CN101002843B - 一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物 - Google Patents

一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101002843B
CN101002843B CN2006101691727A CN200610169172A CN101002843B CN 101002843 B CN101002843 B CN 101002843B CN 2006101691727 A CN2006101691727 A CN 2006101691727A CN 200610169172 A CN200610169172 A CN 200610169172A CN 101002843 B CN101002843 B CN 101002843B
Authority
CN
China
Prior art keywords
breviscapine
total flavones
folium crataegi
group
crataegi total
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2006101691727A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101002843A (zh
Inventor
黄振华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu University of Technology
Original Assignee
Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd filed Critical Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority to CN2006101691727A priority Critical patent/CN101002843B/zh
Publication of CN101002843A publication Critical patent/CN101002843A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101002843B publication Critical patent/CN101002843B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种新的药物组合物及其制备方法，该药物组合物由灯盏花素和山楂叶总黄酮制成，其重量比为1∶0.2～50。该药物组合物可制成各种临床上或药学上可接受的剂型，优选注射剂和口服制剂。该药物组合物具有抗血小板聚集、扩张小动脉、改善微循环、增加脑血流量、降血脂等药理作用，可用于制备治疗冠心病、心绞痛、高血脂症，以及脑供血不足、脑血栓等心脑血管疾病的药物。

Description

一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物
【技术领域】
本发明涉及一种由灯盏花素和山楂叶总黄酮制成的药物组合物，及其制备方法和应用，属于医药技术领域。
【背景技术】
心脑血管疾病的发生、发展与人们的日常生活密切相关，其发病率在我国有逐年增高的趋势。心脑血管疾病具有“发病率高，死亡率高，致残率高，复发率高”以及“并发症多”四高一多的特点，已被世界卫生组织(WHO)认定为危害人类健康的“头号杀手”。全世界每年约有1500万人死于心脑血管疾病，我国每年约有400万人死于此病，占死亡人数的3/5以上。全世界心脑血管疾病发病率最高的国家地区就在中国，中国以北方为高发病区。治疗心脑血管疾病，减轻社会、家庭和患者的负担与痛苦已刻不容缓。
灯盏花素是从中药灯盏花中提取的有效成分。灯盏花(灯盏细辛)属于菊科短葶飞蓬Erigeron breviscapus(Vant.)Hand.-Mazz.的干燥全草，传统用于祛风散寒、活血通络止痛。灯盏花素可改善脑血循环、增加脑血流量、降低血管阻力和抗血小板凝聚、抗心肌缺血、增强心肌收缩力、改善心肌能量代谢，增加冠脉血流量、减轻心脏后负荷、双向调节血压，广泛应用于中风后遗症，冠心病，心绞痛。灯盏花素已收载入***药品标准中药成方制剂第20册103页，其中含量限度为按干燥品计算，含灯盏花乙素(C12H18O12)应为95.0％～105.0％。灯盏花素原料目前国内有多个厂家生产上市，如云南省玉溪望子隆生物制药有限公司(国药准字Z53020689)。
山楂叶为蔷薇科植物山里红Crataegus pinnatifida Bge.var.major N.E.Br或山楂Crataegus pinnatifida Bge.的干燥叶。山楂叶中主要有效成分为黄酮类，它具有促使血管扩张、增加冠状动脉血流量、抗心肌缺血、降压、降血脂、强心、抗氧化等药理作用，能改善心脏活力和兴奋中枢神经***，对血管内皮细胞的氧化损伤具有明显的保护作用。中国药典2005年版一部575～576页，益心酮片项下，有山楂叶提取物的标准。标准规定，山楂叶提取物按干燥品计算，含总黄酮以无水芦丁(C27H30O16)计，不得少于80.0％；含金丝桃苷(C21H20O12)，不得少于0.40％。
目前，利用灯盏花素与山楂叶总黄酮的相互作用，配伍组方，制备用于治疗心脑血管疾病的药物，尚未见报道。
【发明内容】
为了满足临床需要，更好地治疗心脑血管疾病，本发明提供了一种新的药物组合物及其制备方法。
本发明药物组合物主要由灯盏花素和山楂叶总黄酮制成，其重量份数为：1∶0.2～50，优选为1∶1～10，最佳为1∶5。
本发明药物组合物所述的山楂叶总黄酮中总黄酮的含量不低于50％，最好不低于80％，其中金丝桃苷的含量不低于0.2％，最好不低于0.4％。
山楂叶总黄酮已经有生产上市，可以购买上市原料(国药准字Z14021005)。本发明还提供了一种山楂叶总黄酮的制备方法。
山楂叶的提取制备工艺(以总黄酮为主要有效成分)：
取山楂叶，加80％乙醇煎煮二次，每次2小时，每次加醇8倍量，合并煎煮液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度约1.03(60℃)的浓缩液，加等量水稀释后，用1/2量的石油醚(60～90℃)振摇提取，分出水层，加入浓盐酸酸化，静置过夜，过滤，取沉淀物，真空干燥，即得。
通过上述工艺制备的山楂叶总黄酮，其中总黄酮含量不少于80.0％，金丝桃苷含量不少于0.40％。
以上组成是按重量份数配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量份数配比的比例不变。
以上组成，若以克为单位，可以制成10～1000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成10～1000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成10～1000片，每次服用1～10片。
本发明进一步要求保护本发明药物组合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。本发明药物组合物具有抗血小板聚集、扩张小动脉、改善微循环、增加脑血流量、降血脂等作用。药理实验证明，本发明药物组合物对家兔缺血预适应心肌具有保护作用，能显著降低血中内皮素(ET)含量；能明显缩小大鼠实验性心肌梗死范围；对心肌缺血再灌注损伤大鼠的心功能具有显著的改善作用，能改善大鼠心电图ST段的抬高，显著降低丙二醛(MDA)活性，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性；有显著抗大鼠血小板聚集作用；能显著延长实验性大鼠颈动脉血栓形成的时间；对家兔脑缺血再灌注损伤具有显著的保护作用，能显著降低海马组织PLA2活性，减轻脑水含量和缩小梗死面积，缩小梗死灶面积，减轻间质水肿；还能显著降低实验性高脂血症大鼠的血清胆固醇和甘油酸酯的含量。
本发明药物组合物可以制成任何一种临床上或药学上可接受的制剂，优选口服制剂或注射剂，以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于肠胃外给药时，可将其制成注射剂，注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，包括注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，其标示装量可以为0.5ml、1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，一般不小于100ml的供静脉滴注用的大体积注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，无菌粉末可以用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
用于口服给药时，可将其制成常规的固体制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂和口服溶液剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂；片剂以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂；胶囊剂依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂；颗粒剂可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂；丸剂包括滴丸、糖丸、小丸等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。
本发明药物组合物的制剂可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
本发明药物组合物在制成注射剂时，所用溶剂可以是水性溶剂和非水性溶剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。水性溶剂最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；非水性溶剂常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸+醋酸钠、乳酸、枸橼酸+枸橼酸钠、碳酸氢钠+碳酸钠等；常用的增容剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的抗氧剂包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂包括苯酚、甲酚、三氯叔丁醇、苯甲醇等。
本发明药物组合物在制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明的药物组合物具有以下优点：
(1)本发明提供了一种新的用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，满足了临床需要。
(2)通过本发明药物组合物不同配比对家兔缺血预适应心肌的保护作用、对大鼠实验性心肌梗死范围的影响及抗大鼠血小板聚集作用的研究，筛选出了具有显著疗效的重量比范围。
(3)对本发明药物组合物进行了药效学研究，结果表明本发明药物组合物对家兔缺血预适应心肌具有保护作用，能显著缩小大鼠实验性心肌梗死范围，改善心肌缺血再灌注损伤大鼠的心功能，抗大鼠血小板聚集，显著延长实验性大鼠颈动脉血栓形成的时间，对家兔脑缺血再灌注损伤具有显著的保护作用，还能显著降低实验性高脂血症大鼠的血清胆固醇和甘油酸酯的含量，效果明显优于单用灯盏花素或者山楂叶总黄酮，提示二者有协同增效的作用，其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不到的。
(4)本发明药物组合物的各种制剂，制备工艺简单，不同批次药品间质量差异小，药品质量均匀稳定。
(5)本发明药物组合物合并用药疗效确切，毒性小，安全范围大，合并用药后用药剂量相对减少，具有广阔的应用前景。
以下通过实验例进一步阐述本发明所述药物组合物的有益效果。灯盏花素和山楂叶总黄酮的组合物以下简称DS组合物。实验例中所用的灯盏花素均为市购，含灯盏花乙素(C12H18O12)为98.8％；山楂叶总黄酮取自实施例1。
实验例1  DS组合物对家兔缺血预适应心肌保护作用的影响
实验动物：家兔84只，雌雄不限，体重2～2.5kg。
试剂：内皮素(endothelin，ET)试剂盒，北京福瑞生物有限公司。
供试品：灯盏花素片剂：自制；
山楂叶总黄酮片剂：自制；
DS组合物不同配比(配比见表1)片剂：自制，制备方法参照实施例6。
实验方法：
模型制备动物用20％乌拉坦(2ml/kg)静脉麻醉后气管插管，肝素抗凝(以备采血)后，胸部正中切口打开胸腔暴露心脏，在左冠状动脉左室支的上3/4～4/5处，穿绕320丝线，其末端套一直径约1.5mm、长4mm的聚乙烯管，通过拉紧丝线阻断冠脉血流，结扎冠状动脉40min，然后放松套管，再灌注120min后处死动物。
动物分组取家兔84只，随机分为14组，每组6只，分别为缺血再灌注组、灯盏花素组、山楂叶总黄酮组、DS组合物不同配比组：灯盏花素∶山楂叶总黄酮组(1∶0.2、1∶0.4、1∶0.8、1∶1、1∶2、1∶5、1∶8、1∶10、1∶20、1∶30、1∶50)。缺血再灌注组灌胃生理盐水，结扎冠脉左室支40min，放松套管再灌注120min；各给药组灌胃给药，结扎冠脉左室支5min后放松套管再灌注5min，反复3次，再按缺血再灌注组方法操作。分别于实验开始前、结扎40min和再灌注120min后取血测定ET含量。
表1DS组合物对缺血再灌注家兔ET含量的影响(x±s，n＝6)
Figure G061G9172720070105D000051
注：与缺血再灌注组比，*p＜0.05，**p＜0.01；与灯盏花素组比，#p＜0.05；与山楂叶总黄酮组比，$p＜0.05。
实验结果与结论：结果见表1。与缺血再灌注组比较，各给药组实验前的ET含量无显著差异，阻断40min和再灌注120min后，家兔血中ET含量具有显著差异(p＜0.05，p＜0.01)。与灯盏花素或山楂叶总黄酮组比较，DS组合物不同配比组的ET含量在实验前无显著差异，在阻断40min和再灌注120min后含量显著降低(p＜0.05)，说明DS组合物在灯盏花素：山楂叶总黄酮1∶0.2～50的配比范围内对家兔缺血再灌注损伤心肌的保护作用优于单用灯盏花素或山楂叶总黄酮，且以灯盏花素：山楂叶总黄酮(1∶1～10)组，效果显著。
实验例2  DS组合物合并用药药效学研究
受试动物：Wistar大鼠，雌雄各半，体重205～225g。
供试品：灯盏花素注射液：自制，2ml:10mg；
山楂叶总黄酮注射液：自制，5ml:50mg；
DS组合物不同配比(配比见表2)注射液：自制，制备方法参照实施例2。
实验方法：取大鼠140只，随机分为14组，每组10只，分别为：模型组、灯盏花素组、山楂叶总黄酮组、DS组合物不同配比组：灯盏花素∶山楂叶总黄酮组(1∶0.2、1∶0.4、1∶0.8、1∶1、1∶2、1∶5、1∶8、1∶10、1∶20、1∶30、1∶50)。
大鼠实验性心肌梗死模型：动物戊巴比妥腹腔注射麻醉(45mg/kg)仰位固定。气管插管，在胸骨左侧作2cm的纵切口，近胸骨侧剪断第3、第4肋软骨，打开胸腔后，连接人工呼吸机(通气量2ml/100g，50次/min)。剪开心包膜，暴露心脏，冠状动脉左前降支根部穿线以备结扎，记录标准II导联心电图，稳定10分钟，结扎冠状动脉左前降支，关闭胸腔。用针筒吸出动物喉部分泌物，使动物恢复自主呼吸。结扎冠状动脉15min后，静脉给药。结扎冠状动脉4小时后，摘取心脏，在结扎线以下横切5片，进行氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)染色，计算心肌梗死区面积占心室及心脏面积的百分比，并进行统计学处理(t检验)。
表2  DS组合物对大鼠实验性心肌梗塞范围的影响(x±s，n＝10)
Figure G061G9172720070105D000061
注：与模型组相比，*p＜0.05，**p＜0.01；与灯盏花素组相比，#p＜0.05，##p＜0.01；与山楂叶总黄酮组相比，&p＜0.05，&&p＜0.01。
实验结果与结论：结果见表2。与模型组相比，各给药组都具有显著的抗心肌缺血作用(p＜0.05，p＜0.01)，其中DS组合物各组的疗效优于单用灯盏花素或山楂叶总黄酮(p＜0.05，p＜0.01)，提示两药配伍有协同增效作用。DS组合物在灯盏花素∶山楂叶总黄酮1∶0.2～50的配比范围内均有显著的抗心肌缺血作用(p＜0.05，p＜0.01)，其中以灯盏花素∶山楂叶总黄酮(1∶1～10)组，疗效最为显著(p＜0.01)。
实验例3  DS组合物对心肌缺血再灌注损伤大鼠心功能的影响
实验动物：Wistar大鼠，雌雄各半，体重205～225g。
试剂：超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)试剂盒，南京建成生物工程研究所。
供试品：灯盏花素胶囊：自制；
山楂叶总黄酮胶囊：自制；
DS组合物胶囊：自制，(含灯盏花素10mg，山楂叶总黄酮50mg)，制备方法参照实施例7，处方2。
实验方法：大鼠腹腔注射3％戊巴比妥钠麻醉(30mg·kg-1)，固定后，行器官切开术，并给予人工机械通气，呼吸频率65～70次/分钟。于胸骨左缘2～4肋间打开胸腔及心包膜，暴露心脏。在肺动脉圆锥右缘、平左心耳下缘1～2mm处，经左冠状动脉下浅层肌穿一5/0号丝线，连同一直径2mm聚氯乙稀管结扎冠状动脉左前降支(LAD)，造成心肌缺血。结扎LAD30min后，使缺血心肌恢复血流灌注，再灌注90min后结束实验。整个过程采用SUMP-PC型四道生物信号采集处理***连续记录标准肢体II导心电图。以结扎后出现心电图II导ST段抬高为模型成功的标志。
取大鼠60只，随机分为6组，每组10只，分别为：模型组、灯盏花素组、山楂叶总黄酮组、DS组合物低、中、高剂量组。所有动物经结扎冠脉30min后松扎，再灌注120min。模型组给予生理盐水，各给药组按表3剂量灌胃给药。实验完毕，取出各鼠心脏，在心尖部取适量心肌组织，硫代巴比妥酸比色法(TBA)测定MDA，黄嘌呤氧化酶法测定SOD，测定方法按试剂盒说明进行。
实验结果与结论：
由表3结果可以看出，各组大鼠心肌缺血后，心电图ST段明显抬高，说明心肌缺血模型成功。再灌注90分钟后，模型组的ST段继续升高，而各给药组显著下降(p＜0.05，p＜0.01)。与灯盏花素组、山楂叶总黄酮组比，DS组合物各剂量组下降幅度最大(p＜0.05)，高剂量组接近缺血前状态。
由表4结果可以看出，与模型组比较，各组的MDA显著降低(p＜0.01)、SOD活性显著升高(p＜0.01)。与灯盏花素组、山楂叶总黄酮组比，DS组合物各剂量组的MDA降低幅度、SOD活性升高幅度大(p＜0.05)。
说明DS组合物改善心肌缺血再灌注损伤的作用优于单用灯盏花素或山楂叶总黄酮，且高剂量作用显著。
表3DS组合物对心肌缺血再灌注大鼠心电图ST的影响(x±s，n＝10)
Figure G061G9172720070105D000081
注：与模型组比，*p＜0.05，**p＜0.01；与灯盏花素组比，&p＜0.05；与山楂叶总黄酮组比，$p＜0.05。
表4  DS组合物对心肌缺血再灌注大鼠心肌组织生化指标的影响(x±s，n＝10)
Figure G061G9172720070105D000082
注：与模型组比，**p＜0.01；与灯盏花素组比，&p＜0.05；与山楂叶总黄酮组比，$p＜0.05。
实验例4  DS组合物抗血小板聚集作用
实验动物：Wistar大鼠，雌雄各半，体重205～225g。
供试品：灯盏花素注射液：自制，2ml:10mg
山楂叶总黄酮注射液：自制，5ml:50mg；
DS组合物不同配比(配比见表5)注射液：自制，制备方法参照实施例2。
实验方法：取大鼠80只，随机分为8组，每组10只，分别为模型组、灯盏花素组、山楂叶总黄酮组、DS组合物不同配比组(1∶1、1∶2、1∶5、1∶8、1∶10)。各组动物腹腔注射给药，每日一次，连续给药7天，末次给药后1小时，动物麻醉后自腹主动脉取血，抗凝剂采用3.28％枸橼酸钠，与血液以1∶9比例混合。将抗凝全血在20℃条件下1500r·min-1离心5min获得富血小板血浆(PRP)。留取定量PRP后，将剩余PRP再次以3000r·min-1离心10min获得自身对照富血小板血浆(PPP)。以PPP调节PRP浓度，使各PRP浓度相同。将PRP在37℃的恒温孔中预热后，加入ADP(终浓度为3μmol·L-1)引起血小板聚集，记录最大聚集率。
实验结果与结论：结果见表5。与模型组比较，灯盏花素、山楂叶总黄酮和DS组合物均有抗实验大鼠血小板聚集作用(p＜0.05，p＜0.01)，表明灯盏花素、山楂叶总黄酮和DS组合物均有抗血栓作用。DS组合物疗效优于单用灯盏花素或山楂叶总黄酮(p＜0.05，p＜0.01)，提示两药配伍有协同增效作用。其中以灯盏花素：山楂叶总黄酮为1∶5组，疗效最为显著(p＜0.01)。
表5DS组合物的抗血小板聚集作用(x±s，n＝10)
Figure G061G9172720070105D000091
注：与模型组相比，*p＜0.05，**p＜0.01，与灯盏花素组相比，#p＜0.05，##p＜0.01；与山楂叶总黄酮组相比，&p＜0.05，&&p＜0.01。
实验例5  DS组合物对大鼠颈动脉内血栓形成的影响
实验动物：Wistar大鼠，雌雄各半，体重205～225g。
供试品：灯盏花素注射液：自制，2ml:10mg；
山楂叶总黄酮注射液：自制，5ml:50mg；
DS组合物注射液：5ml:60mg(含灯盏花素10mg，山楂叶总黄酮50mg)，自制，制备方法参照实施例2。
实验方法：取大鼠60只，随机分为6组，每组10只，分别为模型组、灯盏花素组、山楂叶总黄酮组、DS组合物低、中、高剂量组。尾静脉给药，模型组给予等容积生理盐水，给药20分钟后开始实验。动物用2.5％戊巴比妥钠(25mg/kg)腹腔注射麻醉，将大鼠仰卧位固定，分离右侧颈总动脉，采用电流损伤颈动脉内膜法，用BT87-3实验性体内血栓形成仪测定不同组别动物颈动脉血栓形成时间。将电极置放在颈动脉上对其进行电刺激(2mA，7min)，以感应电极连续测量动脉远端表面温度，观察动脉温度突降时间。记录电刺激开始至主动脉温度突降的时间，该时间定为颈动脉血栓形成时间(超过3000秒者以3000秒计)。
实验结果与结论：结果见表6。与模型组相比，灯盏花素、山楂叶总黄酮和DS组合物均可使大鼠颈动脉内血栓形成时间延长(p＜0.05，p＜0.01)。DS组合物的疗效优于单用灯盏花素或山楂叶总黄酮(p＜0.05，p＜0.01)，提示两者合并用药有协同作用。其中以组合物注射液高剂量组疗效最为显著(p＜0.01)。
表6  DS组合物对大鼠颈动脉内血栓形成的影响(x±s，n＝10)
注：与模型组相比，*p＜0.05，**p＜0.01，与灯盏花素组相比，#p＜0.05，##p＜0.01；与山楂叶总黄酮组相比，$p＜0.05，$$p＜0.01。
实验例6  DS组合物对兔脑缺血再灌注损伤的保护作用
受试动物：家兔，体重2.2～2.5kg，雌雄各半。
供试品：灯盏花素注射液：自制，2ml:10mg；
山楂叶总黄酮注射液：自制，5ml:50mg；
DS组合物注射液：5ml:60mg(含灯盏花素10mg，山楂叶总黄酮50mg)，自制，制备方法参照实施例2。
实验方法：取家兔78只，随机分为：缺血再灌注组(I/R组)、DS组合物治疗组、灯盏花素治疗组、山楂叶总黄酮治疗组和假手术对照组(SOC组)。(1)缺血再灌注组(I/R组)：18只，用25％的氨基甲酸乙酯溶液lg/kg体重耳缘静脉麻醉，颈部正中切口分离气管***气管套管，暴露两侧颈总动脉，以动脉夹两侧夹闭20min，造成脑缺血，松夹分别再灌注1h、6h和12h，三个时间点各6只。分别在松夹10min后，耳缘静脉推注生理盐水5ml/kg体重。(2)DS组合物治疗组：18只，手术方法同I/R组，三个时间点各6只，分别在松夹10min后，耳缘静脉推注DS组合物注射液12mg/kg。(3)灯盏花素治疗组：18只，手术方法同I/R组，三个时间点各6只，分别在松夹10min后，耳缘静脉推注灯盏花素注射液12mg/kg。(4)山楂叶总黄酮治疗组：18只，手术方法同I/R组，三个时间点各6只，分别在松夹10min后，耳缘静脉推注山楂叶总黄酮注射液12mg/kg。(5)假手术对照组(SOC组)：6只，动物仅行麻醉和动脉分离术而不夹闭，1h后处死。上述各组实验结束后即断头，在冰浴中剥出大脑，冰盘上解剖出双侧海马区组织，用锡纸包裹放在4℃冰箱中储存，备用。应用pH酸度计检测海马组织PLA2的活性；采用干湿重法、TTC染色法测定皮层脑组织含水量、梗死面积；光镜下观察脑组织病理变化。
实验结果：(1)对海马组织PLA2活性的影响：I/R组再灌注1h、6h和12h后，海马组织PLA2活性较SOC明显增高(p＜0.01)，且随再灌注时间延长，PLA2活性呈递减趋势，但各时间点间比较差异不显著(p＞0.05)；DS组合物治疗组(1h、6h、12h)PLA2活性明显降低，与SOC组和I/R各相应时间点比较具有显著性差异(p＜0.05，p＜0.01)，且随再灌注时间延长，PLA2活性逐渐向正常水平恢复；灯盏花素治疗组和山楂叶总黄酮治疗组(1h、6h、12h)PLA2活性降低，与SOC组和I/R各相应时间点比较具有显著差异(p＜0.05，p＜0.01)，山楂叶总黄酮的作用低于灯盏花素。(2)对皮层组织含水量(％)和梗死面积(％)的影响：I/R组各时间点脑含水量均增高；DS组合物治疗组各时间点脑水含量与I/R组相比明显减少(p＜0.01)，脑梗死面积与I/R组相比明显缩小(p＜0.05)；灯盏花素治疗组和山楂叶总黄酮治疗组各时间点脑水含量与I/R组相比均减轻(p＜0.01)，脑梗死面积与I/R组相比均缩小(p＜0.05，p＜0.01)。(3)脑组织病理改变：SOC组无梗死灶，神经元结构形态正常，无间质水肿；I/R组有梗死灶，梗死灶周神经元肿胀，细胞轮廓不清，间质水肿明显；DS组合物治疗组、灯盏花素治疗组、山楂叶总黄酮治疗组梗死灶面积均缩小，梗死灶周神经元肿胀不明显，间质水肿明显减轻；DS组合物治疗组作用更明显。
实验结论：上述实验结果表明，DS组合物、灯盏花素、山楂叶总黄酮均可通过降低PLA2活性，改善脑循环，减轻脑缺血再灌注损伤而发挥脑保护作用。DS组合物在各项指标中均优于灯盏花素或山楂叶总黄酮单独用药的效果，提示两者合并用药有协同增效作用。
实验例7  DS组合物对大鼠实验性高血脂症的影响
实验动物：Wistar大鼠，雌雄各半，体重208～230g。
供试品：灯盏花素注射液：自制，2ml:10mg；
山楂叶总黄酮注射液：自制，5ml:50mg；
DS组合物注射液：5ml:60mg(含灯盏花素10mg，山楂叶总黄酮50mg)，自制，制备方法参照实施例2。
实验方法：大鼠测药前胆固醇及甘油三酯水平后，建高脂模型。除空白对照组给予普通饲料外，其余各组均给予高脂饲料(配方为普通饲料86.8％、胆固醇3％、猪油10％、丙硫氧嘧啶0.2％)，连续喂饲10天后，测血清胆固醇及甘油三酯水平，确定高脂模型建成。模型建成后继续饲高脂饲料，其中三组分别静脉给药DS组合物注射液、灯盏花素注射液、山楂叶总黄酮注射液，每日给药1次，连续给药20天后，再取血测胆固醇及甘油三酯水平。
实验结果与结论：结果见表7、表8。与模型组比较，DS组合物、灯盏花素、山楂叶总黄酮均可显著降低饮食性高血脂大鼠的血清胆固醇和甘油三酯(p＜0.05，p＜0.01)。DS组合物不同剂量组的疗效均优于单用灯盏花素或山楂叶总黄酮，提示两者合并用药有协同增效作用。其中以DS组合物高剂量组疗效最为显著(p＜0.05)。
表7  DS组合物对饮食性高血脂大鼠血清胆固醇的影响(x±s，n＝10)
Figure G061G9172720070105D000121
注：与模型组比，*p＜0.05，**p＜0.01；与灯盏花素组比，##p＜0.01；与山楂叶总黄酮组比，$p＜0.05。
表8  DS组合物对饮食性高血脂大鼠血清甘油三酯的影响(x±s，n＝10)
注：与模型组比，*p＜0.05，**p＜0.01；与灯盏花素组比，#p＜0.05；与山楂叶总黄酮组比，$p＜0.05。
实验例8  DS组合物注射液殊安全性实验
1、过敏性实验
受试药物DS组合物注射液：5ml:60mg(含灯盏花素10mg，山楂叶总黄酮50mg)，自制，使用时取2支溶于250ml 0.9％氯化钠注射液中，配成供试液。
阴性对照  氯化钠注射液，山东华信制药有限公司。
阳性对照药  5％卵白蛋白生理盐水溶液(自制)。
受试动物豚鼠，18只，体重280～310g，雌雄各半，随机分为供试药组、阴性对照和阳性对照三组，每大组6只。
给药剂量致敏剂量0.5ml/只；致敏次数：隔日腹腔注射1次，连续3次；攻击剂量1ml/只，静脉注射。
实验方法按上述分组分别给豚鼠隔日腹腔注射上述药液0.5ml，共注射三次。然后将每大组豚鼠再分成两小组，每小组3只。第一小组豚鼠于第一次致敏后14天，第二小组于第一次致敏后21天进行抗原攻击，每只豚鼠均静脉注射上述药液1ml。观察并记录攻击后15min内豚鼠的表现。
实验结果及结论供试药组和阴性对照药组豚鼠均未发现过敏反应，而卵白蛋白组产生过敏反应并死亡。表明DS组合物注射液无明显致敏作用。
2、溶血性实验
受试药物DS组合物注射液：5ml:60mg(含灯盏花素10mg，山楂叶总黄酮50mg)，自制，使用时取2支溶于250ml 0.9％氯化钠注射液中，配成供试液。
受试动物  雄性家兔，1只，体重2.4kg。
实验方法  制备2％红细胞生理盐水混悬液备用。取洁净试管7支，编号并排列在试管架上，按下表顺序操作，混匀后置37℃水浴中温育，观察记录0.5h、1h、2h、3h、4h的结果。
实验结果及结论供试品0.1～0.5ml各管在0.5h、1h、2h、3h、4h均未出现溶血和红细胞凝集现象。表明DS组合物注射液无明显溶血性。
3、血管刺激性实验
受试药物DS组合物注射液：5ml:60mg(含灯盏花素10mg，山楂叶总黄酮50mg)，自制，使用时取2支溶于250ml 0.9％氯化钠注射液中，配成供试液。
对照药氯化钠注射液，山东华信制药有限公司。
受试动物家兔，体重2.1～2.3kg，雌雄各半。
给药剂量  家兔静滴给药剂量为20ml/kg。
实验方法取健康家兔6只，随机分为供试药组和0.9％氯化钠注射液对照组，每组3只，剂量均为20ml/kg。给药前将兔置固定箱中，于耳缘静脉按上述分组分别滴注供试药和0.9％氯化钠注射液，滴速为1ml/min(20滴/min)，观察给药后24h注射局部有无充血、水肿、出血、坏死。连续给药3天，于末次给药后24h在远离注射部位1em的向心端取兔耳用10％***固定，做病理学检查。
实验结果及结论  肉眼观察及病理检查表明，给药组与对照组无明显差别，用药部位的血管及周围组织均未见充血、水肿、出血、坏死，病理检查无异常。表明，DS组合物注射液静脉滴注对血管无刺激性。
【具体实施方式】
以下通过实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型制备工艺中的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例中所用的灯盏花素均为市购，含灯盏花乙素(C12H18O12)为98.8％；实施例中2～8中所用的山楂叶总黄酮均为实施例1中制备。
实施例1  山楂叶总黄酮的提取制备
取山楂叶，加80％乙醇煎煮二次，每次2小时，每次加醇8倍量，合并煎煮液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度约1.03(60℃)的浓缩液，加等量水稀释后，用1/2量的石油醚(60～90℃)振摇提取，分出水层，加入浓盐酸酸化，静置过夜，过滤，取沉淀物，真空干燥，即得。
鉴别
取本品50mg，加乙醇5ml，摇匀，超声处理5分钟，滤过，取滤液作为供试品溶液。另取芦丁对照品、金丝桃苷对照品，分别加乙醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VI B)实验，吸取上述三种溶液各1μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以乙醇-丙酮-水(7:5:6)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，吹干，放置1小时后，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的荧光。
含量测定
对照品溶液的制备精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品25mg，置50ml量瓶中，加乙醇适量，超声处理(功率300W，频率50kHz)使溶解，放冷，加乙醇稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml中含无水芦丁0.2mg)。
标准曲线的制备精密量取对照品溶液1ml，2ml，3ml，4ml，5ml，6ml，分别置25ml量瓶中，各加水至6ml，加5％硝酸铝溶液1ml，使混匀，放置6分钟，加10％硝酸铝溶液1ml，摇匀，放置6分钟，加氢氧化钠试液10ml，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟，以相应的试剂为空白，照紫外-可见分光光度法(附录VA)，在500nm的波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线。
测定法取本品0.15g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入稀乙醇25ml，密塞，摇匀，超声处理5分钟，放置3小时以上，滤过，精密量取续滤液2ml，置25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液2ml，至25ml量瓶中，照标准曲线的制备项下的方法，自“加水至6ml”起，依法测定吸光度，同时精密量取供试品溶液2ml，置25ml容量瓶中，加水至刻度，摇匀，作为空白溶液。从标准曲线上读出供试品溶液中芦丁的量，计算，即得。
金丝桃苷含量测定  照高效液相色谱法(附录VI D)
色谱条件与***适用性  以十八烷基键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-四氢呋喃-0.5％醋酸溶液(1:1:19.4:78.6)为流动相；检测波长为363nm。理论塔板数按金丝桃苷峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备取金丝桃苷对照品适量，精密称定，加稀乙醇制成1ml含25μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本品0.15g，精密称定，研细，取约0.5g，精密称定，置50ml量瓶中，加稀乙醇40ml，超声处理(功率300W，频率50kHz)30分钟，放冷，用稀乙醇稀释至刻度，摇匀，离心(每分钟12000转)10分钟或用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取上清液或续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
分别制取三批样品，得率以及总黄酮和金丝桃苷含量测定结果见表9。
表9  山楂叶总黄酮得率及含量测定结果
Figure G061G9172720070105D000151
实施例2  DS组合物水针剂的制备
处方1：
灯盏花素       5g
山楂叶总黄酮   40g
注射用水       加至5000ml
共制备         1000支
处方2：
灯盏花素       10g
山楂叶总黄酮   50g
注射用水       加至5000ml
共制备         1000支
处方3：
灯盏花素       20g
山楂叶总黄酮   40g
注射用水加至   5000ml
共制备         1000支
处方4：
灯盏花素         30g
山楂叶总黄酮     30g
注射用水         加至5000ml
共制备           1000支
制备工艺：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量80％的注射用水，加入处方量的灯盏花素和山楂叶总黄酮，加热搅拌溶解完全。
3)补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)将溶液熔封于玻璃安瓿中。
9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
11)灯检，成品全检，包装入库。
实施例3  DS组合物粉针剂的制备
处方1：
灯盏花素       5g
山楂叶总黄酮   50g
甘露醇         500g
无菌注射用水   加至3000ml
共制备         1000支
处方2：
灯盏花素       10g
山楂叶总黄酮   50g
甘露醇         500g
无菌注射用水   加至3000ml
共制备         1000支
处方3：
灯盏花素         20g
山楂叶总黄酮     40g
甘露醇           500g
无菌注射用水     加至3000ml
共制备           1000支
处方4：
灯盏花素         30g
山楂叶总黄酮     24g
甘露醇           500g
无菌注射用水     加至3000ml
共制备           1000支
制备工艺：
1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)取配液量80％的无菌注射用水，将灯盏花素和山楂叶总黄酮加入加热搅拌溶解完全。再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.22um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。
9)冻干结束，压塞，轧盖。
10)成品全检，包装入库。
实施例4  DS组合物氯化钠输液的制备
处方1：
灯盏花素        20g
山楂叶总黄酮    20g
氯化钠          900g
注射用水        加至100000ml
共制备          1000瓶
处方2：
灯盏花素            15g
山楂叶总黄酮        30g
氯化钠              900g
注射用水            加至100000ml
共制备              1000瓶
处方3：
灯盏花素            10g
山楂叶总黄酮        50g
氯化钠              900g
注射用水            加至100000ml
共制备              1000瓶
处方4：
灯盏花素            5g
山楂叶总黄酮        40g
氯化钠              900g
注射用水            加至100000ml
共制备              1000瓶
制备工艺：
1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量20％的注射用水将灯盏花素和山楂叶总黄酮加入加热搅拌溶解完全。将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并两溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例5  DS组合物葡萄糖输液的制备
处方1：
灯盏花素            30g
山楂叶总黄酮        24g
葡萄糖              5000g
注射用水            加至100000ml
共制备              1000瓶
处方2：
灯盏花素        30g
山楂叶总黄酮    30g
葡萄糖          5000g
注射用水        加至100000ml
共制备          1000瓶
处方3：
灯盏花素        40g
山楂叶总黄酮    8g
葡萄糖          5000g
注射用水        加至100000ml
共制备          1000瓶
处方4：
灯盏花素        10g
山楂叶总黄酮    50g
葡萄糖          5000g
注射用水        加至100000ml
共制备          1000瓶
制备工艺：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量20％的注射用水将灯盏花素和山楂叶总黄酮加入加热搅拌溶解完全。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并两溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例6  DS组合物片剂的制备
处方1：
灯盏花素           50g
山楂叶总黄酮       10g
淀粉               120.0g
微晶纤维素         40.0g
2％HPMC水溶液      适量
硬脂酸镁           2.0g
羧甲淀粉钠         4.0g
共制备             1000片
处方2：
灯盏花素           20g
山楂叶总黄酮       20g
淀粉               120.0g
微晶纤维素         40.0g
2％HPMC水溶液      适量
硬脂酸镁           2.0g
羧甲淀粉钠         4.0g
共制备             1000片
处方3：
灯盏花素           10g
山楂叶总黄酮       50g
淀粉               120.0g
微晶纤维素         40.0g
2％HPMC水溶液      适量
硬脂酸镁           2.0g
羧甲淀粉钠         4.0g
共制备             1000片
处方4：
灯盏花素           5g
山楂叶总黄酮       50g
淀粉               120.0g
微晶纤维素         40.0g
2％HPMC水溶液      适量
硬脂酸镁           2.0g
羧甲淀粉钠         4.0g
共制备             1000片
制备工艺：
1)将灯盏花素和山楂叶总黄酮粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将灯盏花素、山楂叶总黄酮、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例7  DS组合物胶囊剂的制备
处方1：
灯盏花素              5g
山楂叶总黄酮          50g
淀粉                  60g
微晶纤维素            20g
2％HPMC水溶液         适量
硬脂酸镁              1g
共制备                1000粒
处方2：
灯盏花素              10g
山楂叶总黄酮          50g
淀粉                  60g
微晶纤维素            20g
2％HPMC水溶液         适量
硬脂酸镁              1g
共制备                1000粒
处方3：
灯盏花素              30g
山楂叶总黄酮          30g
淀粉                  60g
微晶纤维素            20g
2％HPMC水溶液         适量
硬脂酸镁              1g
共制备                1000粒
处方4：
灯盏花素          50g
山楂叶总黄酮      20g
淀粉              60g
微晶纤维素        20g
2％HPMC水溶液     适量
硬脂酸镁          1g
共制备            1000粒
制备工艺：
1)将灯盏花素和山楂叶总黄酮粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将灯盏花素、山楂叶总黄酮、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的装量装入胶囊。
10)成品全检，包装入库。
实施例8  DS组合物颗粒剂的制备
处方1：
灯盏花素              1g
山楂叶总黄酮          50g
糖粉                  500g
2％HPMC50％乙醇溶液   适量
共制备                1000包
处方2：
灯盏花素              5g
山楂叶总黄酮          50g
糖粉                  500g
2％HPMC50％乙醇溶液   适量
共制备                1000包
处方3：
灯盏花素              10g
山楂叶总黄酮          50g
糖粉                  500g
2％HPMC50％乙醇溶液   适量
共制备                1000包
处方4：
灯盏花素              50g
山楂叶总黄酮          10g
糖粉                  500g
2％HPMC50％乙醇溶液   适量
共制备                1000包
制备工艺：
1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将灯盏花素和山楂叶总黄酮粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将灯盏花素、山楂叶总黄酮与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，
4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃的条件下烘干。
6)干颗粒过18目筛整粒。
7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
8)包装，成品全检，包装入库。

Claims (8)

1.一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由灯盏花素和山楂叶总黄酮制成，制成它所含药效组份的原料药灯盏花素和山楂叶总黄酮的重量份数比为：1∶0.2～50。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，制成它所含药效组份的原料药灯盏花素和山楂叶总黄酮的重量份数比为：1∶1～10。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，制成它所含药效组份的原料药灯盏花素和山楂叶总黄酮的重量份数比为：1∶5。
4.如权利要求1～3任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于所述的山楂叶总黄酮中总黄酮的含量不低于50％，金丝桃苷的含量不低于0.2％。
5.如权利要求1～3任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于所述的山楂叶总黄酮中总黄酮的含量不低于80％，金丝桃苷的含量不低于0.4％。
6.如权利要求1～3任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物用于制备治疗心脑血管疾病的药物。
7.如权利要求1～3任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于临床上或药学上接受的剂型为注射剂或口服制剂。
CN2006101691727A 2005-12-19 2006-12-19 一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物 Expired - Fee Related CN101002843B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2006101691727A CN101002843B (zh) 2005-12-19 2006-12-19 一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200510045379.9 2005-12-19
CN200510045379 2005-12-19
CN2006101691727A CN101002843B (zh) 2005-12-19 2006-12-19 一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101002843A CN101002843A (zh) 2007-07-25
CN101002843B true CN101002843B (zh) 2010-09-08

Family

ID=38702369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006101691727A Expired - Fee Related CN101002843B (zh) 2005-12-19 2006-12-19 一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101002843B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1490028A (zh) * 2003-04-01 2004-04-21 贵州太和制药有限公司 治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1490028A (zh) * 2003-04-01 2004-04-21 贵州太和制药有限公司 治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
中药成方制剂 第十三册.1997,76. *
国家药典委员会编.中华人民共和国药典 一部 2005年版.化学工业出版社,2005,575. *
国家药典委员会编.中华人民共和国药典 一部 2005年版.化学工业出版社,2005,576. *
国家药品中药标准(经络肢体 脑系分册).2002,271. *
贾敏如等.防治心血管疾病的天然药物.成都中医药大学学报22 4.1999,22(4),41-45. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101002843A (zh) 2007-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1931236B (zh) 一种由丹参和红景天制成的药物组合物
CN1931217B (zh) 一种由银杏叶与红景天制成的药物组合物
CN1923241B (zh) 包括淫羊藿提取物、钩藤提取物、天麻素的药物组合物及其制备方法和应用
CN104435034A (zh) 一种三七总皂苷及其制备方法
CN101152285B (zh) 瓜蒌和山楂叶的药用组合物
CN1931233B (zh) 一种用于治疗心脑血管疾病的丹参和淫羊藿的药用组合物
CN101152233B (zh) 一种瓜蒌和银杏叶的药物组合物
CN103908571B (zh) 一种治疗心脏疾病的复方中药制剂
CN1931216B (zh) 一种由红花与红景天制成的药物组合物
CN100563682C (zh) 一种由山楂叶与红景天制成的药物组合物及其制备方法
CN1935178A (zh) 银杏叶提取物与淫羊藿提取物的组合物
CN101049355B (zh) 一种由红花与山楂叶制成的药物组合物
CN100563647C (zh) 灯盏花和丹参酮ⅱa磺酸钠的药用组合物
CN100482266C (zh) 一种由肿节风和白花蛇舌草制成的药物组合物
CN101002843B (zh) 一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物
CN101991757B (zh) 一种补肾助阳的中药组合物及其制备方法
CN101152246B (zh) 一种用于心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法
CN100522195C (zh) 一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用
CN104510884A (zh) 一种治疗心脑血管疾病的复方中药制剂
CN101167784A (zh) 一种用于心脑血管疾病的药物组合物
CN101176772B (zh) 一种由蒲黄与红花制成的药物组合物
CN101176770B (zh) 银杏叶与蒲黄的药用组合物
CN101190254B (zh) 葛根或其提取物与瓜蒌或其提取物的药物组合物
CN1931214B (zh) 由红景天和葛根素制成的药用组合物
CN100556435C (zh) 人参或红参、麦冬和灯盏花素的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: XUAN ZHU SHANDONG MEDICINE TECHNOLOGY CO.

Free format text: FORMER OWNER: HUANG ZHENHUA

Effective date: 20080523

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20080523

Address after: Post encoding No. 2518 block A, Tianchen Avenue Ji'nan High-tech Development Zone in Shandong Province: 250101

Applicant after: Shandong Xuanzhu Medical Technology Co., Ltd.

Address before: Post encoding No. 2518 block A, Dongchen street, Ji'nan high tech Development Zone in Shandong Province: 250101

Applicant before: Huang Zhenhua

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: HAIAN SUSHI TECHNOLOGY TRANSFORMATION CENTER CO.,

Free format text: FORMER OWNER: SHANDONG XUANZHU MEDICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

Effective date: 20130930

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 250101 JINAN, SHANDONG PROVINCE TO: 226601 NANTONG, JIANGSU PROVINCE

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20130930

Address after: 226601 No. 8 Yingbin Road, software park, Haian County, Jiangsu Province

Patentee after: Haian Su Fu Technology Transfer Center Co., Ltd.

Address before: Tianchen Avenue in Ji'nan high tech Development Zone of Shandong province 250101 City No. 2518 block A

Patentee before: Shandong Xuanzhu Medical Technology Co., Ltd.

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: JIANGSU UNIVERSITY OF TECHNOLOGY

Free format text: FORMER OWNER: HAIAN SUSHI TECHNOLOGY TRANSFORMATION CENTER CO., LTD.

Effective date: 20150104

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 226601 NANTONG, JIANGSU PROVINCE TO: 213001 CHANGZHOU, JIANGSU PROVINCE

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20150104

Address after: 213001 Changzhou Province in the Clock Tower District, Jiangsu, Wu Road, No. 1801

Patentee after: Jiangsu University of Technology

Address before: 226601 No. 8 Yingbin Road, software park, Haian County, Jiangsu Province

Patentee before: Haian Su Fu Technology Transfer Center Co., Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20100908

Termination date: 20151219

EXPY Termination of patent right or utility model