细胞生长等细胞增生疾病的治疗中。具体来说,所述化合物可用于治疗人类或动物(例如,鼠类)癌症,包括(例如)肺癌及支气管癌、***癌、乳癌、胰腺癌、结肠癌及直肠癌、甲状腺癌、胃癌、肝癌及肝内胆管癌、肾癌及肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子***、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食道癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病、脑癌、口腔癌及咽癌、喉癌、小肠癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤及绒毛状结肠腺瘤。
在另一实施例中,本发明提供治疗受HSP90介导的病症的方法。在一个方法中,向有需要的患者(例如,人类或动物个体)投与有效量的2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物(例如,式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)及(Va)的化合物)以调介(或调节)HSP90活性。在某些方面,所述HSP90介导的病症为细胞增生、病毒性、自身免疫、心血管及中枢神经***病症。
在另一实施例中,本发明提供治疗细胞增生、病毒性、自身免疫、心血管或中枢神经***病症的方法。在一个方法中,向有需要的患者(例如,人类或动物个体)投与有效量的2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物(例如,式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)及(Va)化合物)以治疗细胞增生、病毒性、自身免疫、心血管及中枢神经***病症。
一种用于测定HSP90抑制活性的代表性试验阐述于实例10中。在较佳实施例中,本发明的2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物具有小于或等于100μM的抑制HSP90活性的IC50值。在更佳实施例中,所述IC50值为小于或等于50μM,甚至更佳地,具有小于或等于25μM的IC50值。另一更佳实施例具有小于或等于10μM的IC50值,且甚至更佳实施例具有一小于或等于1μM的C50值。
提供下述定义以更好地理解本发明。
“烷基”或“未经取代烷基”是指不含杂原子的饱和烃基团。因此,所述术语包含直链烷基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基及类似基团。所述术语还包含直链烷基的支链同分异构体,包括但不限于下述实例:CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH(CH2CH3)2、C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、CH2CH(CH3)(CH2CH3)、CH2CH(CH2CH3)2、CH2C(CH3)3、CH2C(CH2CH3)3、CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、CH2CH2CH(CH2CH3)2、CH2CH2C(CH3)3、CH2CH2C(CH2CH3)3、CH(CH3)CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)及其他。因此,术语“烷基”包括一级烷基、二级烷基及三级烷基。较佳烷基包括具有1至12个、1至6个、或1至3个碳原子的直链及支链烷基。
“亚烷基”或“未经取代亚烷基”是指上文针对“烷基”所述但具有两个连接点的相同残基。实例性亚烷基包括亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)及二甲基亚丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)。
“烯基”或“未经取代烯基”是指具有一或多个碳碳双键并具有2至约20个碳原子的直链及支链烃基团。较佳烯基包括具有2至12个、或2至6个碳原子的直链及支链烯基。
“炔基”或“未经取代炔基”是指具有一或多个碳碳叁键并具有2至约20个碳原子的直链及支链烃基团。较佳炔基包括具有2至12个、或2至6个碳原子的直链及支链炔基。
“环烷基”或“未经取代环烷基”是指单环或多环烷基取代基。代表性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。较佳环烷基具有3至7个碳原子。
“环烯基”或“未经取代环烯基”是指具有至少一个环碳碳双键的单环或多环烷基取代基。较佳环烯基具有5至7个碳原子且包括环戊烯基及环己烯基。
“经取代烷基”是指其中一或多个碳键结或氢键结经由诸如(但不限于)下述等非氢原子或非碳原子键结取代的上述烷基:卤素原子,例如F、Cl、Br及I;存于诸如羟基、烷氧基、芳氧基及酯基团等基团中的氧原子;存于诸如硫醇基团、烷基硫醚和芳基硫醚、砜、磺酰基及亚砜基团等基团中的硫原子;存于诸如氨基、酰胺基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、N-氧化物、酰亚胺及烯胺等基团中的氮原子。经取代烷基还包括其中一或多个碳原子或氢原子键结经由杂原子(例如,存于氧代基、羰基、羧基及酯基团中的氧;或存于诸如亚胺、肟、腙及腈等基团中的氮)高级键结(例如,双键或叁键)取代的基团。经取代烷基进一步包括其中一或多个碳原子或氢原子键结经由芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基键结取代的烷基。较佳经取代烷基尤其包括其中一或多个碳原子键结或氢原子键结经由一或多个氟、氯或溴基团键结取代的烷基。另一较佳经取代烷基为三氟甲基及含有三氟甲基的其他烷基。其他较佳经取代烷基包括那些其中一或多个碳原子键结或氢原子键结经由氧原子键结取代的烷基以致于所述经取代烷基含有羟基、烷氧基或芳氧基。其他较佳经取代烷基包括具有氨基的烷基,或经取代或未经取代烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基。其他较佳经取代烷基包括那些其中一或多个碳原子或氢原子键结经由芳基、杂芳基、杂环基或环烷基键结取代的烷基。经取代烷基的实例为:(CH2)3NH2、(CH2)3NH(CCH3)、(CH2)3NH(CH3)2、CH2C(=CH2)CH2NH2、CH2C(=O)CH2NH2、CH2S(=O)2CCH3、CH2OCH2NH2、CH2CO2H。F3经取代烷基的取代基的实例为:CH2OH、OH、OCH3、OC2H5、OCF3,OC(=O)CH3、OC(=O)NH2、OC(=O)N(CH3)2、CN、NO2、C(=O)CH3、CO2H、CO2CH3、CONH2、NH2、N(CH3)2、NHSO2CH3、NHCOCH3、NHC(=O)OCH3、NHSO2CH3、SO2CH3、SO2NH2及卤素。
“经取代烯基”对于未经取代烯基如同经取代烷基对于未经取代烷基一般具有相同含义。经取代烯基包括其中非碳原子或非氢原子键结至以双键键结另一碳原子之碳的烯基及那些其中非碳原子或非氢原子的一个键键结至未参与另一碳原子之双键的碳原子的烯基。
“经取代炔基”对于未经取代炔基如同经取代烷基对于未经取代烷基一般具有相同含义。经取代炔基包括其中非碳原子或非氢原子键结至以叁键键结另一碳原子的碳的炔基及那些其中非碳原子或非氢原子的一键结至未参与另一碳原子的叁键的碳原子的炔基。
“经取代环烷基”对于未经取代环烷基如同经取代烷基对于未经取代烷基一般具有相同含义。
“经取代环烯基”对于未经取代环烯基如同经取代烷基对于未经取代烷基一般具有相同含义。
“芳基”或“未经取代芳基”是指不含环杂原子的单环及多环芳族基团。这些基团可含有6至14个碳原子但较佳为6个碳原子。用作本发明化合物的取代基的实例性芳基部分包括苯基、萘基及类似基团。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指经如上所述芳基取代的烷基。通常,本发明化合物中所用芳烷基具有1至6个并入所述芳烷基烷基部分中的碳原子。本发明化合物中所用适宜芳烷基包括(例如)苄基及类似基团。“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指经如上所述杂芳基取代的烷基。通常,本发明化合物中所用杂芳基烷基具有1至6个并入所述芳烷基烷基部分中的碳原子。本发明化合物中所用适宜杂芳基烷基包括(例如)吡啶甲基及类似基团。
“烷氧基”是指其中R20为C1-C7烷基或经取代烷基的R20O-。在某些实施例中,R20为C1-C6烷基。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、第三-丁氧基、三氟甲氧基及类似基团。
“氨基”在本文中是指基团-NH2。
“经取代氨基”是指其中R60及R61为独立地选自由下述组成群组的基团-NR60R61:氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基、-SO2-烷基、-SO2-经取代烷基;且其中R60及R61经由其所连接氮原子连接在一起以形成杂环基或经取代杂环基,限制条件为R60及R61二者均不为氢。当R60为氢且R61为烷基时,则经取代氨基在本文中经常称作烷基氨基。当R60及R61均为烷基时,则经取代氨基在本文中经常称作二烷基氨基。当提及经单次取代氨基时,其意指R60或R61为氢但二者不可同时为氢。当提及经两次取代的氨基时,其意指R60及R61均不为氢。术语“烷基氨基”在本文中是指其中R60为C1-C7烷基且R60为氢或C1-C7烷基的基团-NR60R61。术语“二烷基氨基”是指其中R60及R61均为C1-C7烷基的基团-NR60R61。术语“芳基氨基”在本文中是指其中R60为C5-C7芳基且R61为氢、C1-C7烷基或C5-C7芳基的基团-NR60R61。术语“芳烷基氨基”在本文中是指其中R60为芳烷基且R61为氢、C1-C7烷基、C5-C7芳基或C5-C7芳烷基的基团-NR60R61。
“脒基”是指R40-C(=N)-NR41-(所述基团位于“N1”氮原子处)及R40(NR41)C=N-(所述基团位于“N2”氮原子处)部分,其中R40及R41可为氢、C1-C7烷基、芳基或C5-C7芳烷基。
“烷氧基烷基”是指其中alk1为C1-C7烷基且alk2为C1-C7烷基的基团-alk1-O-alk2。术语“芳氧基烷基”是指基团-(C1-C7烷基)-O-(C5-C7芳基)。
“烷氧基烷基氨基”在本文中是指基团-NR27-(烷氧基烷基),其中R27通常为氢、C5-C7芳烷基或C1-C7烷基。
“氨基羰基”在本文中是指基团-C(O)-NH2。″经取代氨基羰基″在本文中是指基团-C(O)-NR28R29,其中R28为C1-C7烷基且R29为氢或C1-C7烷基。术语“芳基氨基羰基”在本文中是指其中R30为C5-C7芳基且R31为氢、C1-C7烷基或C5-C7芳基的基团-C(O)-NR30R31。“芳烷基氨基羰基”在本文中是指基团-C(O)NR32R33,其中R32为C5-C7芳烷基且R33为氢、C1-C7烷基、C5-C7芳基或C5-C7芳烷基。
“氨基磺酰基”在本文中是指基团-S(O)2-NH2。“经取代氨基磺酰基”在本文中是指其中R34为C1-C7烷基且R35为氢或C1-C7烷基的基团-S(O)2-NR34R35。术语“芳烷基氨基磺酰基芳基”在本文中是指基团-(C5-C7芳基)-S(O)2-NH-芳烷基。
“芳氧基”是指其中R50为芳基的R50O-。
“羰基”是指二价基团-C(O)。“烷基羰基”是指基团-C(O)烷基。“芳基羰基”是指基团-C(O)芳基。类似地,术语“杂芳基羰基”、“芳烷基羰基”及“杂芳烷基羰基”是指其中R分别为杂芳基、芳烷基及杂芳烷基的-C(O)-R。
“羰基氧基”通常是指基团-C(O)-O-。这些基团包括酯、-C(O)-O-R36,其中R36为C1-C7烷基、C3-C7环烷基、芳基或C5-C7芳烷基。术语“芳基羰基氧基”在本文中是指基团-C(O)-O-(芳基)。术语“芳烷基羰基氧基”在本文中是指基团-C(O)-O-(C5-C7芳烷基)。
“环烷基烷基”是指经如上所述环烷基取代的烷基。通常,环烷基烷基具有1至6个并入所述环烷基烷基之烷基部分中的碳原子。
“羰基氨基”是指其中所述羰基氨基的酰胺氮的氢原子可经C1-C7烷基、芳基或C5-C7芳烷基取代的二价基团-NH-C(O)-。羰基氨基包括诸如氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R28)及酰胺基-NH-C(O)R28等部分,其中R28为直链或支链C1-C7烷基、C3-C7环烷基、或芳基或C5-C7芳烷基。术语“烷基羰基氨基”是指基团-NH-C(O)-R28’,其中R28’为在其主链结构中具有1至约7个碳原子的烷基。术语“芳基羰基氨基”是指其中R29为C5-C7芳基的基团-NH-C(O)-R29。类似地,术语“芳烷基羰基氨基”是指其中R29为C5-C7芳烷基的羰基氨基。
“胍基(Guanidino或guanidyl)”是指衍生自胍,H2N-C(=NH)-NH2的部分。这些部分包括那些在携有缩甲醛双键的氮原子处受到键结的部分(胍的“2”-位,例如,二氨基亚甲基氨基,(H2N)2C=NH)及那些在携有缩甲醛单键的任一氮原子处受到键结的部分(胍的“1”-及/或“3”-位,例如,H2N-C(=NH)-NH-)。任一氮原子处的氢原子可经由适宜取代基(诸如C1-C7烷基、芳基或C5-C7芳烷基)取代。
“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟及碘基团。术语“卤代烷基”是指经一或多个卤素原子取代的烷基基团。F3“卤代烷基”基团包括-CF3。术语“卤代烷氧基”是指经一或多个卤素原子取代的烷氧基基团。F3F3“卤代烷氧基”基团包括-OCF3及-OCH2CF3。
“羟基(hydroxyl或hydroxy)是指基团-OH。
本文所用“杂环基”或“未经取代杂环基团”、“杂环”或“未经取代杂环”及“杂环基”或“未经取代杂环基”、“杂环烷基”或“未经取代杂环烷基”是指含有选自氮、氧或硫的杂原子的任一单环或多环状非芳香族环化合物。实例包括含有选自氮、氧及硫的杂原子的3或4员环或含有1至3个选自由氮、氧或硫组成群组杂原子的5或6员环;其中所述5员环具有0至1个双键且所述6员环具有O至2个双键;其中所述氮原子及硫原子视情况可经氧化;其中所述氮及硫杂原子视情况可经四级化;且包括其中任一上述杂环基环稠合至苯环或另一上文独立地定义的5-或6-员杂环基环的任一双环基团,限制条件为连接点经由杂环基环。
杂环基部分可经(例如)独立地选自但不限于下述的取代基取代1次或2次:羟基、烷氧基、卤素、氧代(C=O)、烷基亚氨基(R31N=,其中R31为烷基或烷氧基)、氨基、烷基氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、聚烷氧基、烷基、环烷基或卤代烷基。
所述杂环基团可在如下所示的各位置处受到连接,如那些熟悉有机化学及医药化学的技术人员结合本文揭示内容可理解。
其中R为H或杂环基取代基,如本文所述。
“杂芳基”或“未经取代杂芳基”在本文中是指在芳香环中具有1至4个杂原子作为环原子的芳族基团,其余环原子为碳原子。术语“杂芳基”包括其中氮为杂原子的环以及其中至少一个环结构为芳香环的部分及完全饱和环,例如,苯并二噁唑基(其具有稠合至苯基的杂环基结构,即,
限制条件为连接点经由杂芳基环。杂芳基可进一步经取代且可在各位置处受到连接,如那些熟习有机化学及医药化学的技术人员结合本文揭示内容可理解。代表性经取代及未经取代杂芳基包括(例如)那些发现于在本申请案及下文所示实例中所揭示化合物中的杂芳基。
较佳杂环及杂芳基具有3至14个环原子且包括(例如):二氮呯基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪、氮杂环丁基、嘧啶基、嗒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、***基、喹喔啉基、呔嗪基、萘并吡啶基、吲唑基及苯并噻吩基。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指经如上所述杂芳基取代的烷基。通常,杂芳基烷基具有1至6个并入所述杂芳基烷基之烷基部分中的碳原子。
“亚氨基”是指基团=NH。
“硝基”是指基团NO2。
“磺酰基”在本文中是指基团-SO2-。C1-C7“烷基磺酰基”是指其中R52为C1-C7烷基的结构-SO2R52-经取代磺酰基。本发明化合物中所用烷基磺酰基通常为在其主链结构中具有1至6个碳原子的烷基磺酰基。因此,本发明化合物中所用典型烷基磺酰基包括(例如)甲基磺酰基(即,其中R52为甲基)、乙基磺酰基(即,其中R52为乙基)、丙基磺酰基(即,其中R52为丙基)及类似基团。术语“芳基磺酰基”在本文中是指基团-SO2-芳基。术语“杂环基磺酰基”在本文中是指基团-SO2-杂环基。术语“芳烷基磺酰基”在本文中是指基团-SO2-芳烷基。术语“磺酰胺基”在本文中是指-SO2NH2。术语“磺酰胺基烷基”是指(烷基)SO2NH2-。
“硫代基或硫醇”是指基团-SH。“烷基硫代基或烷基硫醇”是指经烷基(例如,C1-C6烷基)取代的硫代基基团经取代。
“硫代酰胺基”是指基团-C(=S)NH2。
“视情况经取代”是指氢视情况可经单价或二价基团取代。“经取代”是指氢可经单价或二价基团取代。除非另有说明,否则适宜取代基团包括(例如)羟基、烷氧基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、硫代基、磺酰基、硫代酰胺基、脒基、氧代基、胺肟基、甲胺肟基、胍基、磺酰胺基、羧基、甲酰基、烷基、卤代烷基、烷基氨基、卤代烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基-烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基-羰基、烷基硫、氨基烷基、氰基烷基、芳基及类似基团。其他适宜取代基团包括那些对经取代烷基所指明取代基。参照整个本申请案所揭示化合物,还可发现各适宜取代基团的实例。
所述取代基团自身可经取代。取代基团上的取代基可为羧基、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、氨基羰基、-SR42、硫代酰胺基、-SO3H、SO2R42或环烷基,其中R42通常为氢、羟基或烷基。
当经取代取代基包含直链基团时,则所述取代可在所述链中发生(例如,2-羟基丙基、2-氨基丁基及类似基团)或在所述链末端发生(例如,2-羟基乙基、3-氰基丙基及类似基团)。经取代取代基可为共价键结碳原子或杂原子的直链、支链或环状排列。
除非另有说明,否则本文未明确界定的取代基的命名可通过依次命名官能团的端基部分以及朝向连接点的毗邻官能团来获得。例如,取代基“烷氧基杂芳基”是指基团(烷氧基)-(杂芳基)-。
本发明的较佳化合物具有小于1000道尔顿,较佳小于750道尔顿的总分子量。本发明化合物通常具有至少150道尔顿的最小分子量。本发明的较佳实施例具有介于150与750道尔顿间的分子量,更佳实施例具有介于200与500道尔顿间的分子量。本发明的其他实施例为具有介于300与450道尔顿间的分子量的化合物。在本发明的另一方面,本发明化合物具有介于350与400道尔顿间的分子量。
类似地,应理解上述定义不欲包含不可能出现的取代模式(例如,经5个氟基团取代的甲基)。所述不可能出现的取代模式为熟悉所属技术人员所熟知。
“羧基-保护基团”是指经一个常用保护羧酸的酯基团酯化的羰基,所述酯基团可用于在实施涉及化合物的其他官能位点的反应时封闭或保护所述羧酸官能团。此外,羧基保护基团可连接至固相载体,从而使化合物在羧酸根通过水解方法解离以释放相应游离酸之前保持与固相载体连接。代表性羧基-保护基团包括(例如)烷基酯、二级酰胺及类似物质。
某些本发明化合物包含经不对称取代的碳原子。所述经不对称取代的碳原子可使本发明化合物包括立体异构体(在经特定不对称取代的碳原子处呈现立体异构)混合物或单一立体异构体。因此,本发明包括本发明化合物的外消旋混合物、对映异构体混合物以及对映异构体。本文所用术语“S”及“R”构型为如通过IUPAC 1974“RECOMMENDATIONS FOR SECTION E,FUNDAMENTALSTEREOCHEMISTRY,”(Pure Appl.Chem.45:13 30,1976)所定义。术语α及β用于环状化合物的环定位。参照平面的α侧为其上较佳取代基位于较小编号位置之侧。那些位于参照平面对侧的取代基被赋予β描述符。应理解此用法不同于其中“α”意指“低于所述平面”的环状立体母体用法且其表示绝对构型。本文所用术语α及β构型为如“Chemical Abstracts Index Guide,”(附录IV,第203段,1987)所定义。
本文所用术语“医药上可接受的盐”是指本发明2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物的无毒酸或碱土金属盐。这些盐可在2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物最终分离及纯化期间就地制备或通过使碱或酸官能团分别与适宜有机或无机酸或碱独立地反应来制备。代表性盐包括但不限于下述:乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、烟碱酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐及十一烷酸盐。而且,碱性含氮基还可用诸如下述试剂四级铵化:烷基卤,例如甲基、乙基、丙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物;二烷基硫酸盐,如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯;长链卤化物,例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物;芳烷基卤化物,如苄基溴和苯乙基溴及其他。藉此得到水或油溶性或可分散性产品。
可用于形成医药上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸(例如,氢氯酸、硫酸及磷酸)及有机酸(例如,草酸、马来酸、甲烷磺酸、琥珀酸及柠檬酸)。碱加成盐可在2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物最终分离及纯化期间就地制备,或通过使羧酸部分与适宜碱(例如,医药上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与铵、或一级、二级或三级有机胺反应来制备。医药上可接受的盐包括但不限于基于碱金属及碱土金属的阳离子盐,例如,钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐及类似物以及无毒铵、四级胺及胺阳离子,包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺及类似物。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及类似物。
本文所用术语“医药上可接受的前药”是指本发明化合物的具备如下条件的前药,所述前药在可靠的医学判断范围内适合用于接触人类或低等动物的组织并且不会产生不适的毒性、刺激、***反应及类似反应,并具有合理的利益/风险比且对其预期用途而言有效,在可能时还指本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指可(例如)通过在血液中水解于体内迅速转化产生上式母体化合物的化合物。全面的讨论提供于可南子(Higuchi),T.及V.斯特拉(Stella)的“前药作为新颖递送***(Pro-drugs asNovel Delivery Systems)”(A.C.S.医疗保健系列(Symposium Series)14)及爱德华(Edward)B.洛西(Roche)编辑的“药物设计的生物可逆性载体(Bioreversible Carriersin Drug Design)”(美国制药协会(American Pharmaceutical Association),柏林出版社(Pergamon Press),1987)中,二者均以引用方式并入本文中。
术语“HSP90介导的病症”是指可有利地通过抑制HSP90治疗的病症。
术语“细胞增生疾病”是指包含(例如)癌症、肿瘤、增生、再狭窄症、心脏肥大、免疫病症及炎症在内的疾病。
术语“癌症”是指可有利地通过抑制HSP90治疗的癌症疾病,其包括(例如)肺癌及支气管癌、***癌、乳癌、胰腺癌、结肠癌及直肠癌、甲状腺癌、胃癌、肝癌及肝内胆管癌、肾癌及肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子***、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食道癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病、脑癌、口腔癌及咽癌、喉癌、小肠癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤及绒毛状结肠腺瘤。
本发明的化合物可用于在体外或体内抑制癌细胞生长。所述化合物可单独使用或与医药上可接受的载剂或赋形剂一起以组合物的形式使用。适宜医药上可接受的载剂或赋形剂包括(例如)加工助剂及药物递送改良剂及增强剂,例如,磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、单糖类、二糖类、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、羟基丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂及类似物质,以及任两种或多种所述物质的组合。其他适宜医药上可接受的赋形剂阐述于以引用方式并入本文的“Remington′s Pharmaceutical Sciences,”(Mack Pub.Co.,New Jersey,1991)中。
本发明化合物的有效量通常包括足以通过本文所述任一试验、通过那些普通技术人员所知其他HSP90活性试验或通过检测癌症症状的抑制或缓和可检测性地抑制HSP90活性的任一量。
可与载剂物质组合以产生单剂型的活性成份的量应端视欲治疗主体及特定投与方式而改变。然而,应了解,用于任何特定患者的特定给药量应端视多种因素而定,所述因素包括所用具体化合物的活性、患者年龄、体重、总体健康状况、性别、膳食、投药时间、投药途径、***速度、药物组合及经受治疗的特定疾病的严重程度。对于给定情形,治疗有效量可通过常规实验容易地确定且其属于普通临床医师的技术和判断范围。
为达本发明之目的,治疗有效量通常指分单次或多次剂量投与主体的总日剂量,所述日剂量可为(例如)每日0.001至1000mg/kg体重且更佳为每日1.0至30mg/kg体重。因此,单位剂量组合物可包含所述数量或其多次分剂量的组合以构成每日剂量。
本发明化合物必要时可以含所期望习用无毒医药上可接受的载剂、佐剂及媒剂的剂量单位调配物形式通过烟雾化作用或吸入喷雾以经口腔、非经肠、舌下、直肠或外敷投与。外敷投与还可涉及经皮投药,例如经皮贴片或离子电泳的使用。本文所用术语“非经肠”包括皮下注射、静脉注射、肌内注射、胸骨内注射、或输注技术。
可根据熟知技术使用适宜分散剂或润湿剂及悬浮剂来调配可注射制剂,例如,无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可为存于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液,例如,如溶于1,3-丙二醇的溶液。可采用的可接受媒剂及溶剂尤其为水、林格氏溶液(Ringer’s solution)以及等渗氯化钠溶液。此外,常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮媒介。为达此目的,可采用任何温和不挥发性油,包括合成甘油单酯或甘油二酯。此外,在注射剂制备中可使用诸如油酸等脂肪酸。
用于直肠投药的栓剂可通过使所述药物与诸如可可油及聚乙二醇等适宜非刺激性赋形剂混合来制备,所述非刺激性赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体且因此,其会在直肠中熔化并释放所述药物。
用于口服投药的固体剂型可包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂及颗粒剂。在所述固体剂型中,活性化合物可与至少一种诸如蔗糖、乳糖或淀粉等惰性稀释剂混合。作为正常实践,所述剂型还可包含除惰性稀释剂之外的额外物质,例如润滑剂,如硬脂酸镁。在为胶囊、片剂及丸剂的情况下,所述剂型还可包含缓冲剂。片剂及丸剂可另外用肠溶包膜制备。
适于经口给药的液体剂型可包括含有此项技术中常用惰性稀释剂(例如水)的医药上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。这些组合物还可包括佐剂,诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、环糊精、以及甜味剂、矫味剂和加香剂。
本发明化合物还可以脂质体形式投与。如此项技术所知,脂质体一般源自磷脂或其他脂类物质。脂质体可通过散布于水性介质中的单-或多层水合液晶来形成。任何生理上可接受且可代谢的能形成脂质体的无毒脂质体均可用。除本发明化合物外,本发明呈脂质体形式的组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂及类似物质。较佳脂质为天然及合成磷脂及磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法为此项技术所知。参见(例如)Prescott(ed.),“Method in Cell Biology,”(第XIV卷,Academic Press,New York,1976,第33页以及下述等等)。
尽管本发明化合物可作为单独活性医药制剂投与,但其还可与癌症治疗中所用一或多种其他药剂一起使用。为治疗癌症,可与本发明化合物一起使用的代表性药剂包括(例如)伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、吉西他滨(gemcitabine)、吉非替尼(gefitinib)、发他拉尼(vatalanib)、苏尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、埃罗替尼(erlotinib)、右雷佐生(dexrazoxane)、格列卫(gleevec)、赫赛汀、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、碳铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、紫杉烷类、特紮他滨(tezacitabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、长春花生物碱、伊馬替尼(imatinib)、蒽环类、利妥昔单抗(rituximab)、曲司佐单抗(trastuzumab)、拓扑异构酶I抑制剂、以及其他癌症化学治疗剂。
可与本发明化合物一起使用的上述化合物应以治疗量使用,如在以引用方式并入本文的医师桌上手册(Physicians′Desk Reference)(PDR),第47版(1993)中所述或所述治疗有用量可为一普通技术人员所知。
本发明的化合物及其他抗癌药剂可以推荐最大临床剂量或以较小剂量投与。本发明组合物中活性化合物的给药量可视投药途径、疾病严重程度及患者反应而变化以获得期望治疗反应。所述组合可作为独立组合物或作为含有两种药剂的单一剂型投与。当作为组合投与时,所述治疗药剂可调配成在相同时间或不同时间给予的独立组合物,或者所述治疗药剂可作为单一组合物给予。
诸如他莫昔芬等抗***药可通过致使细胞循环停滞来抑制乳癌细胞生长,此需要细胞循环抑制剂p27Kip的作用。近来,人们已经证实,Ras-Raf-MAP激酶路径的活化可改变p27Kip的磷酸化状态以致于其在使细胞循环停滞方面的抑制活性受到削弱,从而造成抗***抗性(Donovan等人,J.Biol.Chem.276:40888,2001)。如Donovan等人所报告,通过使用MEK抑制剂治疗来抑制MAPK信号可改变激素难治性乳癌细胞系中p27的磷酸化状态从而保存激素敏感性。因此,在一个方面,式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)的化合物可用于治疗激素依赖疾病,例如乳癌及***癌,以逆转在这些癌症中使用常规抗癌药剂时的常见激素抗性。
在诸如慢性骨髓性白血病(CML)等血癌中,染色体易位是形成组成性激活BCR-ABL酪氨酸激酶的原因。患者由于Abl激酶活性受到抑制而可对格列卫(一小分子酪氨酸激酶抑制剂)产生反应。然而,许多患有晚期疾病的患者开始会对格列卫产生反应,但后来由于在Abl激酶域中产生赋予抗性的突变而使所述疾病复发。体外研究已经表明BCR-Av1采用Raf激酶路径来引出其效应。此外,在相同路径中抑制一种以上的激酶可针对赋予抗性的突变提供额外保护。因此,在本发明另一方面,式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物在治疗诸如慢性骨髓性白血病(CML)等血癌中可与至少一种额外药剂(例如,格列卫)一起使用以逆转或防止对所述至少一种额外药剂产生抗性。
在本发明的另一方面,提供包含一或多种本发明化合物的套组。代表性套组包含本发明的2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物(例如,式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)的化合物)及一包装说明书或其他标签,包括通过投与HSP90抑制量的所述化合物来治疗细胞增生疾病的指导。
代表性2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物的合成阐述于实例1至8中。所制备的代表性2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物示于实例9的表1至5中。
在一个方面,具有经取代7-苯基部分的某些本发明化合物可按照反应图1所示来制备。使苄基胺1-C(通过还原胺化反应自手性胺1-A制得)与肉桂酸酯1-D(自醛1-B的沃兹沃思-埃蒙斯(Wadsworth Emmons)系列反应制得)偶合以生成共轭加成产物1-E(史蒂文(Steven)D.布尔(Bull)史蒂芬(Stephen)G.大卫(Davies),三替格戴尔戈多-布雷斯塔(Santiago Delgado-Ballester),彼特(Peter)M.凯利(Kelly),卢克(Luke)J.考奇(Kotchie),马西莫吉尔诺迪(Massimo Gianotti),马里奥莱德罗斯(Mario LadeRas)及安德鲁(Andrew)D.史密斯(Smith),化学学会期刊(J.Chem.Soc.),柏林译刊(Perkin Trans)1,2001,(23),3112)。使用1.1当量存于乙腈及水中的硝酸铈铵来达成苄基的去除。所得胺1-F经丙二酸酰氯甲酯1-G酰化生成化合物1-H。在使用诸如乙醇钠等碱处理时通过Dieckmann缩合反应实施环化反应。随后使用诸如HCl等酸处理所得内酰胺以实施脱羧反应从而提供化合物1-I。使用乙酰氯实施O-酰化反应并使用存于沸腾溶剂(诸如乙腈或甲苯)中的催化二甲基氨基吡啶处理以实现乙酸酯基团转移从而生成化合物I-J。嘧啶I-K为通过使用胍/EtOH及二甲基胺处理I-J形成。在此阶段(或在铃木(Suzuki)偶合反应后)可借助硝酸铈铵或三氟乙酸去除对-甲氧基苄基。I-K的苯环视情况可通过与一、适宜硼酸发生铃木偶合反应以生成二芳基化合物I-L来官能化。接下来,对对-甲氧基苄基进行去保护以生成胺I-M。
反应图1
在另一方面,本发明的某些化合物可按照反应图2所示来制备。使适宜胺(例如,甲基胺)与草酸及期望醛(例如,2-A)在回流乙醇中缩合生成酸2-B,接下来将所述酸2-B在酯化条件(例如,使用存于适宜醇溶剂中的亚硫酰氯,0℃)下转化成对应酯2-C。通过使用双烯酮2-D处理2-C酯来生成乙酰胺2-E。接下来,于诸如甲醇钠等碱存在下并借助微波加热对2-D实施环化反应以生成内酰胺2-F。氨基吡啶生成分两步进行:第一步,通过在微波条件下加热存于吡咯烷乙醇溶液中的内酰胺来形成中间体烯胺;第二步,向此溶液中加入胍-HCl,继而再次实施微波加热。通过反相HPLC分离氨基嘧啶2-G,继而在铃木条件及微波加热下与适宜芳基硼酸偶合以生成二芳基化合物2-H。
反应图2
反应图3展示用于合成本发明某些化合物的另一方法。对-苯甲醚3-A与(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺3-B及硼氢化钠经分子筛后还原胺化生成胺3-C。随后通过(例如)使3-C与正-丁基锂反应生成胺离子并用适宜肉桂酸酯3-D处理生成共轭加成产物3-E。使用三氟乙酸实施去保护生成胺3-F,其按照反应图2中所示及上文中所述步骤可转化成3-I。
反应图3.
在一个实施例中,提供一种制备式(I)化合物的方法,其包括:
(a)使式(I)化合物与酸反应以生成酸加成盐;或
(b)反应式(I)酸加成盐以生成式(I)游离碱化合物;或
(c)使式(VI)中间体化合物与胍或胍衍生物反应以生成式(I)化合物
其中Ra、R及Rb为如对式(I)所定义且W为O或NR′R″,其中R′及R″独立地为H或烷基。
在一个实施例中,提供一种式(VI)中间体化合物。在一个方面,Ra为甲基。在另一方面,所述式(VI)中间体化合物为式(VII)化合物
其中
R为如对式(VI)所定义;
R5为氢或卤素;且
R6aR6a选自由卤素、经取代或未经取代芳基,及经取代或未经取代杂芳基组成的群组。
在式(VI)或(VII)化合物的某些实施例中,R选自由氢、未经取代烷基及经取代烷基组成的群组。在某些所述实施例中,R选自由甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基及异丁基组成的群组。在其他实施例中,R选自由氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基及2-甲基-2-吗啉基丙基组成的群组。在又一实施例中,R为氢。
在某些实施例中,R5为卤素。在某些方面,R5为氟。
在其他实施例中,R5为氢。
R6a在某些实施例中,R6a为卤素。R6a在某些方面,R6a为溴。
R6a在某些实施例中,R5及R6a二者均为卤素。R6a在其他实施例中,R5为氟且R6a为溴。
R6a在某些实施例中,R6a选自由经取代芳基及经取代杂芳基组成的群组,其中所述芳基及杂芳基选自由下述组成的群组:呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、***基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基及噻吩基。
R6a在某些实施例中,R6a选自由下述组成的群组:(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2,3-二氟-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2,4-二氟-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟基甲基-3-甲氧基苯基、2-羟基甲基苯基、2-异喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、3,5-二甲基-异噁唑-4-基、3,6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲烷磺酰胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4,5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2,5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基、5,6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基及6-三氟甲基-吡啶-2-基。
在另一实施例中,所述胍衍生物为乙酰基胍。
在另一实施例中,提供用于制备式(I)化合物的式(VI)或(VII)化合物的用途。
参照下述实例可更容易地理解本发明,所述实例为达说明目的而提供且并非欲限制本发明。
实例
参照下述实例,可使用本文所述方法或业内熟知其他方法来合成本发明化合物。
通过高效液相色谱(HPLC)使用具有2690 Separation Module的Waters Millenium色谱***(Milford,MA)对所述化合物及/或中间体实施特征分析。分析柱为购自Alltech(Deerfield,IL)的Alltima C-18反相,4.6×250毫米。使用梯度洗脱,通常以5%乙腈/95%水开始并经40分钟进行到100%乙腈。所有溶剂含有0.1%三氟乙酸(TFA)。通过紫外光(UV)吸收在220或254纳米处检测化合物。HPLC溶剂为购自Burdick及Jackson(Muskegan,MI)或Fisher Scientific(Pittsburgh,PA)。在某些情形中,通过薄层色谱(TLC)使用背面为玻璃或塑胶的硅胶平板(例如,Baker-Flex Silica Gel 1B2-F柔性薄片)评定纯度。TLC结果可在紫外光下以目测方式或通过采用熟知碘蒸气或其他各种着色技术而容易地观测到。
质谱分析使用如下两种LC/MS设备中的一种来实施:Waters System(Alliance HTHPLC及Micromass ZQ质谱仪;管柱:Eclipse XDB-C18,2.1×50mm;溶剂***:5-95%(或35-95%或65-95%或95-95%)存于水中的乙腈与0.05%TFA;流速0.8 mL/min;分子量范围500-1500;锥电压20伏;管柱温度40℃)或Hewlett Packard System(Series1100 HPLC;管柱:Eclipse XDB-C18,2.1×50毫米;溶剂***:1-95%存于水中的乙腈与0.05%TFA;流速:0.4 mL/min;分子量范围:150-850;锥电压50伏;管柱温度30℃)。所有质量报告为质子化母离子的那些质量。
GCMS分析使用Hewlett Packard设备(具有Mass Selective Detector 5973的HP6890Series气相色谱仪;注射器体积:1升;初始管柱温度:50℃;最终管柱温度:250℃;斜坡时间:20分钟;气流速率:1 mL/min;管柱:5%苯基甲基硅氧烷,型号HP 190915443,尺寸:30.0米×25米×0.25米)实施。
使用Varian 300 MHz NMR(Palo Alto,CA)对某些化合物实施核磁共振(NMR)分析。光谱参考物为TMS或已知化学位移的溶剂。某些化合物样品在高温(例如,75℃)下操作以促使更多样品溶解。
某些本发明化合物的纯度通过元素分析(Desert Analytics,Tucson,AZ)来评定。
使用Laboratory Devices Mel-Temp仪器(Holliston,MA)测定熔点。
使用Flash 40色谱***及KP-Sil,60A(Biotage,Charlottesville,VA)或通过快速管柱色谱使用硅胶(230至400目)包装材料或通过HPLC使用C-18反相管柱实施制剂分离。用于Flash 40 Biotage***及快速管柱色谱的典型溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、水性羟基胺及三乙基胺。用于反相HPLC的典型溶剂为各种浓度的乙腈及水溶液与0.1%三氟乙酸。
在所述实例中使用了下述缩写:
aq.: 水性
Boc: 第三丁氧基羰基
BSA: 牛血清白蛋白
Celite: 硅藻土
DCM: 二氯甲烷
eq.: 当量
Et3N: 三乙基胺
EtOAc: 乙酸乙酯
GC 气相色谱
h: 小时
HPLC: 高效液相色谱
IC50值: 使量测活性减少50%的抑制剂的浓度L:升
LC/MS 液相色谱/质谱
LRMS: 低解析度质谱
MeOH 甲醇
min: 分钟
mL: 毫升
mm: 毫米
mM: 毫摩尔浓度
mmol: 毫摩尔
nm: 纳米
NMP: N-甲基吡咯烷酮
RP-HPLC: 反相高效液相色谱
rt 室温
sat: 饱和
THF: 四氢呋喃
TMS: 三甲基硅烷
TLC: 薄层色谱
TRF: 时间解析荧光。
本申请案中所揭示化合物的命名通过可自Advanced Chemistry Development公司购得的ACD Name版本5.07软件(2001年,11月14日)或ACD Name Batch版本5.04(2002年5月28)或通过执行IUPAC标准命名法的ISIS/Base AutoNom 2000(AutomaticNomenclature)提供。其他化合物、中间体及初始材料使用标准IUPAC命名法命名。
应理解:本发明的有机化合物可呈现互变异构现象。由于本申请案中化学结构仅可代表可能的互变异构体形式中的一种,因此应理解本发明涵盖所绘示结构的任一互变异构体形式。
应理解:本发明并不限于本文所述说明性实施例,而是涵盖其属于上述揭示内容范围的所有这些形式。
下述实例说明用于制备本发明代表性化合物的方法。
实例1
用于本发明化合物的代表性程序
步骤A:α,β -不饱和酯
在-78℃,N2下,向三乙基膦酰基乙酸酯(88mmol)存于干燥THF(176mL)的经搅拌溶液中逐滴加入正-丁基锂(84mmol)。将所述溶液搅拌30min,保持内部温度低于-70℃。在-78℃及N2下,通过套管将磷酸酯溶液转移到2-溴-4-氟苯甲醛1-1(80mmol)存于THF(160mL)的溶液中。将所得溶液升温至室温,2小时。通过添加水性NH4Cl淬灭所述反应混合物并随后用EtOAc(×3)萃取。将有机部分合并,用H2O(×3)、饱和盐水(×3)洗涤,然后干燥(Na2SO4)、过滤并在低压下蒸发以生成浅黄色油状物。在冰箱中冷却后形成白色晶体。所述晶体经过滤并用甲醇洗涤以提供纯净化合物1-2。母液经浓缩、冷却并过滤。重复此过程直至收集到作为白色晶体的大部分理论上生成的E-3-(2-溴-4-氟苯基)丙烯酸乙酯。
步骤B:不对称胺至α,β-不饱和酯的共轭加成
向(S)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)乙胺1-3(58mmol)存于干燥THF(116mL)的经搅拌溶液中加入化合物1-2。使所述反应冷却至-78℃并在-78℃,N2下,逐滴加入正-丁基锂(56.2mmol)。在添加后,将所述反应混合物在-78℃下搅拌40min。随后使所述反应混合物在水性NH4Cl与EtOAc之间分配,用EtOAc(×3)萃取,分离出有机部分,然后用H2O(×3)、饱和盐水(×3)洗涤,然后干燥(Na2SO4)、过滤并在低压下蒸发以生成粗制油状物,其随后经硅胶管柱(己烷/EtOAc)纯化以提供化合物1-4。
步骤C:CAN(硝酸铈铵)去保护
将初始材料1-4(81.78mmol)溶于乙腈∶水(5∶1,1.6升)中。边搅拌边加入3份独立的CAN(490.68mmol)化合物1-4,在每两次添加之间搅拌1小时。随后将所述反应物在室温下搅拌过夜。接下来,在真空下去除乙腈并用EtOAc萃取其余水性层(4×400mL)。将所述EtOAc层合并,用硫酸钠干燥、过滤并浓缩以生成粗制产物化合物1-5。使用快速管柱(存于DCM中的5%MeOH)纯化所述粗制产物。
步骤D:酰化反应
在室温下,向游离胺1-5(5.27mmol)存于DCM(26mL)的经搅拌溶液中加入三乙胺(21.08mmol)及双烯酮(6.33mmol)。搅拌所述反应物直至通过LCMS断定所述反应完全。随后使所述混合物在DCM与水性NaHCO3之间分配,用DCM(×3)萃取,合并有机层,随后用H2O(×3)、饱和盐水(×3)洗涤,然后干燥(Na2SO4)、过滤并在低压下蒸发以生成粗制油状物,其随后经硅胶管柱(己烷/EtOAc)纯化以提供化合物1-6。
步骤E:环化反应
向含有存于甲醇(5mL)中化合物1-6(1.1mmol)的反应瓶中加入存于MeOH(0.5mL)中的25%NaOMe。将所述反应混合物在微波中于144℃下加热5min。在冷却至室温后,所述反应混合物用水性氯化铵稀释,依次用DCM(×3)、H2O(×3)、饱和盐水(×3)洗涤,然后干燥(Na2SO4)、过滤并在低压下蒸发以生成粗制产物哌啶-二酮1-7,其可直接用于下一步骤。
步骤F:氨基-嘧啶-内酰胺
向哌啶二酮1-7(0.915mmol)及胍HCl(4.573mmol)存于乙醇(9mL)的混合物中加入吡咯烷(18.3mmol)。将所述反应混合物在微波(Power MAX设置)中于160℃下处理10min。在冷却至室温后,所述反应混合物用DCM(×3)萃取,随后用H2O(×3)、饱和盐水(×3)洗涤,然后干燥(Na2SO4),过滤并在低压下蒸发以生成粗制产物1-8,其随后经硅胶管柱(EtOAc)纯化。
步骤G:铃木偶合反应
向氨基-嘧啶-内酰胺1-8(1eq.)、硼酸或酯(4eq.)存于DMA的混合物中加入Pd(dppf)2Cl2(0.4eq.)及2M K2CO3(8eq)。将所述反应混合物在微波中于120℃下处理15min。在冷却至室温后,所述反应混合物用DCM(×3)稀释,用H2O(×3)、饱和盐水(×3)洗涤,然后干燥(Na2SO4),过滤并在低压下蒸发以生成粗制产物,其随后经反相制备型HPLC纯化以生成纯净HSP90抑制剂。
实例2
本发明之代表性N-烷基化化合物的合成
步骤A:还原胺化反应
在室温下,向游离胺1-5(1eq.)、醛2-1(1eq.)存于DCM的经搅拌溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.1eq.)。在室温下搅拌所述反应物直至通过LCMS断定所述反应完成。随后使所述混合物在DCM与水性NaHCO3之间分层,用DCM(×3)萃取并合并有机部分,随后用H2O(×3)、饱和盐水(×3)洗涤,然后干燥(Na2SO4)、过滤并在低压下蒸发以生成粗制产物化合物2-2,其直接用于下一步反应。
步骤B-E:酰化反应、环化反应、氨基-嘧啶-内酰胺生成反应、铃木偶合反应
步骤B至步骤E为与实例1中的步骤E至步骤G相同。
步骤F:去保护
使用50%TFA处理经Boc-保护的N-烷基化内酰胺存于DCM中的溶液。在室温下搅拌所述反应混合物。在完成后,将所述反应混合物浓缩并用反相制备型HPLC纯化以生成纯净化合物。
以类似方式制备本发明的其他烷基化胺化合物。
实例3
将甲醇钠(存于甲醇中的25wt%溶液,0.193mol)、乙酸甲酯(0.0644mol)及100mL无水甲醇的混合物在室温、氮气氛下搅拌1小时。随后加入纯净酰胺1-6(24.1g,0.0644mol)。将所述反应物在氮气下回流1小时且随后缓慢蒸馏出溶剂直至内部温度达85℃。使用HPLC监控所述反应直至1-6完全消耗掉。反应物冷却至室温并在低压下去除其余溶剂。将所述残留物溶于100mL水中且随后于冰/水浴中冷却至5℃。随后向此溶液中加入1N HCl直至pH=1,在此期间,使内部温度保持低于10℃。搅拌所述混合物直至形成均匀悬浮液并随后过滤。所收集固体用水(100mL×3)洗涤并在空气中干燥过夜以生成20.7g浅黄色固体状内酰胺1-7,产率为98.1%且纯度为98.3%(HPLC面积比)。
实例4
步骤1:
使用干燥THF(50mL)、乙醇钛(41mL)、(S)-(-)-第三-丁烷亚磺酰胺(AdvancedAsymmetrics,12.0g,99.1mmol,1.1当量)及2-溴-4-氟苯甲醛4.1(Matrix Scientific,目录编号011279,18.2g,90.1mmol,1.0当量)填充500mL圆底烧瓶。将所得反应混合物在N2,室温下搅拌4小时。在通过LCMS监测得反应完成时,用EtOAc(360mL)稀释所述反应混合物并且边剧烈搅拌边加入盐水(200mL)与硅藻土的混合物。所得乳液经由硅藻土垫过滤并用EtOAc(200mL)洗涤。将滤液转移到分液漏斗中,并移除水性层。有机部分用盐水(200mL)洗涤,随后干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以提供静置时可固化的浅黄色油状物4.2(26.5g,86.3mmol,96%)。1H NMR(300MHz,CD3Cl)δ8.86(s,1H),8.03(m,1H),7.35(m,1H),7.11(m,1H),1.11(s,9H)LCMS m/z 307.9(MH+),tR=3.22min。
步骤2:
将100mL三颈圆底烧瓶、回流凝器及加料漏斗在烘箱中干燥过夜。自烘箱中取出后,组装所述仪器并将其置于正N2压力下且冷却到室温。用Zn粉末(21.3g,326.0mmol,15.0当量)、CuCl(32.6g,32.6mmol,1.5当量)及干燥THF(60mL)填充所述烧瓶。将所得反应混合物加热至回流温度(浴温约为90℃)并使用顶置式搅拌器剧烈搅拌30min。自油浴中取出反应物(保持剧烈搅拌)并随后用溴乙酸乙酯(3.6mL,32.6mmol,1.5当量)及干燥THF(30mL)填充加料漏斗。应以保持缓慢回流所述反应混合物的速率添加溴乙酸乙酯。当完成添加时,将所述反应混合物再搅拌20min,随后加热至50℃,30min。然后使所述反应混合物冷却至0℃并用4.2(6.60g,21.5mmol,1.0当量)及干燥THF(20mL)填充加料漏斗。随后将此溶液逐滴加入反应混合物中,将所述反应混合物在0℃下再搅拌4小时。在通过LCMS判断所述反应已经完成时,将所述反应混合物经由硅藻土垫过滤,用Et2O(2×100mL)洗涤Zn及滤垫。滤液用0.25M柠檬酸(200mL)、饱和NaHCO3(aq)(2×200mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以提供澄清油状4.3(7.30g,18.4mmol,86%)。:1H NMR(300MHz,CD3Cl)δ7.39(m,1H),7.28(m,1H),7.01(m,1H),5.14(m,1H),4.92(d,J=5.4,2H),4.1(m,2H),2.90(ddd,J1=,J2=,J3=,2H),1.22(m,3H,9H)。LCMS m/z 396.0(MH+),tR=2.96min。HPLC(frac_10min_2070%B),tR=4.108(主要非对映异构体),tR=3.962(Claisen缩合副产物)tR=3.888(次要非对映异构体),95.5:2.1:2.1.de=96%。
步骤3:
使用4.3(7.30g,18.4mmol,1.0当量)、Et2O(37mL)、EtOH(1.2mL,1.1当量)及4M HCl存于Et2O(37mL,2.0当量)中的混合物填充500mL圆底烧瓶。将所述反应混合物在室温下搅拌30分钟。过滤所得悬浮液并用Et2O(3×40mL)及己烷(2×40mL)研磨固体。将所述固体在真空下干燥以提供白色固体状4.4(5.23g,15.2mmol,83%)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ7.61(m,2H),7.33(m,1H),5.18(m,1H),4.85(bs,3H),4.13(q,J=7.2,2H),3.15(ddd,2H),1.22(t,J=7.5,3H)LCMS m/z 292.0(MH+),tR=1.97min。对于游离碱的HCl盐,将4.4(50mg)溶于EtOAc(20mL)中并用10%Na2CO3(3×20mL)洗涤。有机部分经干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以提供游离碱。制备最终β-氨基酯产物的外消旋混合物并通过手性HPLC分析以确定对映异构体分离(ChiralpakAD管柱,1mL/min,S,tR=5.84;R,tR=7.47min)
实例5
步骤1:
使用干燥THF(54mL)、乙醇钛(18.25g,3当量)、(S)-(-)-第三-丁烷亚磺酰胺(4.85g,1.5当量)及5-溴噻唑-4-甲醛5.1(5.12g,1.0当量)填充250mL圆底烧瓶。于N2,室温下搅拌所得反应混合物。在通过LCMS监控反应完成时,所述反应混合物用EtOAc(360mL)稀释并边剧烈搅拌边加入盐水(200mL)与硅藻土的混合物。所得乳液经由一硅藻土垫过滤并用EtOAc(200mL)洗涤。将滤液转移到分液漏斗中,并移除水性层。有机部分用盐水(200mL)洗涤,随后干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以提供浅黄色油状5.2(7.9g,100%)。1H NMR(300 MHz,CD3Cl)δ8.88(s,1H),8.72(s,1H),1.21(s,9H)LCMS m/z 296.9(MH+),tR=2.35min。
步骤2:
将100mL三颈圆底烧瓶、回流凝器及加料漏斗在烘箱中干燥过夜。自烘箱中取出后,组装所述仪器并将其置于正N2压力下且冷却至室温。使用Zn粉末(25.4g,400.0mmol,15.0当量)、CuCl(3.96g,40mmol,1.5当量)及干燥THF(80mL)填充所述烧瓶。将所得反应混合物加热至回流温度(浴液温度约为90℃)并使用顶置式搅拌器剧烈搅拌30min。自油浴中取出反应物(保持剧烈搅拌)并随后用溴乙酸乙酯(6.68g,40mmol,1.5当量)及干燥THF(40mL)填充加料漏斗。应以保持缓慢回流所述反应混合物的速率添加溴乙酸乙酯。在完成添加时,将所述反应混合物再搅拌30min,随后加热至50℃,30min。然后使所述反应混合物冷却至0℃并用5.2(26.67mmol,1.0当量)及干燥THF(27mL)填充加料漏斗。随后将此溶液逐滴加入反应混合物中,将所述反应混合物在0℃下再搅拌4小时。在通过LCMS判断所述反应已经完成后,将所述反应混合物经由硅藻土垫过滤,用Et2O(2×100mL)洗涤Zn及滤垫。用0.25M柠檬酸(200mL)、饱和NaHCO3(aq)(2×200mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以提供澄清油状5.3(10g)。
步骤3:
使用5.3(10g,26.67mmol,1.0当量)、Et2O(27mL)、EtOH(1.7mL)及4M HCl存于Et2O(53mL,2.0当量)中的混合物填充500mL圆底烧瓶。将所述反应混合物在室温下搅拌30分钟。过滤所得悬浮液并用Et2O(3×40mL)及己烷(2×40mL)研磨固体。将所述固体在真空下干燥以提供白色固体状5.4(6.6g,88.7%)。LCMS m/z 280.9(MH+),tR=1.63min。
实例6
制备(R)-2-氨基-7-(2-(环戊基氧基)-4-氟苯基)-4-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
使用(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮、碳酸铯(2eq)、碘化亚铜(I)(10mol%)、1,10-菲咯啉(20mol%)及环戊醇填充微波小瓶。借助微波辐射将所述反应混合物加热至180℃温度,20min。在冷却至RT后,所述反应混合物经浓缩并通过反相HPLC纯化以提供(R)-2-氨基-7-(2-(环戊基氧基)-4-氟苯基)-4-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)酮(m/z=357(M+H))。
实例7
使氢氯酸氨基酯7.1(按照实例1的一般程序制备)吸收于二氯甲烷中并将所得溶液冷却至0℃。加入三乙胺(3eq),继而逐滴加入丙二酸酰氯甲酯(1.3eq)。将所述反应物搅拌2小时,使其在水与二氯甲烷之间分配。分离所述层并用无水硫酸钠干燥有机层并在真空中浓缩以生成化合物7.2,产率为71%。
将化合物7.2溶于甲醇中,向其中加入刚刚制成的4.2M存于甲醇中的甲醇钠。将反应容器密封并在140℃下加热(微波)10min。将所述反应混合物冷却至室温并使其在1M氢氯酸水溶液与二氯甲烷之间分配。分离有机层及水性层且有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供化合物7.3,产率为93%。
使化合物7.3吸收于含有1%水的乙腈中。将反应容器密封并在120℃下加热10min(微波)。在真空中浓缩以提供定量产率的化合物7.4。
使化合物7.4吸收于二甲基乙酰胺二甲基缩醛中并在140℃下加热5min。冷却至室温并在真空中浓缩以提供橙色固体状7.5,使其即刻吸收于二甲基胺存于乙醇的5.0M溶液中。加入乙酰基胍(1.5eq)并将所得混合物在140℃下加热10min。将粗制反应混合物在真空中浓缩且所得固体7.6无需纯化即可使用。
使溴化物7.6吸收于二甲氧基乙烷与2M碳酸钠水溶液的1∶1混合物中。加入硼酸6-甲氧基-吡嗪-2-基硼酸,继而加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2。将所述反应混合物在120℃下加热(微波)10min。在冷却至室温后,分离所述层并在氮气流下浓缩有机层。通过反相HPLC纯化以提供化合物7.7。
实例8
制备(R)-2-氨基-7-[5-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-噻唑-4-基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮
按照上文所述自5.4制备化合物88,其合成于实例5中给出。按照实例1的一般程序使用指定试剂将化合物5.4转化成88。
实例9
代表性2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物
代表性2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物示于表1-5中。在所述表格中,m/z是指通过质谱所观测的分子离子。
表1.代表性2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物。
表2
表3
表4
表5
借助实例10中所述程序,表1-5中某些化合物在小于25μM的IC50下显示具有HSP90抑制活性。某些化合物具有小于约10μM的IC50。
实例10
HSP90抑制剂结合效能:TRF结合试验
在此实例中,阐述通过TRF结合试验量测HSP90抑制剂的结合效能。
实施TRF竞争结合试验以测定HSP90抑制剂的结合效能(IC50值)。将HSP90α(HSP90α GeneID:3320;mRNA Sequence NM_005348)的纯化经His-标记N-末端ATP结合结构域(氨基酸残基9-236)在室温下于含有生物素化根赤壳菌素及递增浓度的竞争化合物的结合缓冲液(50mM HEPES,6mM MgCl2,20mM KCl及0.1%BSA)中培育2小时。将一部分所述混合物转移到捕获板(涂布有链霉抗生物素)并在室温下培育1小时。在用DELFIA洗涤缓冲液洗涤后,加入经铕标记的抗-his抗体并在室温下培育2小时,继而用DELFIA缓冲液洗涤。随后加入DELFIA增强溶液。在缓慢摇动10分钟之后,于VICTOR中读取所述平板的铕计数。
注意:还可使用下述参考文献中公布的方法测定IC50值:1.
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尽管本文说明并阐述了本发明的较佳实施例,但应理解可在不背离本发明的精神及范围的情况下对本发明实施各种改变。
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