CN101065110A - 水溶胆汁酸制剂的干燥形式:制备及其用途 - Google Patents
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Abstract
公开了包含胆汁酸的澄清水溶液的药用和其他用途的组合物及制备这类溶液的方法,其中所述溶液在选定pH范围内不形成任何可检测的沉淀。本发明的组合物可包含水;胆汁酸、胆汁酸盐、或通过酰胺键与胺结合的胆汁酸的形式的胆汁酸;和水溶性淀粉转化产物与水溶性非淀粉多糖中的其一或二者。所述组合物在水溶液体系可得到的所有pH值范围内均保持溶解状态而不形成沉淀。根据一些实施方案,所述组合物还可含药学有效量的药物化合物。本发明还提供了初次水溶胆汁酸制剂的干燥形式和制备该干燥形式的方法。
Description
发明背景
胆汁酸盐为衍生自胆固醇的有机酸,其是天然的离子型去污剂,在类脂物的吸收、运输和分泌中起着关键作用。术语初级胆汁酸是指由肝脏从头合成的那些。在人体中,初级胆汁酸包括胆酸(3α,7α,12α-三羟基-5β-胆烷酸)(“CA”)和鹅脱氧胆酸(3α,7α-二羟基-5β-胆烷酸)(“CDCA”)。肠道细菌对这些胆汁酸的脱羟基作用产生更疏水的二级胆汁酸如脱氧胆酸(3α,12α-二羟基-5β-胆烷酸)(“DCA”)和石胆酸(3α-羟基-5β-胆烷酸)(“LCA”)。这四种胆汁酸CA、CDCA、DCA和LCA通常占人体中胆汁酸池的99%以上。被肝脏进一步代谢的二级胆汁酸有时被称为三级胆汁酸。
在人体中产生的酮基胆汁酸居第二位,其是胆汁酸羟基(特别是7-羟基)被结肠细菌氧化的结果。但酮基胆汁酸很快被肝脏还原为相应的α或β-羟基胆汁酸。例如,CDCA的相应酮基胆汁酸为7-酮基石胆酸,其具有相应β-羟基胆汁酸的一种还原产物为三级胆汁酸,熊脱氧胆酸(3α-7β-二羟基-5β-胆烷酸)(“UDCA”)。
在大鼠和小鼠中发现的含6β-羟基的胆汁酸被称为鼠胆酸;猪产生的6α-羟基胆汁酸被命名为猪胆酸和猪脱氧胆酸。水栖哺乳动物的23-羟基胆汁酸被称为phocecholic和phocedeoxycholic acid。
通常,超过99%的分泌进人体胆汁中的天然存在的胆汁盐是结合的。结合物是其中第二有机取代基(如甘氨酸、牛磺酸、葡糖醛酸、硫酸酯或很少情况下其他取代基)通过酯、醚或酰胺键连接到侧链羧基或连接到环羟基中的一个上的胆汁酸。因此,与甘氨酸或牛磺酸结合的胆汁酸的离子化性由甘氨酸或牛磺酸取代基的酸度决定。
游离的未结合胆汁酸单体的pKa值约为5.0。但甘氨酸结合胆汁酸的pKa值平均为3.9,牛磺酸结合胆汁酸的pKa小于1.0。因此,结合的作用是降低胆汁酸的pKa以便大部分在任意给定的pH下离子化。由于离子化盐形式的水溶性比质子化酸形式的水溶性要好,因此结合提高在低pH下的溶解度。游离胆汁酸盐在pH 6.5-7下从水溶液中沉淀出来。相比之下,甘氨酸结合胆汁酸的沉淀仅发生在pH低于5时。牛磺酸结合胆汁酸在非常强的酸性条件(pH低于1)下仍保持在水溶液中。但在胃的pH范围内,某些胆汁酸如UDCA和CDCA不再可溶。
胆汁酸侧链与甘氨酸或牛磺酸的结合对完全离子化的胆汁盐的疏水性几乎没有影响。越疏水的胆汁盐表现出的对磷脂和胆固醇的溶解能力越高,并因此是更好的去污剂。越疏水的胆汁盐在体内和体外也对各种膜越有害。
天然的胆汁盐池总是含多种胆汁酸盐。两种或多种不同疏水性的胆汁盐的混合物可起到中间疏水性的单一胆汁盐的作用。因此,两种不同疏水性的胆汁酸的混合物的去污性和毒性通常介于各个组分之间。
胆汁酸有多种性质。例如,UDCA可为有用的免疫调节剂。其还可抑制人肠上皮细胞中和体内一氧化氮合成酶(NOS)的诱导。胆汁酸可用作胃蛋白酶抑制剂,其中UDCA是最有效的。此外,胆汁酸可具有膜稳定性。UDCA是新型选择性糖皮质激素受体(GR)改善剂的原型,其表达NF-KB而不诱导GR的转录激活功能。此外,UDCA在调节肝和非肝细胞中对通过不同凋亡路径起作用的多种试剂的凋亡阈值中起到独特的作用。最后,UDCA有特异的抗氧化性。UDCA的OH自由基清除效率显著,因为其与该自由基的反应速率常数比众所周知的药物学清除剂甘露醇和生理学清除剂葡萄糖或组氨酸的反应速率常数高约十倍。这样的清除活性可使UDCA能通过调节线粒体跨膜电位和活性氧物种的生成来抑制脱氧胆酸诱导的凋亡。
胆汁流由流经肝脏的胆汁盐流产生。熊脱氧胆酸可通过诱导肝细胞向胆汁中释放ATP,ATP然后通过下游胆管上皮细胞通过改变细胞溶质Ca++而促进流体和电解质分泌,由此促进胆汁流。一般认为肠肝循环中的胆汁盐能通过抑制或去阻遏胆固醇7-羟基酶的活性而调节胆汁酸的合成,其中胆固醇7-羟基酶为胆汁酸生物合成路径中的速率限制酶。胆汁形成代表有机化合物(如胆红素)、内源性代谢物(如甾类激素的两亲性衍生物)和多种药物及其他非生命物质溶解和***的重要途径。
胆汁酸可在肝脏脂蛋白受体(apo B.E.)的调节中起作用并因此可调节肝脏摄取脂蛋白胆固醇的速率。另一方面,胆汁盐向胆汁中的分泌与两种其他胆汁类脂即磷脂酰胆碱(卵磷脂)和胆固醇的分泌相结合。胆汁盐输出和卵磷脂及胆固醇输出的结合为肝脏胆固醇的消除提供了一条主要途径。胆汁酸也可以是通过直接作用于羟甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶或间接通过调节肠中胆固醇的吸收调节胆固醇合成的一个因素。胆汁盐与卵磷脂一道以混合胶束和囊泡的形式增溶胆汁中的胆固醇。在肠中,混合胶束形式的胆汁盐参与肠腔内胆固醇、脂溶性维生素和其他类脂的溶解、运输和吸收。胆汁盐可涉及钙和铁从肠腔到刷状缘的运输。
UDCA是熊胆汁的主要组分,已被用作治疗和预防多种肝病的主要药剂。其医药用途可包括溶解射线可透过的胆石和治疗胆汁性消化不良、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎和C型肝炎。高水平的胆汁酸显著抑制C肝病毒的增殖。
UDCA的亲水性可在肝脏坏死性炎症中赋予细胞保护。UDCA也显著改善慢性肝炎中肝损伤的转氨酶和胆汁淤积酶指标并缓解酒精性脂肪肝。胆汁盐不足和因此降低的胆汁中胆固醇的溶解度可在胆固醇胆结石的发病中起一定作用。
胆汁酸在许多其他疾病(包括影响心脏和胃肠道的那些)的治疗中也可有显著的治疗功能。例如,UDCA对全身血管床有血管舒张作用,但既不改变肺血管功能也不改变心脏功能。关于胃肠道,胆汁酸基本抑制幽门螺杆菌的生长。
尽管胆汁酸具有特别有价值的医药用途,可作为治疗活性剂和作为载体和/或佐剂,但胆汁酸的工业应用仅限于其中胆汁酸以固体形式存在的药剂(如片剂、胶囊和悬浮体)。这是由于胆汁酸在约1-8的pH下不溶于水介质中的缘故。胆汁具有特别苦的味道和同样苦的余味且余味能持续数小时,这也是由于胆汁的不溶性引起的。可得到的少数几种水性剂型都不稳定,且由于pH控制和保持问题导致用途非常有限。而且,一些市售的胆汁酸药物剂型已经发现生物利用率不足。固体胆汁酸形式更是如此。
因此需要作为(液体)或形成(固体)澄清水溶液的液体和固体胆汁酸制剂。
发明简述
胆汁酸组合物可有利地以干燥或固体形式贮存或给药。因此,本发明涉及一种胆汁酸的干燥或固体制剂,其一旦与水接触即形成澄清或无颗粒溶液。本发明的干燥或固体形式可通过胆汁酸的澄清或无颗粒的溶液(“母液”)制备。本发明还涉及制备和/或溶解此类干燥或固体形式的方法。这些制剂的优点包括提高胆汁酸的生物利用率、血浆生物利用率和可吸收性。本发明的制剂的其他优点包括提高一种或多种药物化合物的生物利用率、血浆生物利用率和可吸收性。
在一些优选的实施方案中,本发明的干燥或固体制剂与水接触形成包含如下组分的溶液:(1)胆汁酸、其衍生物、其盐或其与胺的结合物;(2)水;和(3)水溶性淀粉转化产物,其量足以使所述胆汁酸和淀粉转化产物在选定pH范围内的任意pH下保持在溶液中。根据一些优选的实施方案,本发明的干燥或固体制剂与水接触形成包含如下组分的溶液:(1)胆汁酸、其衍生物、其盐或其与胺的结合物;(2)水;和(3)水溶性非淀粉多糖和水溶性淀粉转化产物,其量足以使所述胆汁酸和多糖在选定pH范围内的任意pH下保持溶解状态。
本发明的干燥或固体形式与水接触可形成进一步包含抗性麦芽糊精、水溶性人参提取物、药学适宜量的药物化合物、水溶性铋化合物或其组合的溶液。当所述溶液包含一种或多种这类物质时,可调节所述溶液组合物以确保这些物质保持溶解状态。
本发明的干燥或固体制剂可包含一种或多种崩解剂。在本发明的一些实施方案中,胆汁酸组合物的溶液制剂包含崩解剂以促进给药后其干燥形式的崩散或崩解。本发明的溶液的pH可在高能超声下用酸调节。在本发明的一些非限制性实施方案中,高能超声加速所述干燥或固体胆汁酸制剂的溶解。
本发明的干燥或固体形式由澄清或无颗粒的母液制备。在本发明的一些实施方案中,由胆汁酸组合物溶液制剂得到的干燥形式可用从流化床干燥技术发展来的造粒法来造粒。在该***中,可溶性纤维溶液(造粒溶液)被喷射到悬浮的干燥形式中或之上,随后在悬浮气中快速干燥。
在本发明的一些实施方案中,提供了包含如下组分的组合物:(1)胆汁酸、其衍生物、其盐或其与胺的结合物;(2)水;和(3)碳水化合物,其量足以使所述胆汁酸组分和碳水化合物在选定pH范围内的任意pH下保持溶解状态,其中所述碳水化合物为水溶性淀粉转化产物和水溶性非淀粉多糖的组合。在包含可溶性非淀粉多糖和高分子量淀粉转化产物二者的实施方案中,其各自的量为使得当它们一起结合在组合物中时,足以使所述胆汁酸组分、高分子量淀粉转化产物、可溶性非淀粉多糖和药物化合物(如果有的话)在选定pH范围内的任意pH下保持溶解状态。
在本发明的一些实施方案中,提供了可增加对药物的响应强度或增加药物功效的复合治疗组合物。这样的组合物可实现药物化合物的较低剂量给药、在不同位点攻击疾病综合病症、影响药物化合物的消除和/或改变药物化合物的吸收。这样的组合物可导致或有助于减少药物的毒性和/或副作用。
在一些实施方案中,本发明的胆汁溶液被干燥。本发明还涉及由胆汁酸组合物的溶液制剂通过冻干、蒸发或本领域已知的任意其他措施得到的干燥形式。所述溶液可经部分干燥以产生半固体形式。所述溶液可经彻底干燥以形成固体、粉末或颗粒。所述水溶液的干燥形式可基本无水。干燥形式可通过流化法、托盘法(tray process)、喷雾法和冷冻法来干燥。干燥形式可作为固体剂型或在给药前与水合并而直接给药。
本发明还涉及治疗或预防人体或动物疾病的方法,所述方法包含施用本发明的组合物。
附图说明
图1:施用实施例II和VI及表4的制剂后,UDCA(方形)和GUDCA(三角形)的血清浓度对时间的图。
图2:施用实施例III和VI及表4的胆汁酸制剂后,UDCA的血清浓度对时间的图。
图3:口服根据实施例IX制备的无铋的UDCA液体制剂后,组I的人体UDCA药物代谢动力学参数的平均图(n=5)。
图4:口服根据实施例IX制备的UDCA液体制剂后,组II的人体UDCA药物代谢动力学参数的平均图(n=5),示意。
图5A:由哥伦比亚培养基培养的幽门螺杆菌的透射电镜照片。
图5B:用根据实施例IX制备的UDCA+柠檬酸铋处理后48小时的幽门螺杆菌的透射电镜照片。
图5C:用UDCA+柠檬酸铋处理后72小时的幽门螺杆菌的透射电镜照片。
图6:根据实施例III制备的无防腐剂、调味剂和甜味剂的液体制剂剂型中UDCA的NMR数据。
图7:根据实施例III制备的无防腐剂、调味剂和甜味剂的液体制剂剂型中UDCA的HPLC数据。
图8:UDCA标准物的HPLC图。
图9:幽门螺杆菌培养方法。
图10:幽门螺杆菌培养方法。
图11:幽门螺杆菌培养方法。
图12:pH对根据实施例XIX制备的二级水溶胆汁酸溶液制剂的透明度的关系图,其中所述溶液由通过将来自初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式在2分钟内再次溶解得到。每100mL的所述初级溶液包含200mg UDCA和(A)4g,(B)5g,(C)6g,(D)7g,(E)8g或(F)9g麦芽糊精(DE=15)。
发明详述
本发明涉及一种包含如下组分的水溶液:(i)一种或多种选自可溶性胆汁酸、水溶性胆汁酸衍生物、胆汁酸盐或胺结合胆汁酸(统称为“胆汁酸”)的胆汁酸;(ii)水;和(iii)一种或多种水溶性淀粉转化产物或水溶性非淀粉多糖,其量足以在期望的pH范围内的任意pH下产生不形成沉淀的溶液。
所述组合物可包含其自身具有药学效用的胆汁酸或其盐。本发明的制剂可作为载体、佐剂或增强剂,用于递送在所述期望的pH范围内在本发明的组合物中保持溶解的药物物质。在本发明的一些实施方案中可包含不一定溶解的非胆汁酸药物。
本发明的一个优点在于在从酸性到碱性的任意pH下胆汁酸和碳水化合物均保持溶解而不沉淀。这些胆汁酸水溶液体系绝对没有沉淀或颗粒物。本发明进一步的优点在于所述水溶液体系在加入强酸或强碱后不表现出物理性质的改变,如透明度、颜色或气味的改变,即使在50℃的加速条件下贮存数月后再观察也是如此。
在本发明的一些实施方案中,胆汁酸水溶液体系通过口服给药,这样,其通过胃肠道进入肠的碱性环境中而不因与酸性胃液接触而发生胆汁酸沉淀。这些制剂表明胃肠道中完好的胆汁酸溶液体系可被有效和完全地吸收。
根据本发明,胆汁酸溶解度(如沉淀和物理性质改变)不受特定胆汁酸的羧酸侧链是否可被质子化(非离子化)、离子化或是否是简单羧酸的影响。胆汁酸羧酸侧链的离子化状态在很大程度上影响这些水溶液体系中胆汁酸形成胶束的能力。在本发明的一些实施方案中,所述离子化状态通过调节pH来操纵以控制含有药物的胆汁酸的胶束形成,以便将这些水溶液体系用作治疗活性剂、作为药物佐剂、作为药物载体或作为药物溶解度增强剂。这些水溶液体系可制备为具有理想的pH而在长时间后没有沉淀或物理性质劣化缺点的口服剂、灌肠剂、漱口药、含漱液、鼻用制剂、耳用制剂、注射剂、灌洗剂、局部皮肤制剂、其他局部制剂和化妆品制剂。
适合的胆汁酸为任意类型的水溶性胆汁酸。胆汁酸盐为胆汁酸的任意水溶性盐。本发明的可溶性胆汁酸衍生物为在水溶液中的溶解性同于或高于相应非衍生胆汁酸的那些衍生物。胆汁酸衍生物包括但不限于在胆汁酸的羟基和羧酸基上与其他官能团(包括但不限于卤素和氨基)形成的衍生物。胆汁酸的水溶性盐可通过前述胆汁酸与胺反应形成,所述胺包括但不限于脂肪族游离胺(如三亚乙基四胺、二亚乙基三胺、四亚乙基五胺)和碱性氨基酸(如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸)和氨基糖(如D-葡萄糖胺、N-烷基葡萄糖胺)和季铵衍生物(如胆碱)、杂环胺(如哌嗪、N-烷基哌嗪、哌啶、N-烷基哌啶、吗啉、N-烷基吗啉、吡咯烷、三乙醇胺和三甲醇胺)。根据本发明,胆汁酸的水溶性金属盐和水溶性的O-磺化胆汁酸也包括在可溶性的胆汁酸盐之内。
本发明的胆汁酸可选自鹅脱氧胆酸、胆酸、猪脱氧胆酸、脱氧胆酸、7-氧代石胆酸、石胆酸、碘代脱氧胆酸、碘胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧明酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺石胆酸、甘氨熊脱氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸和其甾核上的羟基或羧酸基上的衍生物。此外,本发明的胆汁酸可选自初级、二级和三级胆汁酸。
UDCA在pH<7时几乎不溶。UDCA的pKa为5.1,其质子化形式的溶解度为9μmol/L。溶液制剂中UDCA的溶解度为约100mg/ml,这等于未处理的UDCA的溶解度的几乎30,000倍。因此,本发明的主要优点在于,通过递送溶解在溶液中的胆汁酸获得远高于其他制剂的高胆汁酸(胆汁、血液等)体内水平。因此,由于各个机能障碍中全身供给的适宜胆汁酸的浓度高,因此可比现有制剂更完整地获得胆汁酸的治疗潜能。利用胆汁溶解不完全且缓慢的现有制剂可获得的胆汁酸体内水平较低。此外,由于其低吸收和肠肝循环作用导致在血液中检测不到药学活性胆汁酸如UDCA。由于胆汁酸完全溶于本发明的制剂中,因此可获得较高的胆汁酸体内水平,即使给药剂量较小也是如此。
在本发明的一些实施方案中,在单一的制剂中可使用多种胆汁酸。两种或多种不同疏水性的胆汁盐的混合物可起到中间疏水性的单一胆汁盐的作用。因此,两种或多种胆汁盐的混合物可具有独特的生理学优点,如比单一的胆汁酸更高的去污性和更低的毒性。
适用于本发明的碳水化合物包括水溶性淀粉转化产物和水溶性非淀粉多糖。水溶性淀粉转化产物可在不同的pH条件下通过淀粉部分或不完全水解获得。它们也可具有约4到约40的葡萄糖当量(DE)。DE是淀粉聚合物水解度的定量量度。它是相对100份葡萄糖标准物的还原能力的量度。DE越高,表明淀粉水解程度越高。随着产物的进一步水解(更高),平均分子量降低。非限制性的实例包括麦芽糊精、糊精、液体葡萄糖、玉米糖浆固体(液体葡萄糖干粉)和可溶性淀粉,优选麦芽糊精或玉米糖浆固体,最优选玉米糖浆固体。就本发明的目的而言,术语“玉米糖浆”包括玉米糖浆和液体葡萄糖。水溶性非淀粉多糖可为水溶性纤维,如瓜尔胶、果胶、车前子、燕麦胶、大豆纤维、燕麦麸、玉米糠、纤维素和麦麸。
用于本发明中的高分子量水溶性淀粉转化产物的量至少为使所选胆汁酸盐在期望的浓度下和期望的pH范围内可溶解所需的量。为防止胆汁酸从本发明的水溶液制剂中沉淀所需的麦芽糊精的大致最小量取决于其DE值。在本发明的优选实施方案中,对于每0.2g胆汁酸而言,为防止胆汁酸从本发明的水溶液制剂中沉淀所需的DE值为12-25的麦芽糊精如MaltrinM150、MaltrinM180、MaltrinM200、MaltrinM250(玉米糖浆固体)、液体葡萄糖和可溶性淀粉的大致最小量对于CDCA约为30g,对于UDCA约为5g,对于7-酮基石胆酸(KLCA)约为12g,对于胆酸约为10g,对于脱氧胆酸约为50g,对于猪脱氧胆酸约为3.5g。在本发明的优选实施方案中,对于每0.2g胆汁酸而言,麦芽糊精(DE 5-10)如MaltrinM040、MaltrinM100的大致最小量对于CDCA约为18g,对于UDCA约为3g,对于7-酮基石胆酸(KLCA)约为7g,对于胆酸约为6g,对于脱氧胆酸约为30g,对于猪脱氧胆酸约为2.1g。
抗消化麦芽糊精为水溶性膳食纤维。该可溶的抗性麦芽糊精由玉米淀粉生产(与生产常规麦芽糊精的工艺相似),从而有目的地将部分常规的α-1,4葡萄糖键转化为无规的1,2-、1,3-和1,4-α或β键。人体消化***仅有效地消化α1,4-键;因此其他键赋予分子抗消化性。这样,生成的其他键不会在小肠中被吸收而是被转移到大肠处。该抗性麦芽糊精在大肠中部分发酵,同时未被利用的部分被***出体外。该水溶性麦芽糊精有助于保持正常健康的血清胆固醇水平、血液甘油三酸酯水平、血液葡萄糖水平、肠规律性和肠微生物群落。在本发明的一些实施方案中,溶液制剂可包含水溶性的抗消化麦芽糊精。
在本发明的一些实施方案中,制剂可包含环糊精。
药物物质最经常通过固体剂型如粉剂、干粒剂、片剂和胶囊剂口服给药。固体剂型可方便操作、提高物理性质和改进稳定性。在许多情况下已经发现药物物质的溶解度和其他物理化学性质影响其从固体剂型的生理学可利用率。所述干燥形式包含水溶性胆汁酸、易溶的高分子量淀粉转化产物和易于溶解的崩解剂。胆汁酸溶解度的提高导致溶解速率的提高。这样,通过溶解速率的提高可大大提高吸收速率。
本发明的组合物还可包含崩解剂,以促进给药后所述干燥或固体形式的崩散或崩解。所述崩解剂可以是淀粉如Veegum HV、甲基纤维素、琼脂、膨润土、天然海绵、阳离子交换树脂、褐藻酸、瓜尔胶、柑桔浆、和羧甲基纤维素、粘土、纤维素、aligns、树胶、和交联聚合物(交联聚维酮)、交联纤维素(交联羧甲基纤维素)和交联淀粉(羟基乙酸淀粉钠)。崩解功能归因于毛细作用而非溶胀。一般而言,水溶性崩解剂可在干燥前与活性组分混合。当使用水不溶性崩解剂时,可向干燥状态的粉末共混物中加入5%重量的淀粉。如果希望更快地崩解,该量可增加至10或15%。2~4%的羟基乙酸淀粉钠在不到30秒的时间内溶胀7倍到12倍,而交联羧甲基纤维素在不到10秒的时间内溶胀4倍到8倍。
二氧化碳的放出是使源自胆汁酸组合物溶液制剂的干燥形式快速溶解的有效途径。当加入水中时,含碳酸氢钠和酸化剂(如酒石酸或柠檬酸)的混合物的干燥形式将泡腾。碳酸氢钠的量可为胆汁酸的量的约十倍。所述酸化剂的量可比碳酸氢钠的量高百分之二十。加入足量的酸以产生中性或略酸性反应,此时在水中的溶解快速且完全。
本发明还涉及源自胆汁酸组合物的溶液制剂的制备。60℃下加热或不加热的高能超声可用于溶解本发明的干燥或固体制剂。高能超声***可用来驱动溶液制剂制备过程中已沉淀的化合物重回溶液中。对超声时间、功率和波幅的效果进行了优化,以驱动化合物重回溶液中。产生0-1150瓦的20kHz声能的超声波仪可用于形成本发明的澄清水溶液。
干燥形式可由母液通过湿法造粒、干法造粒和流化床造粒而制得。当成分具有足够的固有粘合性或内聚性时,可使用干法造粒法(造渣)来造粒。湿法和干法造粒的一般步骤为称量、混合、造粒(造渣)和过筛。流化床造粒可通过向悬浮颗粒床中或之上喷射造粒溶液或溶剂、然后在悬浮气中快速干燥而进行。在这些***中,作为源自母液的干燥形式的悬浮颗粒可包覆含肠溶聚合物的造粒溶液或溶剂。所述肠溶聚合物可包含邻苯二甲酸乙酸纤维素酯(CAP)(其在pH高于6时能有效起到肠溶衣的作用)、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(PVAP)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、偏苯三酸乙酸纤维素酯(CAT)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)和琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素酯(HPMCAS)。这种含这些肠溶聚合物的颗粒形式在胃中保持完好,但一旦到达肠和结肠中就将溶解并释放活性成分。
滚圆法(一种造粒形式)是指从湿法造粒或流化床造粒法中形成球粒(球)。可通过挤出机制备直径在500微米-12毫米范围内的棒形圆柱段。挤出后,所述段被置于球形造粒机中,在这里它们通过转板上的离心力和摩擦力被成形为球形。微球被干燥然后包衣。在本发明的一些实施方案中,胆汁酸组合物溶液制剂的干燥形式可通过滚圆法制备然后包覆肠溶聚合物。
制剂不沉淀出其胆汁酸、淀粉转化产物、可溶性非淀粉多糖或其药物化合物的选定的pH范围可以是水溶液体系可得到的任意pH范围。优选该范围介于约pH 1和约pH 14之间,更优选介于约pH 1和约pH 10之间。还更优选该范围为根据给药方法足以使药物制剂从制备到给药到在体内吸收的过程中一直保持溶解的水溶液体系中可得到的pH范围的任何子集。尽管酸性条件下胆汁酸通常不溶,但在本发明的一些实施方案中,胆汁酸在酸性条件下作为游离胆汁酸而保持溶解。在本发明的一些实施方案中,所述组合物可用作其中药物化合物在口腔、胃和肠中占主导的pH水平下保持溶解而不沉淀的药物制剂。
本发明涵盖广泛范围的药物物质的使用。非限制性的实例包括激素、激素拮抗剂、止痛剂、退热剂、抗炎药、免疫活性药、抗肿瘤药、抗生素、抗炎剂、拟交感神经药、抗感染药、抗肿瘤剂和麻醉剂。进一步的非限制性实例包括靶向或作用于胃肠道、肝脏、心血管***和呼吸***的药物。药物化合物的进一步的非限制性实例包括胰岛素、利鲁唑、肝素、降血钙素、氨苄青霉素、奥曲肽、柠檬酸西地那非、钙三醇、二氢速甾醇、阿朴***、育亨宾、曲唑酮、无环鸟苷、盐酸金刚烷胺、盐酸金刚乙胺、西多福韦、地拉韦啶甲磺酸盐、去羟肌苷、泛昔洛韦、膦甲酸钠、氟尿嘧啶、更昔洛韦钠、碘苷、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、拉米夫定、奈韦拉平、喷昔洛韦、利巴韦林、司他夫定、三氟尿苷、盐酸万乃洛韦、扎西他滨、齐多夫定、硫酸茚地那韦、利托那韦、甲磺酸奈非那韦、甲磺酸沙奎那维、D-青霉胺、氯喹、羟基氯喹、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金钠、金诺芬、左旋咪唑、DTC、异丙肌苷、甲基次黄嘌呤单磷酸酯、胞壁酰二肽、二氮嗪、盐酸肼苯哒嗪、米诺地尔、潘生丁、盐酸异克舒令、烟酸、盐酸苄丙酚胺、酚妥拉明、甲磺酸多沙唑嗪、盐酸派唑嗪、盐酸特拉唑嗪、盐酸可乐定、硝苯地平、吗多明、乙胺碘呋酮、乙酰水杨酸、维拉帕米、地尔硫卓、尼索地平、伊拉地平、苄普地尔、异山梨醇二硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯、硝基甘油、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、兰索拉唑、奥美拉唑、米索前列醇、硫糖铝、盐酸甲氧氯普胺、红霉素、铋化合物、前列地尔、沙丁胺醇、吡布特罗、硫酸特布他林、沙美特罗、氨茶碱、二羟丙茶碱、麻黄素、乙基去甲肾上腺素、新异丙肾上腺素、异丙基肾上腺素、二羟苯基异丙氨基乙醇、奈多罗米、胆茶碱、茶碱、比托特罗、非诺特罗、布地缩松、氟尼缩松、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、可待因、硫酸可待因、磷酸可待因、氢溴酸右美沙芬、曲安奈德、孟鲁司特钠、扎鲁司特、齐留通、色甘酸钠、溴化异丙托品、苯甲酸奈多罗米钠、盐酸苯海拉明、氢可酮酒石酸氢盐、盐酸***、硫酸***、乙酰半胱氨酸、愈创木酚甘油醚、碳酸铵、氯化铵、酒石酸锑钾、甘油、水合萜品、棕榈胆磷、阿伐他汀钙、西伐他汀钠、氟伐他汀钠、洛伐他汀钠、辛伐他汀、胡黄连、穿心莲、辣木、albizzia lebeck、鸭嘴花、姜黄、苦瓜、匙羹藤、阿江榄仁、印楝、心叶青牛胆、甲硝唑、两性霉素B、克霉唑、氟康唑、卤普罗近、酮康唑、灰黄霉素、伊曲康唑、盐酸特比奈芬、硝酸益康唑、咪康唑、制霉菌素、硝酸奥昔康唑、硝酸硫康唑、二盐酸西替利嗪、***、氢化可的松、强的松龙、可的松、儿茶素及其衍生物、甘草甜素、甘草酸、倍他米松、醋酸氟氢可的松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、甲基强的松龙、生长抑制素、人胰岛素类似物(lispro)、胰高血糖素、胰岛素原、不溶性胰岛素、阿卡波糖、氯磺丙脲、格列甲嗪、格列苯脲、盐酸二甲双胍、瑞格列奈、甲苯磺丁脲、氨基酸、秋水仙碱、磺吡酮、别嘌呤醇、吡罗昔康、托美丁钠、吲哚美辛、布洛芬、双氟尼酸、甲灭酸、萘普生和曲恩汀、维生素E、维生素C、过氧化物歧化酶(SOD)、N-乙酰半胱氨酸、21-氨基类固醇如lazaroid、U74389F和U74006F、过氧化氢酶(CAT)、腐胺改性过氧化氢酶(PUT-CAT)、***、α-硫辛酸、司立吉林、desferrioxanmine、d,l-青霉胺、α和β-胡萝卜素、视黄醇、硒、银杏叶、利鲁唑、氟吡汀、α-氟吡汀、CGP 3466B/TCH346、CPI-1189、CEP-1347和辅酶Q10。
本发明的胆汁酸组合物也可包含人参。人参含防御***起作用所必要的维生素A、B-6和矿物锌(锌有助于胸腺激素的生成)。人参的主要活性成分为超过25种被称为“人参皂苷”的三萜皂苷。这些类固醇样成分提供生理调节性,使人参能平衡和对抗压力作用。糖苷似乎是作用于肾上腺,有助于防止肾上腺肥大和因物理、化学或生物压力而生成过多皮质类固醇。人参的药学作用已在CNS及心血管、内分泌和免疫***中得到证实。此外,人参和其组分已被认为具有抗肿瘤、抗紧张和抗氧化活性。其为含多种活性组分的草药,且大量的研究证明人参确实具有有益效果。人参已经证实与多种东方草药具有联合效果,能增加响应强度或功效、降低各自的毒性、对抗有害作用和长期改变吸收。
人参的药学作用已在CNS及心血管、内分泌和免疫***中得到证实。此外,人参和其水溶性组分已被认为具有抗肿瘤、抗紧张和抗氧化活性。在本发明的一些实施方案中,溶液制剂可包含水溶性的人参(白参和红参)提取物。
因此,本发明涵盖广泛范围的药物物质的使用。在本发明的制剂中可溶和/或保持可溶的任意药物物质均可使用。当制剂中含另外的药物化合物时,溶液中的胆汁酸可起到佐剂、载体或某些药学活性剂的溶解度增强剂的作用,其中所述药学活性剂包括但不限于胰岛素(pH7.4-7.8)、肝素(pH 5-7.5)、降血钙素、氨苄青霉素、金刚烷胺、金刚乙胺、西地那非、硫酸新霉素(pH 5-7.5)、阿朴***、育亨宾、曲拉唑酮、三氮唑核苷、紫杉醇及其衍生物、松香油、和维甲酸,其在酸和/或碱中可溶并稳定并可根据需要加入到特定浓度的本发明胆汁酸的这些水溶液制剂中。在酸和/或碱中可溶并稳定的某些药学活性剂,包括但不限于盐酸二甲双胍(pH 5-7)、盐酸雷尼替丁、西咪替丁、拉米夫定、二盐酸西替立嗪(pH 4-5)、金刚烷胺、金刚乙胺、西地那非、阿朴***、育亨宾、曲拉唑酮、三氮唑核苷和***、氢化可的松、强的松龙、曲安西龙、可的松、烟酸、牛磺酸、维生素、天然存在的氨基酸、儿茶素及其衍生物、甘草提取物及其主要成分(如甘草甜素和甘草酸)、水溶性铋化合物(如酒石酸铋钠),可根据需要加入到本发明的含熊脱氧胆酸的这些水溶液制剂中。
根据本发明,铋化合物包含铋离子与螯合剂之间的水溶性反应产物。这类螯合剂的非限制性实例包括柠檬酸、酒石酸、马来酸、乳酸和依地酸(eidetic acid)。非限制性的实例包括柠檬酸铋、硫酸铋、碱式硝酸铋、碱式碳酸铋、碱式水杨酸铋和碱式没食子酸铋。
本发明涵盖pH调节剂的使用。非限制性的实例包括HCl、H2SO4、HNO3、CH3COOH、柠檬酸、马来酸、酒石酸、乳酸、磷酸盐、依地酸和碱。
在本发明的一些实施方案中,所述制剂可用来治疗人类和哺乳动物的疾病。本发明涵盖胃肠病、肝病、胆石和高脂血症的治疗。肝病的非限制性实例包括酒精性肝病和非酒精性肝病。胃肠病的非限制性实例包括慢性胃炎、反流性胃炎和消化性溃疡病。非酒精性肝病的非限制性实例包括原发性胆汁性肝硬化、急性和慢性肝炎、原发性硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎和肝脏中脂肪的过度堆积。本发明还涵盖病毒、细菌和真菌病的治疗。在本发明的一些实施方案中,制剂被用来治疗和/或根除幽门螺杆菌感染。在本发明的一些实施方案中,制剂被用来治疗和/或根除C型肝炎病毒感染、流感A、流感C、副流感1、仙台、风疹和假性狂犬病病毒。在本发明的一些实施方案中,制剂被用来治疗急性或慢性炎性疾病。炎性疾病的非限制性实例包括支气管炎、慢性咽炎和慢性扁桃体炎。在本发明的一些实施方案中,制剂被用来治疗高胆固醇血症。
在本发明的一些实施方案中,改性所述制剂使其可作为液体剂、固体剂、粉剂或片剂给药。在本发明的一些实施方案中,所述制剂包含在糖浆、稠糖浆或膏体中。糖浆的非限制性实例为其中麦芽糊精的浓度低于1.0kg/L的麦芽糊精溶液。稠糖浆的非限制性实例为其中麦芽糊精的浓度介于1.0kg/L和1.2kg/L(包括在内)之间的麦芽糊精溶液。膏体的非限制性实例为其中麦芽糊精的浓度高于1.2kg/L的麦芽糊精溶液。
本发明的水溶液可干燥。就本公开的目的而言,根据本发明的“初级”水溶胆汁酸制剂是由胆汁酸或其盐和碳水化合物与水的原始组合产生。其可通过组分的同时或逐步组合制备。相反,“二级”水溶胆汁酸制剂系由包含先前共同溶解的胆汁酸和碳水化合物的粉末或固体制备的溶液。因此,二级水溶胆汁酸制剂的不同至少在于水被添加、除去和再次添加。
在本发明的一些实施方案中,该初级水溶胆汁酸制剂通过喷雾干燥法干燥。喷雾干燥法包括使高度分散的液体与足量的热空气接触以使液滴蒸发和干燥。进料液可为溶液、悬浮体、糖浆或可泵送并能雾化的膏体。液体进料被喷射到温热的过滤空气流中。空气为蒸发供给热并将干燥产物传送到收集器中;空气然后带着水分被排出。喷雾干燥粉粒是均匀的,形状大致为球形,尺寸接近均一,并经常是空心的。后一特征得到具有快速溶解速率的低堆积密度。该工艺可用于在一种材料上包覆另一种材料以保护内部物质或控制其释放速率。例如,水溶液胆汁酸制剂的干燥形式可包覆肠溶聚合物以实现溶液化UDCA的结肠递送。脱水也可用冻干法、蒸发法或本领域已知的任意其他脱水方法完成。
所得到的干燥形式(如粉末或固体)可直接给药或与水再结合以产生二级澄清水溶液胆汁酸制剂。二级水溶液胆汁酸制剂,即由干燥形式产生的那些水溶液胆汁酸制剂,具有与初级制剂基本相同的性质。
本发明涵盖向初级和二级胆汁酸水溶液以及向干燥形式中添加添加剂如药物。如果以干燥形式给药,则所述干燥物质可与一种或多种稀释剂、润滑剂、粘合剂、填料、药物、崩解剂或其他添加剂组合。因此,所述干燥形式可被包含在粉剂、粒剂、丸剂、片剂或胶囊剂中。
本发明的制剂的稳定性通过测定不同pH和温度水平下包含可溶性胆汁酸、高分子量水溶性淀粉转化产物和水的制剂中不同时间的胆汁酸浓度来评估。稳定性试验采用HPLC和光学显微镜对不同的pH条件在正常和加速条件下进行。溶液稳定性试验包括对各种胆汁酸进行浓度分析,所述浓度分析利用HPLC如下进行:洗提溶剂为0.02M比率为55∶45的KH2PO4∶乙腈(pH为3.01);流量为0.8毫升/分钟;注射体积为20μL,检测波长为195nm。各胆汁酸的保留时间可根据需要加以调节以实现对含多种胆汁酸的样品中所存在的各种胆汁酸的单独分析。在表中,每一行中给出三次试验中每一次得到的指定胆汁酸盐的浓度和其平均值。百分数表示保温一定时间后相对于起始浓度的胆汁酸盐相对浓度。
用于测试药物组合物的加速条件描述在Remington,The Scienceand Practice of Pharmacy,19th ed.,p.640中。所有这些稳定性试验结果均另人满意,因为在不同的pH水平下HPLC测得的胆汁酸浓度没有明显的变化。因此,这些实施例的制剂适于制备商品液体剂型。特别地,所有含胆汁酸的溶液制剂均在稳定性试验中表现出优异的结果,在试验期间无沉淀并且无物理性质的改变。一些制剂保持稳定的时间超过2年。
也对根据实施例IV的包含水溶性UDCA、支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)和麦芽糊精的混合物的水溶液制剂进行了稳定性试验。该制剂可能是胆汁酸在其中起治疗活性剂、佐剂或载体、药学活性剂和溶解度增强剂作用的典型溶液制剂。试验结果表明,没有透明度的变化,没有变色,也没有沉淀。此外,在利用HPLC在加速条件(如保温50℃)下在不同pH条件(如pH 1,3,5,7,9和10)下进行检测时,没有来自UDCA或支链氨基酸变质的可检测出的杂质。
即使加入了在盐酸溶液中稳定、可溶的药物和化学活性剂,本发明的水溶液制剂在加速条件下的不同pH条件下也均无物理或化学性质的改变。因此,这些水溶液体系对于药学活性胆汁酸和/或药物的递送可能是特别有价值的药物剂型。不限于任何特定的作用模式,在药物(药物化合物)递送制剂中,胆汁酸可起到佐剂、载体或溶解度增强剂(如通过胶束形成)的作用。
实施例
对三种不同的水溶液体系进行稳定性试验。首先,在根据实施例I的水溶液中合并胆汁酸和高分子量水溶性淀粉转化产物并进行测试。结果在表1A和1B中给出。其次,在根据实施例II的水溶液中合并混合胆汁酸和高分子量水溶性淀粉转化产物并进行测试。结果在表2中给出。第三,在根据实施例5的水溶液中合并胆汁酸、高分子量水溶性淀粉转化产物和支链氨基酸(如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸或其他带支链的氨基酸)并进行测试。结果在表3A-3F中给出。
实施例I
使用可溶性胆汁酸(作为游离酸)和高分子量水溶性淀粉转化产物根据以下说明制备的第一系列溶液制剂在任意测试的pH下均未出现任何沉淀。
可溶性胆汁酸 淀粉转化产物(最小值)
若为200mg CDCA 约30g
若为200mg UDCA 约5g
若为200mg KLCA 约12g
若为200mg胆酸 约10g
若为200mg脱氧胆酸 约50g
若为200mg猪脱氧胆酸 约3.5g
纯水 加至100mL
制备其中溶解了上述可溶性胆汁酸之一的水溶液(100mL)。在搅拌和约60-80℃下溶解麦芽糊精(作为一种高分子量的水溶性淀粉转化产物)得到澄清溶液。用酸调节所得澄清溶液的pH以制备口服剂型、局部用制剂和溶液。加入纯水至总体积为100mL。在本发明和所有实施例中,纯水为去离子水、蒸馏去离子水、蒸馏水或药物制备常用的任何级别。
基于这些配方,制备了不同浓度的特定胆汁酸(或盐)和其相应最小量的DE为15-25的高分子量水溶性淀粉转化产物(如MaltrinM150(DE=15)、MaltrinM180(DE=18)、MaltrinM200(DE=20)、MaltrinM250(玉米糖浆固体;DE=25)、液体葡萄糖)或可溶性非淀粉多糖(如瓜尔胶、果胶、***树胶)的水溶液制剂。
实施例II
使用可溶性胆汁酸(作为游离酸)和高分子量水溶性淀粉转化产物根据以下说明制备的第二系列溶液制剂在任意测试的pH下均未出现任何沉淀。
可溶性胆汁酸 淀粉转化产物(最小值)
若为200mg CDCA 约18g
若为200mg UDCA 约3g
若为200mg KLCA 约7.2g
若为200mg胆酸 约6g
若为200mg脱氧胆酸 约30g
若为200mg猪脱氧胆酸 约2.1g
纯水 加至100mL
制备其中溶解了上述可溶性胆汁酸之一的水溶液(100mL)。向所得溶液中加入麦芽糊精(作为一种高分子量的水溶性淀粉转化产物)并在搅拌和室温下溶解得到澄清溶液。使用高能超声并利用酸调节所得澄清溶液的pH以制备口服剂型、局部用制剂和溶液。加入纯水至总体积为100mL。
基于这些配方,制备了不同浓度的特定胆汁酸(或盐)和其相应最小量的DE为5-10的高分子量水溶性淀粉转化产物(如MaltrinM040、MaltrinM100)或可溶性非淀粉多糖(如瓜尔胶、果胶、***树胶)的水溶液制剂。
实施例III
使用可溶性胆汁酸(作为游离酸)和高分子量水溶性淀粉转化产物根据以下说明制备的第一系列溶液制剂在pH 6.5-8下未出现任何沉淀。
可溶性胆汁酸 淀粉转化产物(最小值)
若为200mg CDCA 约15g
若为200mg UDCA 约1.5g
若为200mg KLCA 约3.6g
若为200mg胆酸 约3g
若为200mg脱氧胆酸 约15g
若为200mg猪脱氧胆酸 约3.5g
纯水 加至100mL
制备其中溶解了上述可溶性胆汁酸之一的水溶液(100mL)。向所得溶液中加入麦芽糊精(作为一种高分子量的水溶性淀粉转化产物)并在搅拌和室温下溶解得到澄清溶液。使用高能超声并利用酸调节所得澄清溶液的pH以制备可注射的、结肠定位的、局部用、和滴眼剂剂型。加入纯水或注射用水至总体积为100mL。
基于这些配方,制备了不同浓度的特定胆汁酸(或盐)和其相应最小量的DE为5-10的高分子量水溶性淀粉转化产物(如MaltrinM040、MaltrinM100)或可溶性非淀粉多糖(如瓜尔胶、果胶、***树胶)的水溶液制剂。
实施例IV
使用可溶性胆汁酸(作为游离酸)、高分子量水溶性淀粉转化产物和非淀粉多糖根据以下说明制备的第四系列溶液制剂在任意测试的pH下均未出现任何沉淀。
可溶性胆汁酸 200mg KLCA(10mg~3g)
淀粉转化产物(最小值) 约24g(0.6g~75g)
可溶性纤维 20g(5g~30g)
纯水 加至100mL
制备其中溶解了可溶性KLCA的水溶液(60mL)。向所得溶液中加入麦芽糊精(作为一种高分子量的水溶性淀粉转化产物)并在搅拌和室温下溶解得到澄清溶液。使用高能超声并利用酸调节所得澄清溶液的pH以制备可注射的和局部用剂型。接着加入可溶性非淀粉多糖(如瓜尔胶、果胶、***树胶)和可溶性抗性麦芽糊精。加入纯水或注射用水至总体积为100mL。
表1A给出了根据实施例I制备的CA、7-酮基石胆酸、CDCA和DCA与麦芽糊精的溶液制剂在pH 7和50℃下的稳定性随时间变化的试验结果。胆汁酸的浓度用HPLC测定,并且在标明百分数的列中给出作为0天时胆汁酸浓度百分数的胆汁酸浓度。
表1B给出了根据实施例I制备的CA、7-酮基石胆酸、CDCA和DCA与麦芽糊精的溶液制剂在pH 10和50℃下的稳定性随时间变化的试验结果。
表2给出了根据实施例II制备的CA、7-酮基石胆酸、CDCA和DCA与麦芽糊精的溶液制剂在pH 1和50℃下的稳定性随时间变化的试验结果。
实施例V
使用可溶性胆汁酸(作为游离酸)、高分子量水溶性淀粉转化产物和非淀粉多糖根据以下说明制备的第五系列溶液制剂在任意测试的pH下均未出现任何沉淀。
可溶性胆汁酸 200mg UDCA(10mg~3g)
淀粉转化产物(最小值) 约5g(0.25g~75g)
抗性麦芽糊精 15g(5g~30g)
纯水 加至100mL
制备其中溶解了可溶性UDCA的水溶液(100mL)。向所得澄清溶液中加入麦芽糊精(作为一种高分子量的水溶性淀粉转化产物)并在搅拌和室温下溶解得到澄清溶液。用酸调节所得澄清溶液的pH同时使用高能超声以制备口服和局部用剂型。接着加入可溶性抗性麦芽糊精。加入纯水或注射用水至总体积为100mL。
基于这些配方,制备了不同浓度的UDCA(或其盐)和其相应最小量的DE为5-40(如MaltrinM150、MaltrinM180、MaltrinM200、MaltrinM250、MaltrinM040、MaltrinM100)的高分子量水溶性淀粉转化产物和可溶性抗性麦芽糊精的水溶液制剂。
实施例VI
用可溶性胆汁酸(作为游离酸)、高分子量水溶性淀粉转化产物和人参提取物按下面的说明制备的第六个系列的溶液制剂在任何受试的pH下均未出现任何沉淀。
可溶性胆汁酸 200mg UDCA(10mg~3g)
淀粉转化产物(最小值) 约5g(0.25g-75g)
水溶性人参提取物 200mg(50mg-3g)
纯水 加至100mL
制备其中溶解了可溶性UDCA的水溶液(80mL)。向所得澄清溶液中加入麦芽糊精(作为一种高分子量的水溶性淀粉转化产物)并在搅拌和室温下溶解得到澄清溶液。使用高能超声并利用酸调节所得澄清溶液的pH以制备口服和局部用剂型。接着加入可溶性人参提取物。加入纯水或注射用水至总体积为100mL。
基于这些配方,制备了不同浓度的UDCA(或其盐)和其相应最小量的DE为5-40的高分子量水溶性淀粉转化产物的水溶液制剂。水溶性人参提取物包含来自红参和白参的提取物。
实施例VII
使用可溶性胆汁酸(作为游离酸)、高分子量水溶性淀粉转化产物和人参提取物根据以下说明制备的第七系列溶液制剂在任意测试的pH下均未出现任何沉淀。
可溶性胆汁酸 200mg UDCA(10mg~3g)
淀粉转化产物(最小值) 约5g(0.25g~75g)
水溶性人参提取物 200mg(50mg~5g)
可溶性非淀粉多糖 5~20g
纯水 加至100mL
制备其中溶解了可溶性UDCA的水溶液(80mL)。向所得澄清溶液中加入麦芽糊精(作为一种高分子量的水溶性淀粉转化产物)并在搅拌和室温下溶解得到澄清溶液。使用高能超声并利用酸调节所得澄清溶液的pH以制备口服和局部用剂型。然后加入水溶性人参提取物和可溶性非淀粉多糖(如瓜尔胶、果胶、***树胶)或可溶性抗性麦芽糊精。加入纯水或注射用水至总体积为100mL。
基于这些配方,制备了不同浓度的UDCA(或其盐)和其相应最小量的DE为5-40的高分子量水溶性淀粉转化产物的水溶液制剂。水溶性人参提取物包含来自红参和白参的提取物。可溶性纤维为可溶性非淀粉多糖(如瓜尔胶、果胶、***树胶)或可溶性抗性麦芽糊精。
图6为UDCA的NMR谱,表明在根据实施例III制备的组合物中UDCA为绝对游离的UDCA。也就是说,UDCA在C-24位置上的羧酸是游离态的(R-COOH)并且在C-3和C-7位置上的两个羟基是游离态的(R-OH)。
此外,在根据实施例III制备的组合物中的UDCA的HPLC图(图7)与溶解在甲醇中的UDCA的图(图8)相似。该数据表明不存在UDCA络合物,而仅存在游离的UDCA。UDCA的标准非水溶液通过在100mL甲醇中溶解100mg UDCA制备。流动相采用乙腈(51)、水(49)和乙酸(1)的混合物。
实施例VIII
使用可溶性胆汁酸(作为游离酸)、高分子量水溶性淀粉转化产物和支链氨基酸(如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)根据以下说明制备的第八系列溶液制剂在任意测试的pH下均未出现任何沉淀。
可溶性胆汁酸 200mg UDCA(10mg~3g)
淀粉转化产物(最小值) 约5g(0.25g~75g)
支链氨基酸 15g(1g~35g)
纯水 加至100mL
制备其中溶解了可溶性UDCA的水溶液(85mL)。向所得澄清溶液中加入麦芽糊精(作为一种高分子量的水溶性淀粉转化产物)并在搅拌和室温下溶解得到澄清溶液。使用高能超声并利用酸调节所得澄清溶液的pH(至pH 4到pH 7)以制备口服和局部用剂型。然后加入支链氨基酸。加入纯水或注射用水至总体积为100mL。
基于这些配方,制备了不同浓度的UDCA(或其盐)和其相应最小量的DE为5-40的高分子量水溶性淀粉转化产物与不同量的支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的总体积)的水溶液制剂。
表3A-3F给出了根据实施例IV用氨基酸制备的制剂的稳定性随时间变化的试验结果。所有稳定性试验均在50℃下进行。给出了pH 1(表3A)、pH 3(表3B)、pH 5(表3C)、pH 7(表3D)、pH 9(表3E)和pH 10(表3F)下的稳定性试验结果。
表3A:根据实施例IV的UDCA溶液在pH 1和50℃下的稳定性
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.261 | 0.236 | 0.249 | 0.248 | 100.0 |
1 | 0.256 | 0.275 | 0.251 | 0.261 | 105.0 |
2 | 0.268 | 0.263 | 0.251 | 0.260 | 104.9 |
6 | 0.295 | 0.268 | 0.291 | 0.285 | 114.6 |
7 | 0.249 | 0.254 | 0.267 | 0.257 | 103.4 |
8 | 0.253 | 0.243 | 0.240 | 0.245 | 98.8 |
9 | 0.263 | 0.268 | 0.263 | 0.265 | 106.6 |
Ile
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.485 | 0.428 | 0.470 | 0.461 | 100.0 |
1 | 0.470 | 0.477 | 0.456 | 0.468 | 101.5 |
2 | 0.485 | 0.481 | 0.460 | 0.475 | 103.1 |
6 | 0.553 | 0.510 | 0.529 | 0.531 | 115.1 |
7 | 0.478 | 0.473 | 0.513 | 0.488 | 105.8 |
8 | 0.474 | 0.454 | 0.511 | 0.480 | 104.0 |
9 | 0.483 | 0.485 | 0.476 | 0.481 | 104.4 |
Leu
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.506 | 0.448 | 0.460 | 0.471 | 100.0 |
1 | 0.438 | 0.458 | 0.471 | 0.456 | 96.7 |
2 | 0.479 | 0.485 | 0.513 | 0.492 | 104.5 |
6 | 0.505 | 0.536 | 0.549 | 0.530 | 112.4 |
7 | 0.494 | 0.465 | 0.496 | 0.485 | 102.9 |
8 | 0.488 | 0.491 | 0.459 | 0.479 | 101.7 |
9 | 0.479 | 0.496 | 0.490 | 0.488 | 103.6 |
Val
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.319 | 0.315 | 0.322 | 0.319 | 100.0 |
1 | 0.332 | 0.344 | 0.351 | 0.342 | 107.4 |
2 | 0.371 | 0.339 | 0.403 | 0.371 | 116.4 |
6 | 0.396 | 0.409 | 0.411 | 0.405 | 127.2 |
7 | 0.365 | 0.351 | 0.381 | 0.366 | 114.7 |
8 | 0.409 | 0.365 | 0.331 | 0.368 | 115.6 |
9 | 0.338 | 0.391 | 0.374 | 0.368 | 115.4 |
Sol
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.388 | 0.387 | 0.389 | 0.388 | 100.0 |
1 | 0.367 | 0.370 | 0.366 | 0.368 | 94.8 |
2 | 0.374 | 0.388 | 0.388 | 0.383 | 98.9 |
6 | 0.371 | 0.380 | 0.382 | 0.377 | 97.3 |
7 | 0.378 | 0.376 | 0.379 | 0.378 | 97.4 |
8 | 0.374 | 0.382 | 0.384 | 0.380 | 97.9 |
9 | 0.370 | 0.367 | 0.370 | 0.369 | 95.1 |
UDCA
表3B:根据实施例IV的UDCA溶液在pH 3和50℃下的稳定性
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.261 | 0.254 | 0.253 | 0.256 | 100.0 |
1 | 0.266 | 0.268 | 0.261 | 0.265 | 103.3 |
2 | 0.273 | 0.243 | 0.247 | 0.254 | 99.3 |
6 | 0.296 | 0.306 | 0.300 | 0.301 | 117.4 |
7 | 0.247 | 0.265 | 0.257 | 0.256 | 100.0 |
8 | 0.250 | 0.247 | 0.247 | 0.248 | 96.7 |
13 | 0.285 | 0.240 | 0.250 | 0.258 | 100.9 |
Ile
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.495 | 0.465 | 0.452 | 0.471 | 100.0 |
1 | 0.489 | 0.480 | 0.470 | 0.480 | 101.9 |
2 | 0.495 | 0.472 | 0.481 | 0.483 | 102.6 |
6 | 0.522 | 0.532 | 0.556 | 0.537 | 114.0 |
7 | 0.492 | 0.482 | 0.491 | 0.488 | 103.7 |
8 | 0.543 | 0.515 | 0.495 | 0.517 | 109.9 |
13 | 0.512 | 0.496 | 0.543 | 0.517 | 109.8 |
Leu
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.485 | 0.491 | 0.498 | 0.491 | 100.0 |
1 | 0.467 | 0.481 | 0.446 | 0.465 | 94.6 |
2 | 0.510 | 0.493 | 0.527 | 0.510 | 103.8 |
6 | 0.527 | 0.491 | 0.553 | 0.524 | 106.6 |
7 | 0.485 | 0.481 | 0.468 | 0.478 | 97.3 |
8 | 0.490 | 0.491 | 0.544 | 0.508 | 103.5 |
13 | 0.519 | 0.498 | 0.517 | 0.511 | 104.1 |
Val
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.343 | 0.355 | 0.370 | 0.356 | 100.0 |
1 | 0.340 | 0.350 | 0.316 | 0.335 | 94.2 |
2 | 0.383 | 0.371 | 0.400 | 0.385 | 108.0 |
6 | 0.378 | 0.341 | 0.416 | 0.378 | 106.3 |
7 | 0.355 | 0.381 | 0.315 | 0.350 | 98.4 |
8 | 0.343 | 0.350 | 0.395 | 0.363 | 101.9 |
13 | 0.377 | 0.382 | 0.423 | 0.394 | 110.7 |
Sol
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.395 | 0.396 | 0.393 | 0.395 | 100.0 |
1 | 0.396 | 0.401 | 0.392 | 0.396 | 100.4 |
2 | 0.427 | 0.421 | 0.416 | 0.421 | 106.8 |
6 | 0.407 | 0.408 | 0.402 | 0.405 | 102.7 |
7 | 0.412 | 0.409 | 0.411 | 0.411 | 104.1 |
8 | 0.415 | 0.418 | 0.408 | 0.414 | 104.9 |
13 | 0.415 | 0.412 | 0.416 | 0.414 | 105.0 |
UDCA
表3C:根据实施例IV的UDCA溶液在pH 5和50℃下的稳定性
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.285 | 0.258 | 0.295 | 0.279 | 100.0 |
3 | 0.280 | 0.275 | 0.275 | 0.277 | 99.0 |
6 | 0.285 | 0.273 | 0.270 | 0.276 | 98.7 |
10 | 0.274 | 0.276 | 0.276 | 0.275 | 98.4 |
13 | 0.273 | 0.287 | 0.278 | 0.279 | 100.0 |
17 | 0.278 | 0.276 | 0.270 | 0.275 | 98.3 |
20 | 0.261 | 0.275 | 0.261 | 0.266 | 95.0 |
24 | 0.267 | 0.274 | 0.292 | 0.277 | 99.3 |
Ile
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.495 | 0.467 | 0.535 | 0.499 | 100.0 |
3 | 0.510 | 0.495 | 0.494 | 0.500 | 100.1 |
6 | 0.489 | 0.479 | 0.484 | 0.484 | 97.0 |
10 | 0.486 | 0.490 | 0.499 | 0.492 | 98.5 |
13 | 0.492 | 0.509 | 0.508 | 0.503 | 100.8 |
17 | 0.514 | 0.508 | 0.504 | 0.509 | 100.9 |
20 | 0.499 | 0.500 | 0.499 | 0.499 | 101.1 |
24 | 0.488 | 0.509 | 0.528 | 0.508 | 101.9 |
Leu
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.483 | 0.498 | 0.481 | 0.487 | 100.0 |
3 | 0.492 | 0.494 | 0.526 | 0.504 | 103.4 |
6 | 0.459 | 0.475 | 0.481 | 0.472 | 96.8 |
10 | 0.500 | 0.436 | 0.480 | 0.472 | 96.9 |
13 | 0.464 | 0.451 | 0.474 | 0.463 | 95.0 |
17 | 0.407 | 0.491 | 0.462 | 0.453 | 93.0 |
20 | 0.471 | 0.512 | 0.477 | 0.487 | 99.9 |
24 | 0.471 | 0.476 | 0.458 | 0.468 | 96.1 |
Val
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.341 | 0.351 | 0.360 | 0.351 | 100.0 |
3 | 0.342 | 0.386 | 0.371 | 0.366 | 104.5 |
6 | 0.316 | 0.321 | 0.342 | 0.326 | 93.1 |
10 | 0.341 | 0.299 | 0.335 | 0.325 | 92.7 |
13 | 0.355 | 0.326 | 0.350 | 0.344 | 98.0 |
17 | 0.334 | 0.376 | 0.353 | 0.354 | 101.0 |
20 | 0.347 | 0.398 | 0.394 | 0.380 | 108.3 |
24 | 0.416 | 0.353 | 0.378 | 0.382 | 109.0 |
Sol
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.407 | 0.404 | 0.404 | 0.405 | 100.0 |
3 | 0.409 | 0.402 | 0.403 | 0.405 | 99.9 |
6 | 0.410 | 0.403 | 0.409 | 0.407 | 100.6 |
10 | 0.404 | 0.405 | 0.407 | 0.405 | 100.1 |
13 | 0.408 | 0.403 | 0.395 | 0.402 | 99.3 |
17 | 0.411 | 0.402 | 0.404 | 0.406 | 100.2 |
20 | 0.405 | 0.394 | 0.396 | 0.398 | 98.4 |
24 | 0.399 | 0.408 | 0.406 | 0.404 | 99.9 |
UDCA
表3D:根据实施例IV的UDCA溶液在pH 7和50℃下的稳定性
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.296 | 0.289 | 0.281 | 0.289 | 100.0 |
5 | 0.300 | 0.282 | 0.281 | 0.288 | 99.7 |
8 | 0.277 | 0.282 | 0.268 | 0.276 | 95.5 |
12 | 0.273 | 0.278 | 0.278 | 0.277 | 95.8 |
15 | 0.271 | 0.273 | 0.266 | 0.270 | 93.5 |
19 | 0.294 | 0.285 | 0.281 | 0.287 | 99.3 |
Ile
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.519 | 0.513 | 0.495 | 0.509 | 100.0 |
5 | 0.499 | 0.499 | 0.498 | 0.498 | 97.9 |
8 | 0.498 | 0.513 | 0.480 | 0.497 | 97.7 |
12 | 0.508 | 0.516 | 0.515 | 0.513 | 100.9 |
15 | 0.503 | 0.505 | 0.499 | 0.502 | 98.7 |
19 | 0.521 | 0.509 | 0.516 | 0.515 | 101.3 |
Leu
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.483 | 0.530 | 0.525 | 0.513 | 100.0 |
5 | 0.502 | 0.447 | 0.499 | 0.483 | 94.1 |
8 | 0.488 | 0.498 | 0.493 | 0.493 | 96.2 |
12 | 0.490 | 0.469 | 0.443 | 0.467 | 91.2 |
15 | 0.492 | 0.541 | 0.442 | 0.492 | 95.9 |
19 | 0.458 | 0.500 | 0.482 | 0.480 | 93.6 |
Val
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.333 | 0.352 | 0.363 | 0.349 | 100.0 |
5 | 0.344 | 0.309 | 0.349 | 0.334 | 95.6 |
8 | 0.334 | 0.379 | 0.377 | 0.363 | 104.0 |
12 | 0.345 | 0.344 | 0.317 | 0.335 | 96.0 |
15 | 0.286 | 0.406 | 0.321 | 0.338 | 96.7 |
19 | 0.338 | 0.416 | 0.351 | 0.368 | 105.4 |
Sol
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.427 | 0.416 | 0.428 | 0.424 | 100.0 |
5 | 0.406 | 0.427 | 0.432 | 0.422 | 99.4 |
8 | 0.419 | 0.408 | 0.417 | 0.414 | 97.7 |
12 | 0.414 | 0.418 | 0.419 | 0.417 | 98.4 |
15 | 0.413 | 0.418 | 0.409 | 0.414 | 97.5 |
19 | 0.429 | 0.421 | 0.424 | 0.425 | 100.1 |
UDCA
表3E:根据实施例IV的UDCA溶液在pH 9和50℃下的稳定性
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.291 | 0.286 | 0.282 | 0.286 | 100.0 |
3 | 0.266 | 0.273 | 0.282 | 0.273 | 95.6 |
6 | 0.277 | 0.274 | 0.272 | 0.274 | 95.9 |
10 | 0.243 | 0.245 | 0.295 | 0.261 | 91.2 |
13 | 0.246 | 0.269 | 0.236 | 0.250 | 87.4 |
17 | 0.275 | 0.280 | 0.245 | 0.267 | 93.1 |
Ile
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.509 | 0.513 | 0.511 | 0.511 | 100.0 |
3 | 0.485 | 0.487 | 0.492 | 0.488 | 95.5 |
6 | 0.495 | 0.496 | 0.492 | 0.494 | 96.8 |
10 | 0.470 | 0.467 | 0.528 | 0.488 | 95.6 |
13 | 0.461 | 0.491 | 0.450 | 0.467 | 91.5 |
17 | 0.468 | 0.516 | 0.500 | 0.495 | 96.9 |
Leu
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.508 | 0.476 | 0.484 | 0.489 | 100.0 |
3 | 0.463 | 0.487 | 0.485 | 0.478 | 97.8 |
6 | 0.493 | 0.473 | 0.495 | 0.487 | 99.5 |
10 | 0.441 | 0.428 | 0.471 | 0.447 | 91.3 |
13 | 0.467 | 0.483 | 0.537 | 0.496 | 101.3 |
17 | 0.499 | 0.495 | 0.501 | 0.498 | 101.8 |
Val
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.341 | 0.316 | 0.328 | 0.328 | 100.0 |
3 | 0.297 | 0.317 | 0.317 | 0.310 | 94.5 |
6 | 0.313 | 0.291 | 0.314 | 0.306 | 93.2 |
10 | 0.268 | 0.253 | 0.324 | 0.282 | 85.8 |
13 | 0.270 | 0.266 | 0.334 | 0.290 | 88.3 |
17 | 0.337 | 0.329 | 0.317 | 0.328 | 99.8 |
Sol
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.389 | 0.385 | 0.389 | 0.388 | 100.0 |
3 | 0.405 | 0.400 | 0.394 | 0.400 | 103.2 |
6 | 0.427 | 0.411 | 0.416 | 0.418 | 107.9 |
10 | 0.420 | 0.418 | 0.450 | 0.429 | 110.8 |
13 | 0.465 | 0.434 | 0.441 | 0.447 | 115.3 |
17 | 0.454 | 0.457 | 0.413 | 0.441 | 113.9 |
UDCA
表3F:根据实施例IV的UDCA溶液在pH 10和50℃下的稳定性
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.292 | 0.282 | 0.287 | 0.287 | 100.0 |
2 | 0.253 | 0.237 | 0.239 | 0.243 | 84.7 |
5 | 0.221 | 0.212 | 0.221 | 0.218 | 76.0 |
7 | 0.219 | 0.215 | 0.207 | 0.214 | 74.5 |
9 | 0.206 | 0.192 | 0.207 | 0.202 | 70.2 |
Ile
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.507 | 0.495 | 0.509 | 0.504 | 100.0 |
2 | 0.462 | 0.442 | 0.442 | 0.449 | 89.1 |
5 | 0.429 | 0.428 | 0.427 | 0.428 | 85.0 |
7 | 0.410 | 0.417 | 0.414 | 0.414 | 82.1 |
9 | 0.417 | 0.377 | 0.418 | 0.404 | 80.2 |
Leu
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.480 | 0.506 | 0.471 | 0.486 | 100.0 |
2 | 0.536 | 0.478 | 0.504 | 0.506 | 104.2 |
5 | 0.371 | 0.445 | 0.400 | 0.405 | 83.5 |
7 | 0.384 | 0.384 | 0.424 | 0.397 | 81.8 |
9 | 0.389 | 0.354 | 0.362 | 0.368 | 75.8 |
Val
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.368 | 0.376 | 0.331 | 0.358 | 100.0 |
2 | 0.284 | 0.257 | 0.266 | 0.269 | 75.1 |
5 | 0.053 | 0.217 | 0.192 | 0.154 | 43.0 |
7 | 0.042 | 0.026 | 0.156 | 0.075 | 20.8 |
9 | 0.033 | 0.019 | 0.023 | 0.025 | 7.0 |
Sol
天 | #1 | #2 | #3 | 平均值 | 百分数 |
0 | 0.416 | 0.402 | 0.406 | 0.408 | 100.0 |
2 | 0.402 | 0.397 | 0.400 | 0.399 | 97.9 |
5 | 0.425 | 0.413 | 0.423 | 0.420 | 103.0 |
7 | 0.406 | 0.402 | 0.408 | 0.406 | 99.4 |
9 | 0.424 | 0.426 | 0.421 | 0.423 | 103.8 |
UDCA
实施例IX
使用可溶性胆汁酸(作为游离酸)和高分子量水溶性淀粉转化产物根据以下说明制备的第九系列溶液制剂在选定的期望pH范围内的任意pH下均未出现任何沉淀。该制剂在已知的熊胆汁分析数据基础上做了改进。
可溶性胆汁酸 21g UDCA,
9g CA,和
9g CDCA
淀粉转化产物 约750g
纯水 加至1.0L
制备可溶性UDCA的水溶液(400mL)。然后加入高分子量水溶性淀粉转化产物得到澄清溶液。向所得澄清溶液中加入可溶性CDCA和可溶性CA。使用高能超声并利用酸调节该溶液的pH以制备口服和局部用剂型。加入纯水或注射用水至总体积为1.0L。
实施例X
使用可溶性胆汁酸(作为游离酸)和高分子量水溶性淀粉转化产物根据以下说明制备的第十系列溶液制剂在选定的期望pH范围内的任意pH下均未出现任何沉淀。该制剂在已知的熊胆汁分析数据基础上做了改进。
可溶性胆汁酸 21g UDCA,
9g CA,和
9g CDCA
淀粉转化产物 约750g
水溶性人参提取物 20g
纯水 加至1.0L
制备可溶性UDCA的水溶液(400mL)。然后加入高分子量水溶性淀粉转化产物得到澄清溶液。向所得澄清溶液中加入可溶性CDCA、可溶性CA和水溶性人参提取物。使用高能超声并利用酸调节该溶液的pH以制备口服和局部用剂型。加入纯水或注射用水至总体积为1.0L。
实施例XI
根据前述实施例III中所述的方法制备根据本发明的含200mg熊脱氧胆酸(UDCA)的水溶液制剂并施用于禁食后的三个具有正常体重的健康人。用众所周知的分析方法评估UDCA和甘氨UDCA(GLYCOUDCA)的血液水平。向Sek-Pak柱中施加缓冲血清后,在80℃下用苯甲酰甲基溴对甲醇洗提液衍生化45分钟。将这些苯甲酰甲基溴衍生物溶解在乙腈中以为HPLC作准备。给药后特定时间测得的吸收的实验结果包括以血清浓度-时间曲线下的面积表示的总吸收(AUC:μg/mL×小时数)、已获得的最大血液浓度(Cmax;μg/mL)和已获得的所述最大浓度的时间(Tmax;小时)。这些结果在表4、图1和图2中给出。
对人进行的根据本发明的水溶液制剂的药物动力学试验表明AUC、Cmax和Tmax相对于目前已知的任意剂型的最佳结果有相当大的改善。表4中的最大血液浓度(Cmax)表明平均值为8.43±1.69μg/mL,这比使用肠溶衣UDCA钠盐制剂的报道值高至少两倍,比使用常规的UDCA片剂所获得的值高至少四倍。此外,与从水溶液制剂中吸收UDCA的速率紧密相关的峰值浓度时间(Tmax)为0.25小时,这比先前已知的最快的Tmax快至少三倍。
表4A和4B给出了口服根据实施例VI的含UDCA和GUDCA的制剂后不同时间下在三个人中所测得的UDCA和GUDCA的血浆浓度,并将结果与其他人采用不同的UDCA药物制剂得到的结果作了比较。
表5给出了口服UDCA液体制剂后人体中UDCA的药物动力学参数。给出了Cmax。
总的来说,表4和5及图3和4中的数据说明了本发明的制剂相对于常规制剂在Cmax和Tmax方面的优越性。本发明的溶液不因胃肠环境的pH而使溶液体系发生任何破坏。使用本发明的制剂,胆汁酸及甚至可能添加的药物的治疗潜能可更完全地实现。当水溶液形式中的药学活性成分不因胃中的酸性胃液和肠的各种碱性pH水平而沉淀为固体时,所述制剂自然将克服应克服的崩解、溶解和/或扩散引起的意外的、不希望的释放程度和速率结果所致的生物利用率不足的问题。
表4A:三人口服本发明的制剂(剂量200mg)后,UDCA和GUDCA的血浆浓度
UDCA | GUDCA | |||||||
时间(小时) | #1 | #2 | #3 | 平均值 | #1 | #2 | #3 | 平均值 |
0.25 | 5.1202 | 10.9171 | 9.159 | 8.43±1.6 | 0.1419 | 0.4549 | 0.3328 | 0.31±0.0 |
0.5 | 4.4528 | 7.7432 | 7.4395 | 6.55±1.0 | 0.2564 | 1.2455 | 0.864 | 0.79±0.2 |
1 | 1.6921 | 1.546 | 0.2163 | 1.15±0.4 | 0.2162 | 0.6926 | 0.2142 | 0.37±0.1 |
1.5 | 0.5256 | 0.2759 | 0.168 | 0.32±0.1 | 1.1573 | 0.1929 | 0.4752 | 0.61±0.2 |
2 | 0.2349 | 0.2176 | 0.1227 | 0.19±0.0 | 0.4013 | 0.0312 | 0.0657 | 0.17±0.1 |
3 | 0.1237 | N.D. | 0.2074 | 0.17±0.0 | 0.5085 | 0.4303 | 0.3315 | 0.42±0.0 |
5 | 1,9205 | 0.0229 | 1.6311 | 1.18±0.6 | ||||
7 | 0.5328 | 0.4797 | 0.91 | 0.64±0.1 | ||||
AUC(μg | 4.32 | 6.6 | 5.47 | 5.46±0.6 | 6.26 | 2.22 | 4.65 | 4.38±1.1 |
Cmax(μg/mL) | 5.21 | 10.92 | 9.16 | 8.43±1.6 | 1.92 | 1.25 | 1.63 | 1.6 |
Tmax(h) | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 5 | 0.5 | 5 | 3.5±1.5 |
表4B:口服UDCA后人体中UDCA的药物动力学参数(M±S.E.)
Cmax(μg/mL) | Tmax(hr) | |
Roda等(1994) | ||
UDCA明胶胶囊,450mg | 2.59 | 3.8 |
NaUDC明胶胶囊,475mg | 3.42 | 2.4 |
NaUDC肠溶包衣的,475mg | 10 | 3.4 |
Nagamatsu等(1997) | ||
UDCA 200mg | 1.9±0.25 | 1.5±0.4 |
UDCA 400mg | 7.09±1.43 | 0.8±0.2 |
本发明中的UDCA,200mg | 8.43±1.69 | 0.25 |
表5A:口服含600mg UDCA/天的液体溶液后,人体中UDCA的药物动力学参数(Cmax)
时间(分钟) | 人#1 | 人#2 | 人#3 | 人#4 | 人#5 | 平均 | 标准偏差 |
0 | 0.35 | 1.63 | 0.40 | 0.00 | 0.71 | 0.618 | 0.619 |
5 | 2.51 | 9.79 | 1.68 | 2.65 | 6.26 | 4.578 | 3.405 |
15 | 12.50 | 47.46 | 8.34 | 11.84 | 21.83 | 20.394 | 15.933 |
60 | 9.72 | 6.46 | 7.77 | 9.81 | 17.25 | 10.202 | 4.183 |
120 | 3.77 | 1.71 | 1.40 | 1.15 | 2.81 | 2.168 | 1.097 |
240 | 0.65 | 0.93 | 0.50 | 0.48 | 1.30 | 0.772 | 0.346 |
表5B:口服含600mg UDCA/天的糖浆后,人体中UDCA的药物动力学参数(Cmax)
时间(分钟) | 人#1 | 人#2 | 人#3 | 人#4 | 人#5 | 平均 | 标准偏差 |
0 | 0.62 | 0.58 | 0.38 | 0.00 | 0.41 | 0.398 | 0.246 |
5 | 2.76 | 2.63 | 0.83 | 1.42 | 2.24 | 1.976 | 0.827 |
15 | 7.80 | 4.45 | 3.54 | 5.85 | 14.08 | 7.144 | 4.197 |
60 | 16.08 | 20.33 | 8.76 | 12.06 | 17.77 | 15.000 | 4.605 |
120 | 3.98 | 4.24 | 5.09 | 7.79 | 3.00 | 4.820 | 1.820 |
240 | 0.81 | 0.99 | 1.47 | 1.85 | 1.17 | 1.258 | 0.411 |
实施例XII
使用可溶性胆汁酸(作为游离酸)、高分子量水溶性淀粉转化产物(液体葡萄糖的干粉,如商品玉米糖浆固体)和非淀粉多糖根据以下说明制备的第十一系列溶液制剂在选定的期望pH范围内的任意pH下均未出现任何沉淀。
可溶性胆汁酸 200mg UDCA(10mg~3g)
液体葡萄糖的干粉 25g(0.25g~75g)
可溶性非淀粉多糖 25g(0.25g~75g)
纯水 加至100mL
制备可溶性UDCA的水溶液(45mL)。然后DE为5-40的高分子量水溶性淀粉转化产物(即液体葡萄糖干粉)得到澄清溶液。使用高能超声并利用酸调节该溶液的pH以制备口服和局部用剂型。加入纯水或注射用水至总体积为1.0L。
在搅拌下向所得经调节pH的澄清溶液中加入可溶性非淀粉多糖(瓜尔胶、果胶等)。加入纯水至总体积为100mL。
实施例XIII:混合物溶液
实施例VIII、IX和X的制剂包括铋化合物。在这些实施例的每一个中,溶液制剂通过加入其量足以提供指定量的氢氧化铋的硫酸铋铵盐来制备。
使用可溶性胆汁酸(作为游离酸)、高分子量水溶性淀粉转化产物和铋化合物根据以下说明制备的第十二系列溶液制剂在选定的期望pH范围内的任意pH下均未出现任何沉淀。
可溶性胆汁酸 20g UDCA
柠檬酸铋 5g
玉米糖浆固体 500g
柠檬酸 适量
纯水 加至1.0L
向水(200mL)中倒3mL 1N的NaOH,然后加入UDCA。向所得澄清溶液中加入柠檬酸铋,同时保持pH 9-10,并加入200mL水。接着向所得澄清溶液中逐份加入玉米糖浆固体(作为一种高分子量的水溶性淀粉转化产物)并在搅拌下溶解得到澄清溶液。使用高能超声(可加速铋化合物的溶解)并用柠檬酸调节所得澄清溶液的pH(至pH 3到pH 5)。加入纯水至总体积为1.0L。
实施例XIV:UDCA-稠糖浆(30g UDCA/L)
根据以下说明制备的第十三系列溶液制剂在选定的期望pH范围内的任以pH下均未出现任何沉淀。
可溶性胆汁酸 30g UDCA
1N NaOH 4mL
麦芽糊精 750g
柠檬酸或乳酸 适量
纯水 加至1.0L
首先在NaOH溶液中溶解UDCA,然后用250mL水稀释。接着在剧烈搅拌下逐份加入麦芽糊精(作为一种具有较低DE的高分子量水溶性淀粉转化产物)。使用高能超声并加入柠檬酸调节所得澄清溶液的pH(至pH 3)。加入纯水至总体积为1.0L。
实施例XV:UDCA-膏体(45g UDCA/L)
根据以下说明制备的第十四系列溶液制剂在选定的期望pH范围内的任意pH下均未出现任何沉淀。
可溶性胆汁酸 45g UDCA
1N NaOH 135mL
麦芽糊精 1,575g
柠檬酸或乳酸 适量
纯水 加至1.0L
首先在135mL的1N NaOH溶液中溶解UDCA。接着向所得澄清溶液中加入柠檬酸铋和200mL水。然后在剧烈搅拌下逐份加入1575g麦芽糊精。加入柠檬酸将所得溶液的pH滴定至3。加入纯水至总体积为1.0L。
向五名受试者提供根据该实施例的剂型。结果在表5A和5B中给出并在图3和4中以图形示出。图3的锐锋与图4的宽峰的对比表明,通过调节剂型,医生可操控胆汁酸Cmax和Tmax。
在含实施例IX的制剂的哥伦比亚血琼脂基础(CRAB)培养基上培养幽门螺杆菌。制备含9.9g CRAB、9.1g胰酶大豆琼脂、50mL绵羊血、万古霉素、两性霉素B、多粘菌素B、2mL实施例IX和358mL蒸馏水的2L CRAB板。微需氧孵育48或72小时后,用Karnovsky氏固定剂固定细菌并包埋在环氧树脂中。幽门螺杆菌细胞的电镜照片在图5A-5C中给出。
实施例XVI:UDCA-膏体(45g UDCA/L)
根据以下说明制备的第十五系列溶液制剂在选定的期望pH范围内的任意pH下均未出现任何沉淀。
可溶性胆汁酸 45g UDCA
1N NaOH 135mL
玉米糖浆固体 2,300g
柠檬酸或乳酸 50g
纯水 加至1.0L
首先在135mL的1N NaOH溶液中溶解UDCA。接着向所得澄清溶液中加入柠檬酸铋和150mL水。然后在剧烈搅拌下逐份加入2300g玉米糖浆固体。加入柠檬酸将所得溶液的pH滴定至3。加入纯水至总体积为1.0L。
实施例XVII:UDCA(22g)和CDCA(3g)的混合物溶液
根据以下说明制备的第十六系列溶液制剂在选定的期望pH范围内的任意pH下均未出现任何沉淀。
UDCA 22g
1N NaOH 75mL
CDCA 3g
麦芽糊精 875g
柠檬酸铋 4g
柠檬酸或乳酸 适量
纯水 加至1.0L
首先在75mL的1N NaOH溶液中溶解UDCA和CDCA。接着向所得澄清溶液中加入柠檬酸铋和240mL水。然后在剧烈搅拌下逐份加入875g麦芽糊精。加入柠檬酸将所得溶液的pH滴定至3。加入纯水至总体积为1.0L。
实施例XVIII:UDCA(22g)和CDCA(3g)的混合物溶液
根据以下说明制备的第十四系列溶液制剂在选定的期望pH范围内的任意pH下均未出现任何沉淀。
UDCA 22g
1N NaOH 75mL
CDCA 3g
玉米糖浆固体 1,320g
柠檬酸铋 4g
柠檬酸或乳酸 适量
纯水 加至1.0L
首先在75mL的1N NaOH溶液中溶解UDCA和CDCA。接着向所得澄清溶液中加入柠檬酸铋和240mL水。然后在剧烈搅拌下逐份加入1320g玉米糖浆固体。加入柠檬酸将所得溶液的pH滴定至3。加入纯水至总体积为1.0L。
实施例XIX
测试用本发明的溶液剂型治疗幽门螺杆菌感染的小鼠的效果。通过喂服包含109CFU/mL幽门螺杆菌标准菌株的食物使六周龄的C57BL/6母鼠被感染。隔一周用这样的食物喂一次,共喂两次。随后向四只被感染的小鼠给予0.2mL根据实施例XIII的溶液剂型,一天一次,持续一周。在给予最后一剂根据本发明的溶液一周后将两只小鼠处死。剩下的两只小鼠在给予最后一剂根据本发明的溶液四周后被处死。用盐水洗涤整个胃以除去粘膜和残渣。来自各个小鼠的胃组织的样品用快速尿素酶试剂盒(Delta West,澳大利亚)进行CLO试验。各个剩余的胃用10%的***溶液固定并包埋在石蜡中。切片(4μm厚)收集在载玻片上并用H&E染色液和Warthin染色液染色。通过常规的光学显微镜评价组织的病理学状态。
结果汇总在表6中,其表明尿素酶试验结果对停止喂服液体剂型一周后被处死的小鼠是阴性的,且在Warthin检查中未看到幽门螺杆菌。在另外两只小鼠中,一只表现出阴性的尿素酶试验结果且Warthin检查未看到幽门螺杆菌,但另一只得到阳性的尿素酶试验结果,虽然在Warthin检查中仅看到少许幽门螺杆菌。
表6
治疗后周数 | 动物 | 尿素酶试验 | Warthin检查 |
1 | 1 | 阴性 | 无幽门螺杆菌 |
1 | 2 | 阴性 | 无幽门螺杆菌 |
4 | 3 | 阴性 | 无幽门螺杆菌 |
4 | 4 | 阳性 | 少量幽门螺杆菌 |
实施例XX
对幽门螺杆菌在含UDCA、柠檬酸铋或UDCA和柠檬酸铋的培养基上的生长进行了试验。对于这些实验,使用的培养基如下:
pH为4.0、包含525g/L麦芽糊精和15g/L UDCA的000112B-1。
pH为3.7、包含1kg/L玉米糖浆固体和6g/L柠檬酸铋的OSABY。
进行这些试验的目的是评估在UDCA、铋或二者存在下不同pH、浓度和接触时长下幽门螺杆菌的生长能力。
首先将幽门螺杆菌悬浮在生理盐水中,使每毫升含约109个有机体。将50μL这样的培菌液转移到含1mL pH为3.0、4.0和4.5的柠檬酸盐-磷酸盐缓冲液的试管中。向试管中分别加和不加6mM尿素,进行两组试验。室温孵育30分钟后,用1μL的接种环在含000112B-1的琼脂板上再次培养。琼脂板在37℃下微需氧孵育72小时。该程序示于图9中。
如表7中所示,幽门螺杆菌在pH 3和pH 4的对照培养基上的生长不良。表7进一步表明幽门螺杆菌在含UDCA的pH 3和pH 4的培养基上不生长。符号“3ml”“4ml”和“5ml”指每板上000112B-1培养基的总体积。“PBS”为pH 7.0的磷酸缓冲盐水。
表7
板 | pH | 尿素 | 尿素酶试验 | |||
1-2秒 | 10分钟 | 2小时 | 20小时 | |||
对照 | 3.0 | 有无 | FOFO | FOFO | OO | OO |
4.0 | 有无 | FOFO | FOFO | OO | OP | |
4.5 | 有无 | FPFO | FPO | PFP | PP | |
PBS | 有无 | OO | FPFP | PP | PP | |
000112B-1(3mL) | 3.0 | 有无 | YY | YY | YY | YY |
4.0 | 有无 | YY | YY | FOY | OFO | |
4.5 | 有无 | FPFP | FPFP | PP | PP | |
000112B-1(4mL) | 3.0 | 有无 | YY | YY | YY | YY |
4.0 | 有无 | YY | YY | YFO | FOFO | |
4.5 | 有无 | FPFP | FPFP | PFP | PP | |
000112B-1(5mL) | 3.0 | 有无 | YY | YY | YY | YY |
4.0 | 有无 | YY | YY | FOY | FOY | |
4.5 | 有无 | FPFP | FPFP | PP | PP |
符号说明
Y | FO | O | FP | P | |
颜色 | 黄色 | 淡橙色 | 橙色 | 淡粉色 | 粉色 |
幽门螺杆菌 | 无 | 非常少 | 少 | 存在 | 很多 |
在第二个试验中,将幽门螺杆菌悬浮在生理盐水中使每毫升含约109个有机体。将50μL这样的培菌液转移到含1mL不同浓度(如1/10、1/30、1/50、1/100、1/200、1/500、1/800、1/1000、1/2000)的柠檬酸盐-磷酸盐缓冲液的试管中。向所有试管中加入6mM尿素。室温孵育30分钟后,用1μL的接种环在琼脂板上对悬浮液进行再次培养。这些板基本无铋和胆汁酸。琼脂板在37℃下微需氧孵育72小时。该程序示于图10中。
表8给出了幽门螺杆菌在用UDCA(000112B-1)、柠檬酸铋(OSABY)或UDCA和柠檬酸铋稀释制备的培养基上生长72小时后的尿素酶试验结果。观察到幽门螺杆菌在含UDCA或柠檬酸铋的培养基上均生长不良(表8)。当在同时含UDCA和柠檬酸铋的培养基上培养时,幽门螺杆菌的生长被进一步削弱(表8)。
表8
板 | 尿素酶试验 | |||
立即 | 10分钟 | 30分钟 | 60分钟 | |
000112B-1 | ||||
对照 | P | P | P | P |
1/10 | Y | FP | P | P |
1/30 | Y | FP | P | P |
1/50 | Y | FP | P | P |
1/100 | Y | FP | P | P |
1/200 | Y | FP | P | P |
1/500 | Y | FP | P | P |
1/800 | FP | P | P | P |
1/1000 | FP | P | P | P |
1/2000 | FP | P | P | P |
OSABY | ||||
对照 | P | P | P | P |
1/10 | Y | FP | P | P |
1/30 | Y | FP | P | P |
1/50 | Y | FP | P | P |
1/100 | FP | FP | P | P |
1/200 | FP | FP | P | P |
1/500 | FP | FP | P | P |
1/800 | FP | P | P | P |
1/1000 | FP | P | P | P |
1/2000 | FP | P | P | P |
000122B-1+OSABY | ||||
对照 | P | P | P | P |
1/10 | Y | FP | FP | FP |
1/50 | Y | Y | Y | Y |
1/100 | Y | Y | Y | Y |
1/500 | Y | FP | FP | FP |
1/1000 | Y | FP | P | P |
符号说明
Y | FO | O | FP | P | |
颜色 | 黄色 | 淡橙色 | 橙色 | 淡粉色 | 粉色 |
幽门螺杆菌 | 无 | 非常少 | 少 | 存在 | 很多 |
在第三个试验中,将幽门螺杆菌悬浮在生理盐水中使每毫升含约109个有机体。将50μL这样的培菌液转移到含1mL不同浓度(如1/2、1/4和1/10)的柠檬酸盐-磷酸盐缓冲液的试管中,并分别保持15分钟、30分钟和45分钟。向试管中分别加和不加6mM尿素,进行两组试验。室温孵育30分钟后,用1μL的接种环在琼脂板上对悬浮液进行再次培养。这些板基本无铋和胆汁酸。琼脂板在37℃下微需氧孵育72小时。该程序示于图11中。
表9给出了幽门螺杆菌在用UDCA(000112B-1)、柠檬酸铋(OSABY)或UDCA和柠檬酸铋稀释制备的培养基上生长72小时后的尿素酶试验结果。可以看出,更长的接触时间会增加溶液对幽门螺杆菌的不利影响。
表9
稀释 | 孵育时间(分钟) | 尿素酶试验(分钟) | ||||
1 | 30 | 60 | 120 | 240 | ||
000112B-1 | ||||||
对照 | P | P | P | P | P | |
| 15 | Y | Y | Y | Y | Y |
30 | Y | Y | Y | Y | Y | |
45 | Y | Y | Y | Y | Y | |
1/4 | 15 | Y | FO | FP | P | P |
30 | Y | Y | FO | FO | FO | |
45 | Y | Y | Y | Y | Y | |
1/10 | 15 | Y | FO | FO | FO | FO |
30 | Y | FO | FO | O | P | |
45 | Y | Y | Y | FO | FO | |
OSABY | ||||||
对照 | P | P | P | P | P | |
| 15 | Y | Y | Y | Y | Y |
30 | Y | Y | Y | Y | Y | |
45 | Y | Y | Y | Y | Y | |
1/4 | 15 | Y | Y | Y | Y | Y |
30 | Y | Y | Y | Y | Y | |
45 | Y | Y | Y | Y | Y | |
1/10 | 15 | Y | FO | FO | FO | P |
30 | Y | Y | Y | Y | Y | |
45 | Y | Y | Y | Y | Y | |
000122B-1+OSABY | ||||||
对照 | P | P | P | P | P | |
| 15 | Y | Y | Y | Y | Y |
30 | Y | Y | Y | Y | Y | |
45 | Y | Y | Y | Y | Y | |
1/4 | 15 | Y | Y | Y | Y | Y |
30 | Y | Y | Y | Y | Y | |
45 | Y | Y | Y | Y | Y | |
1/10 | 15 | Y | Y | Y | FO | FO |
30 | Y | FO | FO | FO | P | |
45 | Y | Y | Y | Y | Y |
实施例XXI
在实施例I~XX的一些实施方案中,可通过真空蒸发制备干燥形式。胆汁酸组合物的溶液制剂在旋转蒸发器中于90-95℃和1.3×10-1Pa的真空下干燥。
在实施例I~XX的一些实施方案中,喷雾干燥的干燥形式可在配备了离心雾化器的喷雾干燥装置中在如下条件下制备:***中所用的料液为约30-40%的水溶性淀粉转化产物溶液,料液流量为50-70mL/min,入口温度为150-180℃,出口温度为50-100℃。料液在离心雾化器的作用下雾化,雾化器的转速为30,000rpm。
在实施例I~XX的一些实施方案中,在流化床中生产源自胆汁酸组合物的溶液制剂的粒剂。将胆汁酸组合物的溶液制剂的干粉(20kg,100-200目)和玉米淀粉(9kg)置于流化床中并利用空气混合。然后用蠕动泵将粘合剂溶液(700g羟丙基甲基纤维素/22L水)喷射到流化粉末床上。喷射工艺按照为特定试验设置的工艺变量进行。在喷射工艺期间,每10分钟从粉末床中抽取±10g样品以通过干燥损失测定含水量。继续喷射直到所有粘合剂溶液被用完。湿粒料通过流化干燥,入口空气温度为75℃。当出口空气温度达到35℃时表明粒料已足够干燥,这时终止干燥循环。
在实施例I~XX的一些实施方案中,在顶喷雾造粒机、底喷雾造粒机或切向喷雾造粒机中生产源自胆汁酸组合物的溶液制剂的肠溶衣粒剂。将乙基纤维素N 100(1.6kg)溶解在无水乙醇中,将该溶液和任意额外的乙醇喷到胆汁酸组合物(9kg)的流化干粉中。当产生良好的粒料时停止喷雾。干燥至含水量为约3%。
分析:(表10和图12)。当初级溶液中麦芽糊精(作为水溶性淀粉转化产物)的量增大时,在低pH下干物质在二级溶液中的溶解度增大,特别是2分钟内的溶解度。这些结果表明麦芽糊精对于初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式是优异的助溶剂。
表10
溶液中麦芽糊精的量 | |||||||||||
4g | 5g | 6g | 7g | 8g | 9g | ||||||
pH | T% | pH | T% | pH | T% | pH | T% | pH | T% | pH | T% |
4.16 | 0.88 | 4.34 | 1.67 | 4.09 | 10.18 | 4.31 | 4.79 | 4.15 | 91.82 | 1 | 100 |
5.22 | 1.56 | 5.3 | 1.77 | 4.626 | 10.16 | 5.223 | 5.79 | 4.81 | 93.03 | 3 | 100 |
5.8 | 1.87 | 5.79 | 4.83 | 5.026 | 10.18 | 5.69 | 16.71 | 5.84 | 96.9 | 5 | 100 |
5.9 | 1.92 | 6.02 | 9.52 | 5.46 | 10.21 | 6 | 29.44 | 6.27 | 100 | 7 | 100 |
6.08 | 2.6 | 6.15 | 13.36 | 5.78 | 16.06 | 6.15 | 41.59 | 6.82 | 100 | 9 | 100 |
6.21 | 3.77 | 6.28 | 17.08 | 6 | 34.23 | 6.342 | 55.76 | 7.5 | 100 | ||
6.32 | 5.96 | 6.39 | 26.22 | 6.14 | 53.25 | 6.57 | 68.36 | 8.25 | 100 | ||
6.41 | 12.27 | 6.48 | 33.99 | 6.33 | 73.6 | 6.74 | 79.95 | 9.25 | 100 | ||
6.54 | 24.76 | 6.57 | 38.26 | 6.54 | 87.16 | 6.89 | 84.66 | 9.42 | 100 | ||
6.61 | 34.99 | 6.68 | 44.34 | 6.71 | 90.61 | 7.1 | 91.55 | ||||
6.73 | 49.89 | 6.78 | 52.65 | 6.948 | 93.5 | 7.25 | 95.1 | ||||
6.93 | 70.66 | 6.87 | 57.73 | 7.116 | 94.67 | 7.41 | 98.48 | ||||
7.02 | 75.67 | 6.92 | 61.67 | 7.35 | 96.24 | 7.57 | 99.65 | ||||
7.18 | 80.5 | 6.98 | 70.2 | 7.54 | 97.11 | 7.7 | 99.67 | ||||
7.24 | 85 | 7.06 | 71.88 | 7.69 | 98.15 | 7.86 | 100 | ||||
7.34 | 88 | 7.145 | 75.99 | 7.87 | 98.54 | ||||||
7.4 | 90.9 | 7.27 | 85.01 | 8.21 | 99 | ||||||
7.62 | 95.54 | 7.32 | 87.88 | ||||||||
7.665 | 96.27 | 7.38 | 92.17 | ||||||||
7.8 | 97.15 | 7.47 | 93.67 | ||||||||
8.07 | 98.46 | 7.65 | 95.79 | ||||||||
8.15 | 99.67 | 7.82 | 97.05 | ||||||||
8.24 | 100 | 7.94 | 97.75 | ||||||||
8.25 | 100 | 8.06 | 97.9 | ||||||||
8.18 | 98.75 |
Claims (42)
1.一种初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,包含:
(a)第一物质,其选自胆汁酸、水溶性胆汁酸衍生物、胆汁酸盐、通过酰胺键与胺结合的胆汁酸、及其组合;和
(b)水溶性淀粉转化产物;
其中所述第一物质和所述水溶性淀粉转化产物在选定pH范围内的所有溶液pH值下均保持溶解状态。
2.一种初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,包含:
(a)第一物质,其选自胆汁酸、水溶性胆汁酸衍生物、胆汁酸盐、通过酰胺键与胺结合的胆汁酸、及其组合;和
(b)葡萄糖当量为约5到约10的水溶性淀粉转化产物;
其中所述第一物质和所述水溶性淀粉转化产物在pH 6.5到pH 8的范围内的所有pH下值均保持溶解状态。
3.一种初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,包含:
(a)第一物质,其选自胆汁酸、水溶性胆汁酸衍生物、胆汁酸盐、通过酰胺键与胺结合的胆汁酸、及其组合;
(b)第二物质,其由水溶性淀粉转化产物组成;和
(c)第三物质,其选自抗性麦芽糊精和水溶性非淀粉多糖;
其中所述第一、第二和第三物质在选定pH范围内的所有溶液pH值下均保持溶解状态。
4.一种初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,包含:
(a)第一物质,其选自胆汁酸、水溶性胆汁酸衍生物、胆汁酸盐、通过酰胺键与胺结合的胆汁酸、及其组合;
(b)第二物质,其选自水溶性淀粉转化产物、抗性麦芽糊精、水溶性非淀粉多糖、及其组合;和
(c)第三物质,其选自水溶性人参提取物、水溶性红参提取物、及其组合;
其中所述第一、第二和第三物质在选定pH范围内的所有溶液pH值下均保持溶解状态。
5.一种初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,包含:
(a)第一物质,其选自胆汁酸、水溶性胆汁酸衍生物、胆汁酸盐、通过酰胺键与胺结合的胆汁酸、及其组合;
(b)第二物质,其选自水溶性淀粉转化产物、非淀粉多糖、及其组合,
其中所述第一和第二物质在选定pH范围内的所有溶液pH值下均保持溶解状态。
6.权利要求5的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,还包含利鲁唑,其中固体形式为口服固体剂型。
7.权利要求5的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中在所述初级水溶胆汁酸制剂中还包含悬浮的不溶性铋化合物,并且其中固体形式为口服固体剂型。
8.权利要求5的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中所述胆汁酸选自熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、胆酸、猪脱氧胆酸、脱氧胆酸、7-氧代石胆酸、石胆酸、碘代脱氧胆酸、碘胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧明酸、牛磺脱氧胆酸、甘氨熊脱氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、其甾核上的羟基或羧酸基上的衍生物、其盐、或其与胺的结合物。
9.权利要求5的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中所述水溶性淀粉转化产物选自葡萄糖当量(DE)在4到40范围内的水解淀粉,例如MaltrinM040(DE=5,麦芽糊精)、MaltrinM050(DE=5,麦芽糊精)、MaltrinM100(DE=10,麦芽糊精)、MaltrinM150(DE=15,麦芽糊精)、MaltrinM180(DE=18,麦芽糊精)、MaltrinM200(DE=20,玉米糖浆固体)和MaltrinM250(DE=25,玉米糖浆固体)。
10.权利要求1的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中在所述初级水溶胆汁酸制剂中还包含助溶剂。
11.权利要求10的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中所述助溶剂为麦芽糊精。
12.权利要求1的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中在所述初级水溶胆汁酸制剂中还包含选自亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸及其混合物的支链氨基酸。
13.权利要求5的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中所述初级水溶胆汁酸制剂还包含铋离子与螯合剂之间的水溶性反应产物。
14.权利要求13的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中所述螯合剂选自柠檬酸、酒石酸、马来酸、乳酸、依地酸和碱、及其组合。
15.权利要求13的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中所述铋化合物选自柠檬酸铋、硫酸铋和碱式硝酸铋。
16.权利要求13的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中所述铋化合物选自碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋或碱式水杨酸铋。
17.权利要求5的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中所述初级水溶胆汁酸制剂还包含一种或多种另外的胆汁酸、水溶性胆汁酸衍生物、胆汁酸盐和通过酰胺键与胺结合的胆汁酸。
18.权利要求5的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中所述第二物质为选自瓜尔胶、果胶、纤维素、糖原和菊糖的水溶性非淀粉多糖。
19.权利要求5的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中所述初级水溶胆汁酸制剂还包含崩解剂。
20.权利要求19的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中所述崩解剂选自Veegum HV、甲基纤维素、琼脂、膨润土、天然海绵、阳离子交换树脂、褐藻酸、瓜尔胶、柑桔浆、和羧甲基纤维素、粘土、纤维素、aligns、树胶、和交联聚合物(交联聚维酮)、交联纤维素(交联羧甲基纤维素)和交联淀粉(羟基乙酸淀粉钠)。
21.权利要求5的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中所述干燥形式包含膜包衣粒剂,所述膜包含聚合物和增塑剂。
22.权利要求21的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中所述聚合物选自羟丙基甲基纤维素醚、甲基纤维素醚、甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸甲酯共聚物。
23.权利要求21的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中所述增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、乙酰化单甘油酯、柠檬酸三乙酯和邻苯二甲酸二乙酯。
24.权利要求21的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中所述聚合物为肠溶聚合物,所述肠溶聚合物选自在pH高于6时能有效地起到肠溶包衣作用的邻苯二甲酸乙酸纤维素酯(CAP)、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(PVAP)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、偏苯三酸乙酸纤维素酯(CAT)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)和琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素酯(HPMCAS)。
25.权利要求5的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中所述水溶胆汁酸制剂还包含至少一种药学有效量的药物。
26.权利要求25的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中所述药物化合物选自奥曲肽、柠檬酸西地那非、钙三醇、二氢速甾醇、阿朴***、育亨宾、曲唑酮、无环鸟苷、西多福韦、地拉韦啶甲磺酸盐、去羟肌苷、泛昔洛韦、膦甲酸钠、氟尿嘧啶、更昔洛韦钠、碘苷、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、拉米夫定、奈韦拉平、喷昔洛韦、利巴韦林、司他夫定、三氟尿苷、盐酸万乃洛韦、扎西他滨、齐多夫定、硫酸茚地那韦、利托那韦、甲磺酸奈非那韦、甲磺酸沙奎那维、d-青霉胺、氯喹、羟基氯喹、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金钠、金诺芬、左旋咪唑、DTC、异丙肌苷、甲基次黄嘌呤单磷酸酯、胞壁酰二肽、二氮嗪、盐酸肼苯哒嗪、米诺地尔、潘生丁、盐酸异克舒令、烟酸、盐酸苄丙酚胺、酚妥拉明、甲磺酸多沙唑嗪、盐酸派唑嗪、盐酸特拉唑嗪、盐酸可乐定、硝苯地平、吗多明、乙胺碘呋酮、乙酰水杨酸、维拉帕米、地尔硫卓、尼索地平、伊拉地平、苄普地尔、异山梨醇二硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯、硝基甘油、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、兰索拉唑、奥美拉唑、米索前列醇、硫糖铝、盐酸甲氧氯普胺、红霉素、前列地尔、沙丁胺醇、吡布特罗、硫酸特布他林、沙美特罗、氨茶碱、二羟丙茶碱、麻黄素、乙基去甲肾上腺素、新异丙肾上腺素、异丙基肾上腺素、二羟苯基异丙氨基乙醇、奈多罗米、胆茶碱、茶碱、比托特罗、非诺特罗、布地缩松、氟尼缩松、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、可待因、硫酸可待因、磷酸可待因、氢溴酸右美沙芬、曲安奈德、孟鲁司特钠、扎鲁司特、齐留通、色甘酸钠、溴化异丙托品、苯甲酸奈多罗米钠、盐酸苯海拉明、氢可酮酒石酸氢盐、盐酸***、硫酸***、乙酰半胱氨酸、愈创木酚甘油醚、碳酸铵、氯化铵、酒石酸锑钾、甘油、水合萜品、棕榈胆磷、阿伐他汀钙、西伐他汀钠、氟伐他汀钠、洛伐他汀钠、辛伐他汀、胡黄连、穿心莲、辣木、albizzialebeck、鸭嘴花、姜黄、苦瓜、匙羹藤、阿江榄仁、印楝、心叶青牛胆、甲硝唑、两性霉素B、克霉唑、氟康唑、卤普罗近、酮康唑、灰黄霉素、伊曲康唑、盐酸特比奈芬、硝酸益康唑、咪康唑、制霉菌素、硝酸奥昔康唑、硝酸硫康唑、二盐酸西替利嗪、***、氢化可的松、强的松龙、可的松、儿茶素及其衍生物、甘草甜素、甘草酸、倍他米松、醋酸氟氢可的松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、甲基强的松龙、生长抑制素、人胰岛素类似物、胰高血糖素、阿卡波糖、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列苯脲、盐酸二甲双胍、瑞格列奈、甲苯磺丁脲、秋水仙碱、磺吡酮、别嘌呤醇、吡罗昔康、托美丁钠、吲哚美辛、布洛芬、双氟尼酸、甲灭酸、萘普生、曲恩汀、舒林酸、舒林酸砜、硒化合物胰岛素、肝素、氨苄青霉素、金刚胺、金刚乙胺、胰岛素原、塞来昔布、布***、水杨酸及其衍生物、维生素E、维生素C、过氧化物歧化酶(SOD)、N-乙酰半胱氨酸、21-氨基类固醇如lazaroid、U74389F和U74006F、过氧化氢酶(CAT)、腐胺改性过氧化氢酶(PUT-CAT)、***、α-硫辛酸、司立吉林、desferrioxanmine、d,l-青霉胺、α和β-胡萝卜素、视黄醇、硒、银杏叶、利鲁唑、氟吡汀、α-氟吡汀、CGP 3466B/TCH346、CPI-1189、CEP-1347和辅酶Q10。
27.权利要求5的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,还包含添加剂。
28.权利要求27的初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式,其中所述添加剂选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、填料、及其组合。
29.一种制备初级水溶胆汁酸制剂的干燥形式的方法,包括:
制备一种初级水溶胆汁酸制剂,所述初级水溶胆汁酸制剂包含:
第一物质,其选自胆汁酸、水溶性胆汁酸衍生物、胆汁酸盐、通过酰胺键与胺结合的胆汁酸、及其组合;和
第二物质,其选自水溶性淀粉转化产物、非淀粉多糖、及其组合,
其中所述第一和第二物质在选定pH范围内的所有溶液pH值下均保持溶解状态;
通过造粒法从所述初级水溶胆汁酸制剂中除去水,所述造粒法选自湿法造粒、流化床造粒、干法造粒、滚圆法、喷雾干燥、蒸发、冻干、及其组合,
其中产生干燥形式。
30.权利要求29的方法,还包括对所述初级水溶胆汁酸制剂进行超声处理。
31.权利要求29的方法,其中所述干燥形式包含粒剂。
32.权利要求31的方法,还包括对具有肠溶聚合物的所述粒剂包衣。
33.权利要求32的方法,其中所述肠溶聚合物选自邻苯二甲酸乙酸纤维素酯(CAP)、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(PVAP)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、偏苯三酸乙酸纤维素酯(CAT)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)和琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素酯(HPMCAS)。
34.权利要求29的方法,还包括在所述干燥形式上形成包含聚合物和增塑剂的膜。
35.权利要求34的方法,其中所述聚合物选自羟丙基甲基纤维素醚、甲基纤维素醚、甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸甲酯共聚物。
36.权利要求34的方法,其中所述增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、乙酰化单甘油酯、柠檬酸三乙酯和邻苯二甲酸二乙酯。
37.权利要求29的方法,其中通过滚圆法除水,并形成球粒。
38.权利要求29的方法,其中所述初级水溶胆汁酸制剂还包含碳酸氢钠和酸化剂。
39.权利要求38的方法,其中碳酸氢钠的量约为所述第一物质的量的十倍重量。
40.权利要求38的方法,其中所述初级水溶胆汁酸制剂包含比碳酸氢钠的量多约百分之二十重量的酸化剂。
41.权利要求38的方法,其中所述酸化剂选自酒石酸和柠檬酸。
42.权利要求29的方法,还包括在中性或略酸性反应中将所述固体形式完全溶解在水中。
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---|---|---|---|
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Publications (1)
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101843823A (zh) * | 2010-05-27 | 2010-09-29 | 宫兆荣 | 感抗注射液及其制备方法 |
CN108272824A (zh) * | 2018-03-11 | 2018-07-13 | 张显英 | 一种胆汁提取工艺 |
CN112138026A (zh) * | 2020-10-28 | 2020-12-29 | 中南民族大学 | 一种熊胆粉在抗醉酒及预防急性酒精性脂肪肝药物中的应用 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7772220B2 (en) | 2004-10-15 | 2010-08-10 | Seo Hong Yoo | Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound |
US7145125B2 (en) | 2003-06-23 | 2006-12-05 | Advanced Optical Technologies, Llc | Integrating chamber cone light using LED sources |
WO2006026555A2 (en) | 2004-08-30 | 2006-03-09 | Seo Hong Yoo | Neuroprotective effect of solubilized udca in focal ischemic model |
JP2008516977A (ja) | 2004-10-15 | 2008-05-22 | セオ ホン ユー | 薬剤学的化合物の毒性を減少させるための方法及び組成物 |
US7829554B2 (en) | 2005-07-14 | 2010-11-09 | Lithera, Inc. | Sustained release enhanced lipolytic formulation for regional adipose tissue treatment |
CN102316889B (zh) | 2008-11-26 | 2014-11-26 | 萨蒂奥根制药公司 | 组合物及使用方法 |
US9339480B2 (en) | 2008-11-26 | 2016-05-17 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes |
JP5420946B2 (ja) * | 2009-03-23 | 2014-02-19 | 富士フイルム株式会社 | 胆汁酸を含むミノキシジル水性組成物 |
US9132084B2 (en) | 2009-05-27 | 2015-09-15 | Neothetics, Inc. | Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue |
US20110152204A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Obesity or Diabetes with Bile Acid Sequestrants |
US20110294767A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
KR20140025312A (ko) | 2010-11-24 | 2014-03-04 | 리쎄라 인코오포레이티드 | 지방증 및 윤곽 팽창의 미용적 치료를 위한 선택적인, 친유성, 및 지속성 베타 작용제 단일치료 제형 및 방법 |
DK2771003T3 (en) | 2011-10-28 | 2017-07-17 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Bile acid recycling inhibitors for the treatment of pediatric cholestatic liver disease |
KR20180036580A (ko) * | 2016-09-30 | 2018-04-09 | 주식회사 유스바이오팜 | 수가용화(水加溶化)된 우르소데옥시콜산을 함유하는 염증성 피부질환 또는 중증 소양증 예방 또는 치료용 조성물 |
KR102252450B1 (ko) * | 2017-02-09 | 2021-05-14 | 주식회사 아미코젠파마 | 우르소데옥시콜산을 함유하는 시각장애 예방 또는 치료용 조성물 |
KR102297982B1 (ko) * | 2019-09-27 | 2021-09-02 | 건양대학교 산학협력단 | 담즙산을 이용한 장내 미생물 억제능 예측 키트를 이용한 억제능 예측방법 |
CN115671408A (zh) * | 2022-10-29 | 2023-02-03 | 金傅(北京)医疗科技有限公司 | 一种能够避免肉芽组织增生的物质 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61171421A (ja) * | 1985-08-23 | 1986-08-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 安定なプロスタグランジンe類製剤の製造方法 |
JPS62153220A (ja) * | 1985-12-27 | 1987-07-08 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 胆汁酸内用水剤 |
JPH0747539B2 (ja) * | 1986-10-22 | 1995-05-24 | 東京田辺製薬株式会社 | 胆汁酸固形製剤 |
JPS63243031A (ja) * | 1987-03-28 | 1988-10-07 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 胆汁酸の固形製剤 |
JPH0624991A (ja) * | 1991-06-20 | 1994-02-01 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ウルソデスオキシコール酸持続性製剤 |
US5578304A (en) * | 1992-06-22 | 1996-11-26 | Digestive Care Inc. | Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof |
IT1255968B (it) * | 1992-11-27 | 1995-11-17 | Composizioni farmaceutiche contenenti acido ursodesossicolico | |
LU88375A1 (fr) * | 1993-07-12 | 1994-04-01 | Michel Urso Prof Medecin Et Ch | Produit énergétique stimulant la puissance virile |
JP2004500378A (ja) * | 2000-02-04 | 2004-01-08 | ヨー、セオ、ホン | 胆汁酸を含有する清浄水溶液製型の製造 |
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101843823A (zh) * | 2010-05-27 | 2010-09-29 | 宫兆荣 | 感抗注射液及其制备方法 |
CN101843823B (zh) * | 2010-05-27 | 2014-04-09 | 宫兆荣 | 感抗注射液及其制备方法 |
CN108272824A (zh) * | 2018-03-11 | 2018-07-13 | 张显英 | 一种胆汁提取工艺 |
CN112138026A (zh) * | 2020-10-28 | 2020-12-29 | 中南民族大学 | 一种熊胆粉在抗醉酒及预防急性酒精性脂肪肝药物中的应用 |
Also Published As
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