发明内容
本发明的目的之一在于克服现有技术的不足,提供一种治疗心血管疾病的组合物。
本发明的另一目的是提供以该组合物为有效成分的制剂。
本发明通过以下技术方案予以实施:
本发明的组合物主要由以下重量份配比的原料药制成:丹参20~97,葛根2~79;原料药中还可加入当归或益母草,其重量份配比为丹参20~97,葛根2~79,当归或益母草5~25 ;或者加入黄芪或人参或党参,其重量份配比为丹参20~97,葛根2~79,黄芪或人参或党参10~40;进一步地,在上述任一组方中,原料药中还可加入冰片或降香油或苏合香或麝香或麝香酮,其重量份配比为丹参20~97,葛根2~79,冰片或降香油或苏合香或麝香或麝香酮0.2~3;丹参20~97,葛根2~79,当归或益母草5~25,冰片或降香油或苏合香或麝香或麝香酮0.2~3;丹参20~97,葛根2~79,黄芪或人参或党参10~40,冰片或降香油或苏合香或麝香或麝香酮0.2~3。
上述原料药既可用药粉直接配制成组合物,也可将全部原料药或部分原料药提取浸膏后再制成制剂。可用水提醇沉法得到浸膏;也可用醇或水醇提法得到浸膏,其中醇为低级醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等;水提醇沉法或醇提法或水醇提法得到的提取液可进一步粗滤、超滤,超滤液再浓缩成浸膏。优选制备方法包括以下步骤:
(a)将丹参、葛根,或者丹参、葛根、当归或益母草,或者丹参、葛根、黄芪或人参或党参单独或混合制成水提液或醇提液;
(b)对所述的提取液进行初步澄清处理;
(c)进一步对所述的提取液进行超滤处理;
(d)将超滤液浓缩成浸膏,或再加入冰片或降香油或苏合香或麝香或麝香酮,即得。
其中步骤(a)中,醇提液可为不同浓度的低级醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等的提取液或其混合物的提取液。醇提液可不浓缩或适当浓缩后进行下一步的初步澄清处理。
步骤(b)中,初步的澄清处理可用一般的材料如纱布、丝绢等进行粗滤,也可用较专业的材料如陶瓷膜进行微滤,也可经高速离心后分取上清液,也可用絮凝剂如壳聚糖絮凝澄清剂、101果汁澄清剂、ZTCl+1天然澄清剂、蛋清絮凝剂等吸附澄清而除去药液中较大的悬浮颗粒,还可用醇沉法除去大部份杂质。既可单用上述澄清方法,也可联合应用,例如粗滤-吸附澄清,吸附澄清-高速离心,粗滤-微滤,粗滤-醇沉等。初步澄清处理的溶液可不浓缩或适当浓缩后进行下一步的超滤;优选不进行浓缩即进行下一步的超滤。
步骤(c)中,超滤所用的超滤膜可为二醋酸纤维素膜(CA)、三醋酸纤维素膜(CTA)、氰乙基醋酸纤维素膜(CN-CA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)、酚酞侧基聚芳砜膜(PDS)、聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)、聚酰亚胺膜(N)、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜(MMA-AN)、聚丙烯腈/二醋酸纤维素(PAN/CA)共混膜,动态形成的超滤膜,以及上述膜的改性膜。优选为二醋酸纤维素膜(CA)、三醋酸纤维素膜(CTA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA),聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)。
上述超滤膜的截留分子量一般为6000~80000,优选为10000~70000,最佳为20000~50000。
超滤既可采用错流过滤,也可采用死端过滤,但优选错流过滤。
超滤工艺的操作条件如下:
(1)超滤的进液口压力为0.1~0.5MPa,优选为0.1~0.35Mpa,最佳为0.25~0.35Mpa;超滤的出液口压力比进液口压力低0.5~0.25kPa。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.1~0.2Mpa。
(2)料液流速为1.0~4.0m/s,优选为2.0~3.0m/s。超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为1.0~2.0m/s。
(3)在超滤***中间歇通入高压惰性气体如氮气,形成气液脉冲流,周期为0.5h~2h通气一次,每次1分钟。
(3)料液温度为15~50℃,优选为20~40℃。
(4)当料液原液被浓缩1/15~1/5时,再加水或稀醇溶液超滤1~2次;优选为当料液原液被浓缩1/12~1/8时,再加水或稀醇溶液超滤1~2次。
(5)料液的PH值控制在5~9,优选为6.0~7.5;
(6)反冲洗条件:反冲洗压力为0.15~2.5MPa,反冲洗周期为0.5~1.5h、反冲洗时间为1min~10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时,其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜,间隔一段时间后交换进行,一般是工作10~20min,反冲30sec~3min。
(7)化学清洗周期为0.5个月~2个月,化学清洗药剂一般为稀酸、稀碱、表面活性剂,优选为稀碱例如0.5%~4.0%氢氧化钠,1.5%氢氧化钠和2%次氯酸钠的混合溶液等,pH值为10~12,清洗工作压力为0.05~1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后,再用水冲洗至近中性。
在超滤过程中,既可单独使用周期性压力波动或者周期性流量波动或者周期性通入惰性气体,也可联合使用,即周期性压力波动和周期性流量波动联合使用,或者周期性压力波动和周期性通入惰性气体联合使用,或者周期性流量波动和周期性通入惰性气体联合使用,或者三者一起联合使用。
步骤(d)中,将超滤液浓缩成浸膏,或与冰片或降香油或苏合香或麝香或麝香酮混合,即得本发明的中药组合物。
本发明还提供了一种治疗心血管疾病的制剂,该制剂由上述任何一种中药组合物及任何一种或一种以上药剂学上接受的辅料制成,其中制剂可以是但不限于片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、软膏剂、油膏剂、霜剂、栓剂、注射剂、粉针剂、贴剂、滴丸、混悬剂,等等;优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、滴丸剂;最佳为滴丸剂。
本发明的滴丸剂由上述的任何一种中药组合物作为有效成分和辅料制备而成,或者由上述的任何一种中药组合物作为有效成分和基质辅料以及增塑性辅料制备而成。
滴丸剂的基质辅料可用聚乙二醇,可为聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或两种以上的混合物;优选聚乙二醇4000、聚乙二醇6000;最佳为聚乙二醇6000;加入量为中药组合物重量的2~10倍,优选2~6倍。
优选制备方法为:将步骤(d)中的中药组合物及辅料混和均匀后,加热化料,移入滴丸机的滴罐,药液滴至冷凝液如液体石蜡或甲基硅油中,除去冷凝液,选丸。
其中:辅料为聚乙二醇-6000,其凝点53~58℃,化料温度为60~100℃;冷凝液的温度为0~10℃,最佳为5~10℃;丸重为5~50mg/粒,直径1.95~4.29mm。
滴丸剂的基质辅料优选来自天然的、特别是植物来源的基质辅料,该基质辅料中也可以含有增塑性成分。具体的说,基质辅料选自下述一种或一种以上的辅料:可药用的单糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高级脂肪酸衍生物、高级脂肪醇、多元醇、尿素、聚环氧乙烷衍生物中的至少一种基质辅料。
上述物质中,单糖如D-核糖、果糖、葡萄糖、木糖;低聚糖如海藻糖、棉子糖、麦芽糖;多糖如琼脂糖;糖酯如蔗糖酯、D-核糖酸-γ-内酯;糖醇如赤藓糖醇、山梨醇、木糖醇、***醇、异麦芽醇、乳糖醇;果酸如苹果酸、枸橼酸;高级脂肪酸衍生物如硬脂酸钠、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、虫胶;高级脂肪醇如十六醇、十八醇;多元醇如苯基乙二醇;聚环氧乙烷衍生物如聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚,以及上述化合物的含结晶水化合物等。以上物质中,植物来源的天然辅料如赤藓糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-内酯、***醇、海藻糖、D-核糖、低熔点琼脂糖、虫胶、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、苹果酸、枸橼酸、异麦芽醇、乳糖醇、麦芽糖、木糖、蔗糖酯等,以及它们含结晶水化合物;化学合成辅料和动物来源辅料如苯基乙二醇、聚乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸钠、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚。上述物质中,特别优选自下述一种或一种以上的辅料:山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖、蔗糖酯,以及它们含结晶水化合物。
上述基质辅料主要为植物来源的天然辅料,是指在辅料中植物来源的辅料的含量在50重量%以上,化学合成辅料和动物来源辅料的含量不超过植物来源的天然辅料。优选的,本发明滴丸的基质辅料只使用植物来源的天然辅料,或者主要为植物来源的天然辅料而仅含有少量的化学合成辅料和动物来源辅料,其含量在50重量%以下,优选40重量%以下,更优选30重量%以下。以上所述的所谓植物来源的天然辅料,是指作为辅料本身是自植物细胞或组织中提取的,或者是由植物提取的物质经过衍生化等改性后所得的产品。所谓化学合成辅料是指由简单的小分子经过化学合成工艺得到的人工合成小分子或者高分子化合物。所谓动物来源的天然辅料,是指作为辅料本身是自动物细胞或组织中提取的,或者是由动物提取的物质经过衍生化等改性后所得的产品。
上述植物来源的基质辅料,现在有或将来可能会有人工合成品,如果人工合成品与原有的植物来源的天然基质辅料的性质相同或相近,具有安全无毒的特性,则可替代植物来源的天然基质辅料,如同上述植物来源的天然基质辅料那样应用。
为提高本发明滴丸的成形性,本发明滴丸的辅料中优选还含有增塑性成分。作为这种增塑性成分,例如可以举出选自下述一种或一种以上的成分:植物来源的天然辅料如淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、***胶、右旋糖酐、甲壳素、田箐胶、卡拉胶、印度胶、红藻胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、罗望子胶、果胶、黄原胶、海藻酸及其盐、糊精、环糊精、琼脂、乳糖;化学合成辅料和动物来源辅料如聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、泊洛沙姆、二氧化硅、明胶等。
上述淀粉及其衍生物如预胶化淀粉、变性淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉等。所述纤维素及其衍生物如甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素。
在增塑性成分中,优选自下述一种或一种以上的辅料:预胶化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、***胶、海藻酸、糊精、环糊精、琼脂、乳糖。另外,单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯也可作为增塑性成分与其它基质辅料配伍应用。
以上所述的所谓植物来源的成分,是指作为辅料本身是自植物细胞或组织中提取的,或者是由植物提取的物质经过衍生化等改性后所得的产品。所谓化学合成辅料是指由简单的小分子经过化学合成工艺得到的人工合成小分子或者高分子化合物。所谓动物来源的辅料,是指作为辅料本身是自动物细胞或组织中提取的,或者是由动物提取的物质经过衍生化等改性后所得的产品。
上述植物来源的增塑性成分,现在有或将来可能会有人工合成品,如果人工合成品与植物来源的天然增塑性成分的性质相同或相近,具有安全无毒的特性,则可替代上述植物来源的天然增塑性成分,如同上述植物来源的天然增塑性基质辅料那样应用。
上述选自单糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高级脂肪酸衍生物、高级脂肪醇、多元醇、尿素、聚环氧乙烷衍生物等的基质辅料、优选植物来源的基质辅料与上述增塑性成分根据药物特性选择搭配,其优选搭配为木糖醇与淀粉、乳糖醇与淀粉、木糖醇与***胶、蔗糖酯与单硬脂酸甘油酯、蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯、蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯和交联羧甲基纤维素钠、蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯和交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅等,但不限于此。
上述基质辅料与增塑性成分的重量比为1∶0~1∶1.5,优选为1∶0.1~1∶0.9,最佳为1∶0.1~1∶0.5。
上述基质辅料中,木糖醇与淀粉的重量之比优选为1∶0.2~1∶0.3;
上述基质辅料中,乳糖醇与淀粉的重量之比优选为1∶0.2~1∶0.3;
上述基质辅料中,木糖醇和***胶的重量之比优选为1∶0.2~1∶0.4;
上述基质辅料中,蔗糖酯与单硬脂酸甘油酯的重量比为1∶0.1~1∶1,最佳为1∶0.5。
上述基质辅料中,蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯的重量比为1∶0.1至1∶1,最佳为1∶0.5。
上述基质辅料中,蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯和交联羧甲基纤维素钠的重量比为1∶(0.1~1)∶(0.1~1),最佳为1∶0.4∶0.6。
上述基质辅料中,蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯和交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅的重量比为15∶(7~15)∶(0.1~2)∶(0.1~2),最佳为15∶11∶1∶1。
上述滴丸基质辅料与本发明的中药组合物的重量之比为1∶0.1~1∶1,优选为1∶0.1~1∶0.6,最佳为1∶0.2~1∶0.4。
优选制备工艺条件为:本发明的中药组合物与基质辅料混合搅拌时间为10~30分钟;中药组合物与基质辅料混合后的加热熔融温度或滴制温度为45~95℃,优选为60~95℃;冷却液为液体石蜡、甲基硅油或植物油(豆油、蓖麻油等)等,优选为液体石蜡、甲基硅油;冷却液的温度为-20~30℃,优选为0~18℃;滴管口内径为1.0~4.0mm,优选为1.2~2.5mm;滴管口外径与内径之差较小为好。
下面通过本发明药物对大鼠缺血再灌注心肌损伤的保护作用的实验来说明其有益效果。
1.动物模型:Wistar品系雄性大鼠,麻醉开胸,维持呼吸,于左心耳与肺动脉圆锥间环绕左冠状动脉,并进行结扎。
2.方法:将大鼠随机分为4组:①假手术组(sham-operated control),生理盐水灌胃,1ml/天,共4天;②心肌缺血再灌注组(M-IR),灌胃方法同上;③复方丹参片组(参照中国药典2000版一部复方丹参片之方法制备),以2g生药/kg/天溶于1ml生理盐水中,灌胃方法同上;④本发明药物组(按实施例6的方法制备而得的浸膏),以2g生药/kg/天溶于1ml生理盐水中,灌胃方法同上。假手术组不结扎;其它组在结扎1小时后再灌注。在动物处死前再次结扎左冠脉,心室内注入1%的伊文氏兰后取出,以PBS漂洗,冰冻1小时。去除多余组织后,于1%TTC中染色30分钟(37℃)。以称重法计算心肌缺血危险区(伊文氏兰未染区)、梗死区(TTC未染区)。
3.心肌梗死范围的变化结果
假手术7小时未见心肌梗死现象;心肌缺血1小时再灌注6小时后心肌梗死明显;本发明药物能明显缩小心肌再灌注大鼠的心肌梗死范围,显示本发明药物对缺血心肌细胞再灌注心肌细胞坏死性变化有良好的保护作用(见表1)。
表1 各组心肌梗死范围的变化
组别 |
例数(n) |
梗死区重量/左室重量(%) |
梗死区重量/危险区重量(%) |
Sham-control组M-IR组复方丹参片组本发明药物组 |
10101010 |
042.3±7.634.6±7.2*28.5±6.7** |
063.7±8.453.6±8.2*45.4±8.1**△ |
注:与M-IR组比较,*P<0.05,**P<0.01;与复方丹参片组比较,△P<0.05,△△P<0.01。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。这些实施例仅用于例举的目的,而不是以任何方式限制本发明。
实施例1
原料药采用丹参375g、葛根118g、降香油4.5g、人参80g
丹参、葛根和人参加5倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9~1.1,加入乙醇使药液含醇浓度在70%,静置,滤过,滤液浓缩得到相对密度为1.32~1.40(55℃)的浸膏。加入降香油,干燥,制成颗粒,压制成片,或包糖衣,即得。
实施例2
丹参465g、葛根30g。
丹参和葛根用70%乙醇提取,提取液用陶瓷膜进行微滤,收集滤液;滤液超滤,超滤工艺的操作条件为:超滤的进液口压力为0.35Mpa,超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为2.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为2h通气一次,每次1分钟。料液温度为40℃,当料液原液被浓缩1/8时,再加水或稀醇溶液超滤2次,料液的pH值控制在7.5。
超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏,加3%聚维酮乙醇溶液制软材,过18目筛制颗粒,60℃干燥30~45分钟,整粒,加入滑石粉,混匀,充于胶囊中,即得。
实施例3
原料药丹参485g、葛根30g、当归100g、冰片2.2g。
丹参、葛根和当归加5倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9~1.1,加入乙醇使药液含醇浓度在70%,静置,滤过,滤液浓缩得到相对密度为1.32~1.40(55℃)的浸膏。将浸膏与冰片在间歇式流化床内与乳糖流化,干燥,制成颗粒,即得。
实施例4
原料药丹参485g、葛根70g、麝香酮2.2g、党参50g。
丹参、葛根和党参加5倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9~1.1,加入乙醇使药液含醇浓度在75%,静置,滤过;滤液用截留分子量为6000的三醋酸纤维素膜进行超滤,过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为:超滤的进液口压力为0.1Mpa,超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为1.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为0.5h通气一次,每次1分钟。料液温度为15℃,当料液原液被浓缩1/15时,再加水或稀醇溶液超滤1次,料液的PH值控制在5。反冲洗压力为0.15MPa,反冲洗周期为0.5h、反冲洗时间为1min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时,其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜,间隔一段时间后交换进行,工作10min,反冲30sec。化学清洗周期为0.5月,化学清洗药剂为0.5%~4.0%氢氧化钠、1.5%氢氧化钠和2%次氯酸钠的混合溶液,pH值为10~12,清洗工作压力为0.05MPa。在用化学清洗剂清洗之后,再用水冲洗至近中性。
超滤液浓缩得到相对密度为1.32~1.40(55℃)的浸膏,加入麝香酮,混合均匀,加入甘露醇30g、依地酸钙钠5g、蒸馏水5ml,上述组分混匀后,冷冻干燥,分装,即得。
实施例5
原料药丹参180g、葛根50g、苏合香4g。
丹参和葛根加5倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶1.1~1.2,加入乙醇使药液含醇浓度在70%,静置,滤过,滤液浓缩得到相对密度为1.32~1.40(55℃)的浸膏。取浸膏、苏合香与聚乙二醇-6000 18g混和均匀,加热至温度85℃,化料30分钟后,移至罐温保持在85℃的滴丸机滴罐中;药液滴至7℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,制成1000粒滴丸,即得。
实施例6
原料药丹参12.5g、葛根3.5g。
丹参加5倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。葛根用70%乙醇提取,合并滤液和提取液,用截留分子量为50000的磺化聚砜膜进行超滤,过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为:超滤的进液口压力为0.35Mpa,超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为2.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为2h通气一次,每次1分钟。料液温度为40℃,当料液原液被浓缩1/8时,再加水或稀醇溶液超滤2次,料液的PH值控制在7.5。反冲洗压力为2.5MPa,反冲洗周期为1.5h、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时,其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜,间隔一段时间后交换进行,工作20min,反冲3min。化学清洗周期为2个月,化学清洗药剂为0.5%~4.0%氢氧化钠、1.5%氢氧化钠和2%次氯酸钠的混合溶液,pH值为10~12,清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后,再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。取浸膏与聚乙二醇-6000 20g混和均匀,加热至温度60℃,化料40分钟后,移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至8℃甲基硅油中,取出滴丸,除油,筛网选丸,制成1000粒滴丸,即得。
实施例7
原料药丹参15g、葛根4.5g、降香油0.25g。辅料乳糖醇18.0g、预胶化淀粉4.5g。
将粗粉碎的丹参、葛根药材至提取罐中,加5倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9~1.1,加入乙醇使药液含醇浓度在70%,静置,滤过,滤液浓缩得到相对密度为1.32~1.40(55℃)的浸膏。
取上述浸膏和降香油,与辅料乳糖醇和预胶化淀粉混和均匀,加热至温度60℃,化料30分钟后,移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。
上述用新基质辅料制成的滴丸(新)与用聚乙二醇6000为辅料制成滴丸(旧)的溶散时限、重量差异比较(见下表)
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0月 |
1月 |
2月 |
3月 |
6月 |
12月 |
18月 |
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判断标准 |
结果 |
1批次 |
重量差异(±15%) |
新旧 |
均在10%以内 |
均在10%以内 |
均在10%以内 |
均在10%以内 |
均在10%以内 |
均在10%以内 |
均在10%以内 |
溶散时限(30分钟) |
新旧 |
2′83″4′54″ |
2′83″4′54″ |
2′83″4′54″ |
2′84″4′55″ |
2′85″4′57″ |
2′86″4′57″ |
2′87″4′59″ |
2批次 |
重量差异(±15%) |
新旧 |
均在10%以内 |
均在10%以内 |
均在10%以内 |
均在10%以内 |
均在10%以内 |
均在10%以内 |
均在10%以内 |
溶散时限(30分钟) |
新旧 |
2′85″4′54″ |
2′85″4′54″ |
2′85″4′54″ |
2′85″4′55″ |
2′87″4′57″ |
2′88″4′57″ |
2′89″4′59″ |
3批次 |
重量差异(±15%) |
新旧 |
均在10%以内 |
均在10%以内 |
均在10%以内 |
均在10%以内 |
均在10%以内 |
均在10%以内 |
均在10%以内 |
溶散时限(30分钟) |
新旧 |
2′86″4′54″ |
2′86″4′54″ |
2′87″4′55″ |
2′86″4′55″ |
2′87″4′56″ |
2′88″4′57″ |
2′89″4′58 |
以上试验数据显示,以新基质辅料制成的本发明中药滴丸的溶散速度更快,更利于药物在最短的时间发挥作用;丸重差异均控制在药典规定范围以内,说明此天然基质辅料可替代目前化学合成辅料,进行工业化生产。
实施例8
原料药丹参24.2g、葛根25.5g、麝香0.35g、益母草10.0g;辅料木糖醇15.0g、淀粉5.0g。
取经粗粉碎的丹参、葛根和益母草药材至提取罐中,加入0.9g碳酸氢钠,加4倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎煮1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9~1.1,加入乙醇使药液含醇浓度在75%,静置,滤过,滤液浓缩得到相对密度为1.32~1.40(55℃)的浸膏。
取上述浸膏和麝香,与辅料木糖醇和淀粉混和均匀,加热至温度65℃,化料30分钟后,移至罐温保持在85℃的滴丸机滴罐中。药液滴至8℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.78min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例9
原料药丹参16.2g、葛根29.5g、苏合香0.31g、黄芪13.8g;辅料乳糖醇15.0g、***胶3.0g。
用乙醇提取丹参、葛根和黄芪药材,得到丹参、葛根和黄芪乙醇提取液,用纱布将此提取液过滤,收集滤液。滤液用截留分子量为20000的二醋酸纤维素膜进行超滤,超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。上述超滤的条件为:超滤的进液口压力为0.35Mpa,超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为2.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为2h通气一次,每次1分钟。料液温度为40℃,当料液原液被浓缩1/8时,再加水超滤2次,料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和苏合香,与辅料乳糖醇和***胶混和均匀,加热至温度60℃,化料30分钟后,移至罐温保持在85℃的滴丸机滴罐中。药液滴至6℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.61min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例10
原料药丹参46.5g、葛根5.0g、冰片0.57g、人参5.5g;辅料木糖醇16.0g、西黄蓍胶5.0g。
将粗粉碎的丹参、葛根和人参加5倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液,得丹参、葛根和人参提取液,静置,滤过。滤液用截留分子量为60000的聚砜膜进行超滤,超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为:超滤的进液口压力为0.35Mpa,超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为2.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为2h通气一次,每次1分钟。料液温度为40℃,当料液原液被浓缩1/8时,再加稀醇溶液超滤2次,料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和冰片,与辅料木糖醇和西黄蓍胶混和均匀,加热至温度60℃,化料25分钟后,移至罐温保持在89℃的滴丸机滴罐中。药液滴至5℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.62min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例11
原料药丹参46.5g、葛根3.0g、人参8.5g;辅料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯单硬脂酸酯8.0g。
用80%乙醇提取丹参、葛根和人参,得到丹参、葛根和人参的乙醇提取液,将此提取液高速离心后分取上清液。将此液体用截留分子量为50000的磺化聚砜膜进行超滤,超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为:超滤的进液口压力为0.5Mpa,超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为2.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为2h通气一次,每次1分钟。料液温度为50℃,当料液原液被浓缩1/5时,再加水超滤2次,料液的pH值控制在9。
取上述浸膏与辅料蔗糖酯和聚氧乙烯单硬脂酸酯混和均匀,加热至温度60℃,化料30分钟后,移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至5℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.64min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例12
原料药丹参49.0g、葛根16.5g、当归6.0g;辅料蔗糖酯15.0g,单硬脂酸甘油酯4.0g。
将粗粉碎的丹参、葛根和当归药材至提取罐中,加5倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。滤液用截留分子量为60000的聚醚砜膜进行超滤,超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为:超滤的进液口压力为0.35Mpa,超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为2.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为2h通气一次,每次1分钟。料液温度为40℃,当料液原液被浓缩1/8时,再加水超滤2次,料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏与辅料蔗糖酯和单硬脂酸甘油酯混和均匀,加热至温度60℃,化料30分钟后,移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至6℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.67min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例13
原料药丹参47.0g、葛根8.6g、冰片0.40g;辅料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯单硬脂酸酯2.0g、交联羧甲基纤维素钠3.0g。
将粗粉碎的丹参药材至提取罐中,加5倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。葛根用80%乙醇提取,合并滤液和提取液,用截留分子量为60000的聚砜膜进行超滤,超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为:超滤的进液口压力为0.1Mpa,超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为1.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为0.5h通气一次,每次1分钟。料液温度为15℃,当料液原液被浓缩1/15时,再加水超滤1次,料液的pH值控制在5。
取上述浸膏和冰片,与辅料蔗糖酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯和交联羧甲基纤维素钠混和均匀,加热至温度65℃,化料30分钟后,移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至4℃甲基硅油中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.66min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例14
原料药丹参47.0g、葛根18.0g、党参12.5g;辅料乳糖醇10.0g,卡拉胶8.0g,淀粉2.0g。
取经粗粉碎的丹参、葛根和党参药材至提取罐中,加入0.89g碳酸氢钠,加4倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎煮1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。滤液用截留分子量为50000的聚砜酰胺膜进行超滤,超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为:超滤的进液口压力为0.5Mpa,超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为2.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为2h通气一次,每次1分钟。料液温度为50℃,当料液原液被浓缩1/5时,再加稀醇溶液超滤2次,料液的pH值控制在9。
取上述浸膏与辅料乳糖醇、卡拉胶和淀粉混和均匀,加热至温度60℃,化料30分钟后,移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至5℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.77min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例15
原料药丹参48.0g、葛根30.0、冰片0.19g、人参25.6g;辅料木糖醇10.0g、乳糖3.0g、***胶5.0g。
将粗粉碎的丹参、葛根和人参药材至提取罐中,加5倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9~1.1,加入乙醇使药液含醇浓度在75%,静置,滤过。滤液用截留分子量为20000的聚砜膜进行超滤,超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为1.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为0.5h通气一次,每次1分钟。料液温度为15℃,当料液原液被浓缩1/15时,再加水超滤1次,料液的pH值控制在6。
取上述浸膏和冰片,与辅料木糖醇、乳糖和***胶混和均匀,加热至温度60℃,化料30分钟后,移至罐温保持在84℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.55min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例16
原料药丹参18.0g、葛根20.0g、冰片0.26g、益母草7.5g;辅料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯单硬脂酸酯6.0g、交联羧甲基纤维素钠1.0g、二氧化硅1.0g。
将粗粉碎的丹参、葛根和益母草药材至提取罐中,加5倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9~1.1,加入乙醇使药液含醇浓度在70%,静置,滤过。滤液用截留分子量为20000的聚砜膜进行超滤,超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为1.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为0.5h通气一次,每次1分钟。料液温度为15℃,当料液原液被浓缩1/15时,再加稀醇溶液超滤1次,料液的pH值控制在6。
取上述浸膏和冰片,与辅料蔗糖酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅,混和均匀,加热至温度60℃,化料30分钟后,移至罐温保持在84℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.57min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例17
原料药丹参23.0g、葛根7.8g、降香油0.21g、黄芪27.0g;辅料乳糖醇14.0g,西黄蓍胶5.0g。
取经粗粉碎的丹参、葛根和黄芪药材至提取罐中,加入0.88g碳酸氢钠,加4倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎煮1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9~1.1,加入乙醇使药液含醇浓度在70%,静置,滤过。滤液用截留分子量为20000的聚偏氟乙烯膜进行超滤,超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为:超滤的进液口压力为0.35Mpa,超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为2.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为2h通气一次,每次1分钟。料液温度为40℃,当料液原液被浓缩1/9时,再加水超滤2次,料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和降香油,与辅料乳糖醇和西黄蓍胶混和均匀,加热至温度65℃,化料30分钟后,移至罐温保持在85℃的滴丸机滴罐中。药液滴至8℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.49min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例18
原料药丹参24.2g、葛根25.0g、党参10.0g;辅料乳糖醇18.0g、预胶化淀粉4.5g。
将粗粉碎的丹参、葛根和党参药材至提取罐中,加5倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9~1.1,加入乙醇使药液含醇浓度在70%,静置,滤过,滤液浓缩得到相对密度为1.32~1.40(55℃)的浸膏。
取上述浸膏与辅料乳糖醇和预胶化淀粉混和均匀,加热至温度60℃,化料30分钟后,移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.81min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例19
原料药丹参26.2g、葛根7.0g、当归10.8g;辅料木糖醇15.0g、淀粉5.0g。
取经粗粉碎的丹参、葛根和当归药材至提取罐中,加入0.9g碳酸氢钠,加4倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎煮1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9~1.1,加入乙醇使药液含醇浓度在75%,静置,滤过,滤液浓缩得到相对密度为1.32~1.40(55℃)的浸膏。
取上述浸膏与辅料木糖醇和淀粉混和均匀,加热至温度65℃,化料30分钟后,移至罐温保持在85℃的滴丸机滴罐中。药液滴至8℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.73min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例20
原料药丹参30.8g、葛根15.2g、降香油0.25g、益母草8.0g;辅料乳糖醇15.0g、***胶3.0g。
用乙醇提取丹参、葛根和益母草药材,得到丹参、葛根和益母草乙醇提取液,用纱布将此提取液过滤,收集滤液。滤液用截留分子量为20000的二醋酸纤维素膜进行超滤,超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。上述超滤的条件为:超滤的进液口压力为0.35Mpa,超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为2.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为2h通气一次,每次1分钟。料液温度为40℃,当料液原液被浓缩1/8时,再加稀醇溶液超滤2次,料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和降香油,与辅料乳糖醇和***胶混和均匀,加热至温度60℃,化料30分钟后,移至罐温保持在85℃的滴丸机滴罐中。药液滴至6℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.60min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例21
原料药丹参46.5g、葛根5.5g;辅料木糖醇16.0g、西黄蓍胶5.0g。
将粗粉碎的丹参和葛根加5倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液,得丹参和人参提取液,静置,滤过。滤液用截留分子量为60000的聚砜膜进行超滤,超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为:超滤的进液口压力为0.35Mpa,超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为2.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为2h通气一次,每次1分钟。料液温度为40℃,当料液原液被浓缩1/8时,再加水超滤2次,料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏与辅料木糖醇和西黄蓍胶混和均匀,加热至温度60℃,化料25分钟后,移至罐温保持在89℃的滴丸机滴罐中。药液滴至5℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.59min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例22
原料药丹参26.0g、葛根3.0g、冰片0.21g、当归10.0g;辅料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯单硬脂酸酯8.0g。
用80%乙醇提取丹参和当归,得到丹参和当归乙醇提取液,将此提取液高速离心后分取上清液。葛根用70%乙醇提取,合并上清液和提取液,将此液体用截留分子量为50000的磺化聚砜膜进行超滤,超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为:超滤的进液口压力为0.5Mpa,超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为2.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为2h通气一次,每次1分钟。料液温度为50℃,当料液原液被浓缩1/5时,再加稀醇溶液超滤2次,料液的pH值控制在9。
取上述浸膏和冰片,与辅料蔗糖酯和聚氧乙烯单硬脂酸酯混和均匀,加热至温度60℃,化料30分钟后,移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至5℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.61min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例23
原料药丹参49.0g、葛根12.5g、冰片0.20g、人参6.0g;辅料蔗糖酯15.0g,单硬脂酸甘油酯4.0g。
将粗粉碎的丹参、葛根和人参药材至提取罐中,加5倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。滤液用截留分子量为60000的聚醚砜膜进行超滤,超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为:超滤的进液口压力为0.35Mpa,超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为2.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为2h通气一次,每次1分钟。料液温度为40℃,当料液原液被浓缩1/8时,再加水超滤2次,料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和冰片,与辅料蔗糖酯和单硬脂酸甘油酯混和均匀,加热至温度60℃,化料30分钟后,移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至6℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.62min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例24
原料药丹参21.0g、葛根8.5g、苏合香0.20g、当归9.0g;辅料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯单硬脂酸酯2.0g、交联羧甲基纤维素钠3.0g。
将粗粉碎的丹参、葛根和当归药材至提取罐中,加5倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。滤液用截留分子量为60000的聚砜膜进行超滤,超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为:超滤的进液口压力为0.1Mpa,超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为1.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为0.5h通气一次,每次1分钟。料液温度为15℃,当料液原液被浓缩1/15时,再加水超滤1次,料液的pH值控制在5。
取上述浸膏和苏合香,与辅料蔗糖酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯和交联羧甲基纤维素钠混和均匀,加热至温度65℃,化料30分钟后,移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至4℃甲基硅油中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.62min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例25
原料药丹参31.0g、葛根31.5g、麝香酮0.18g、党参12.5g;辅料乳糖醇10.0g,卡拉胶8.0g,淀粉2.0g。
取经粗粉碎的丹参、葛根和党参药材至提取罐中,加入0.89g碳酸氢钠,加4倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎煮1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。滤液用截留分子量为50000的聚砜酰胺膜进行超滤,超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为:超滤的进液口压力为0.5Mpa,超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为2.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为2h通气一次,每次1分钟。料液温度为50℃,当料液原液被浓缩1/5时,再加稀醇溶液超滤2次,料液的pH值控制在9。
取上述浸膏和麝香酮,与辅料乳糖醇、卡拉胶和淀粉混和均匀,加热至温度60℃,化料30分钟后,移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至5℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.74min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例26
原料药丹参28.0g、葛根16.6g、降香油0.20g、当归8.0g;辅料木糖醇10.0g、乳糖3.0g、***胶5.0g。
将粗粉碎的丹参、葛根和当归药材至提取罐中,加5倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9~1.1,加入乙醇使药液含醇浓度在75%,静置,滤过。滤液用截留分子量为20000的聚砜膜进行超滤,超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为1.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为0.5h通气一次,每次1分钟。料液温度为15℃,当料液原液被浓缩1/15时,再加稀醇溶液超滤1次,料液的pH值控制在6。
取上述浸膏和降香油,与辅料木糖醇、乳糖和***胶混和均匀,加热至温度60℃,化料30分钟后,移至罐温保持在84℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.57min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例27
原料药丹参28.0g、葛根18.0g、麝香0.21g、人参18.7g;辅料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯单硬脂酸酯6.0g、交联羧甲基纤维素钠1.0g、二氧化硅1.0g。
将粗粉碎的丹参、葛根和人参药材至提取罐中,加5倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9~1.1,加入乙醇使药液含醇浓度在70%,静置,滤过。滤液用截留分子量为20000的聚砜膜进行超滤,超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为1.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为0.5h通气一次,每次1分钟。料液温度为15℃,当料液原液被浓缩1/15时,再加稀醇溶液超滤1次,料液的pH值控制在6。
取上述浸膏和麝香,与辅料蔗糖酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅,混和均匀,加热至温度60℃,化料30分钟后,移至罐温保持在84℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.62min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例28
原料药丹参23.0g、葛根7.8g、人参15.0g;辅料乳糖醇14.0g,西黄蓍胶5.0g。
取经粗粉碎的丹参、葛根和人参药材至提取罐中,加入0.88g碳酸氢钠,加4倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎煮1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9~1.1,加入乙醇使药液含醇浓度在70%,静置,滤过。滤液用截留分子量为20000的聚偏氟乙烯膜进行超滤,超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为:超滤的进液口压力为0.35Mpa,超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为2.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为2h通气一次,每次1分钟。料液温度为40℃,当料液原液被浓缩1/9时,再加水超滤2次,料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏与辅料乳糖醇和西黄蓍胶混和均匀,加热至温度65℃,化料30分钟后,移至罐温保持在85℃的滴丸机滴罐中。药液滴至8℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.44min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例29
原料药丹参26.0g、葛根25.5g;辅料蔗糖酯10.0g。
用80%乙醇提取丹参和葛根,得到丹参和葛根乙醇提取液,将此提取液高速离心后分取上清液。将此液体用截留分子量为50000的磺化聚砜膜进行超滤,超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为:超滤的进液口压力为0.5Mpa,超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为2.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为2h通气一次,每次1分钟。料液温度为50℃,当料液原液被浓缩1/5时,再加水超滤2次,料液的pH值控制在9。
取上述浸膏与辅料蔗糖酯和聚氧乙烯单硬脂酸酯混和均匀,加热至温度60℃,化料30分钟后,移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至5℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.64min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。
实施例30
原料药丹参49.0g、葛根12.0g、苏合香0.27g;辅料蔗糖酯8.0g,聚氧乙烯单硬脂酸酯12.0g。
将粗粉碎的丹参和葛根药材至提取罐中,加5倍量水,煎煮2小时,滤过,滤渣进行第二次提取,加入4倍量水,煎1小时,滤过,滤渣弃去,合并滤液。滤液用截留分子量为60000的聚醚砜膜进行超滤,超滤液浓缩得到相对密度为1.35~1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为:超滤的进液口压力为0.35Mpa,超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力,然后慢慢升压;在超滤过程中,采用周期性压力波动,压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s,超滤过程中,采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流,流速波动差为2.0m/s,在超滤***中间歇通入氮气,形成气液脉冲流,周期为2h通气一次,每次1分钟。料液温度为40℃,当料液原液被浓缩1/8时,再加水超滤2次,料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和苏合香,与辅料蔗糖酯和单硬脂酸甘油酯混和均匀,加热至温度60℃,化料30分钟后,移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至6℃液体石蜡中,取出滴丸,除油,筛网选丸,即得。结果表明,所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定,结果不加挡板平均2.67min通过筛网,此崩解时限符合药典规定。