CN100444847C - 一种微粒化地奥司明和橙皮甙组合物栓剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种微粒化地奥司明和橙皮甙组合物栓剂，其在临床上用作痔疮用药、抗静脉炎和抗静脉曲张剂。所述的栓剂中包含地奥司明、橙皮甙、栓剂基质和附加剂，其中地奥司明与橙皮甙的重量比为5∶1-15∶1，地奥司明与橙皮甙的粉末细度为至少80%小于20μm。本发明所述的栓剂疗效显著、起效快、吸收性好、刺激性小。

Description

一种微粒化地奥司明和橙皮甙组合物栓剂

发明领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说本发明涉及一种微粒化地奥司明和橙皮甙组合物栓剂，其在临床上用作痔疮用药、抗静脉炎和抗静脉曲张剂。

发明背景

痔疮、静脉炎、静脉曲张都是一种常见的多发病，是由血液流变学异常、微循环不良等多种复杂因素引起。目前对这种疾病的治疗方法分为手术治疗及药物治疗，手术治疗虽然较为彻底，但患者痛苦，而且也难以避免它处复发，同时也可能会留下一定的后遗症如***狭窄等。因此，患者一般多采用药物治疗，常用者为外用药如化痔栓、痔疮膏等，其作用为消肿、止血、消炎。在中国专利申请CN1088824A中公开了一种痔疮栓，由多味中药制成的栓剂，具有使用方便的特点，但疗效不显著，其只起到缓解症状、减轻疼痛的作用，达不到根治的效果。关于静脉炎、静脉曲张的治疗，我国八十年代已有多家生产曲克芦丁药物，但也存在服用不方便和有副作用等缺陷，不能有效针对痔疮进行治疗。

科学家在研究过程中发现黄酮类化合物是新发现的人体必需的天然营养素，当人体内缺乏类黄酮时，容易导致血管硬化、脆性增强等疾病。因此采用黄酮类化合物来防治血管疾病、防止血栓形成、改善微循环具有广阔的前景。奥地司明和橙皮甙都是一种黄酮类化合物，它们是广泛存在于植物中的天然有机化合物，是许多中草药的有效成分，地奥司明结构式为：

分子式：C₂₈H₃₂O₁₅，分子量：608.6，化学名：7-[[6-O-(6--<-L-吡喃甘露糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；

橙皮甙的结构式为：

分子式：C₂₈H₃₄O₁₅，分子量：610.6，化学名：(2S)-7-[[6-O-(6-去氧-L-吡喃甘露糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基)-2，3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-酮。它们具有降血压、降血脂、增强免疫、降低血管脆性、防止血栓形成、改善血液循环等作用。

地奥司明与橙皮甙能全面地作用于三个血管回输***。对于静脉***，通过延长去甲肾上腺素作用于静脉壁引起收缩的时间，从而增强静脉的张力。其对静脉有特异的亲和性而不影响动脉***。第二，对于微循环***，可明显降低白细胞与血管内皮细胞的粘附，移行，崩解释放炎性物质，如组织胺，缓激肽，补体，白三烯，***素，过多的自由基等，从而降低毛细血管的通透性及增强其抵抗力，还具有降低血液粘滞度，增强红细胞流速的功能，从而减少微循环淤滞情况。第三，对于淋巴***，增加淋巴引流速度以及***收缩作用，从而加快组织间液的回流，改善淋巴回流，减轻水肿。

目前已有地奥司明与橙皮甙混合物片剂上市，在临床上用作痔疮用药、抗静脉炎和抗静脉曲张剂，但是其存在首过效应，导致大量黄酮损失，生物利用度低，导致服用的剂量大，服用次数多。对于工作繁忙的患者用药带来不便，经常不能按时服用，导致血药浓度不能维持在治疗范围内。而且服用的剂量大，造成成本的提高，也给患者带来一定的经济负担。

因此将地奥司明与橙皮甙混合物制备成速效、稳定且生物利用度高的制剂一直是本领域的一个难题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的地奥司明与橙皮甙混合物口服药剂型存在的缺陷，通过将地奥司明与橙皮甙微粒化、采用特定的药用辅料和配比将微粒化地奥司明与橙皮甙组合物制成栓剂，有效地解决了上述问题，从而提供了一种疗效显著、起效快、吸收性好、刺激性小的微粒化地奥司明与橙皮甙组合物栓剂。具体说，通过将一定比例的地奥司明和橙皮甙微粒化处理后，加入一定比例的栓剂基质和附加剂，结合栓剂的特点，使各成分之间产生了协同效果，导致本品易吸收、刺激小和生物利用度高等特点。

本发明的一个目的就是提供一种微粒化地奥司明与橙皮甙组合物栓剂。

本发明的另一目的是提供一种制备所述的微粒化地奥司明与橙皮甙组合物栓剂的方法。

本发明是通过以下的技术方案实现：

一种微粒化地奥司明与橙皮甙组合物栓剂，每枚栓剂包含：

地奥司明     2mg-4.8g

橙皮甙       0.5mg-1g

栓剂基质     10mg-5g

附加剂       0-3g，

其中地奥司明与橙皮甙的重量比为5∶1-15∶1。

优选，本发明的一种微粒化地奥司明与橙皮甙组合物栓剂，每枚栓剂包含：

地奥司明   5mg-4.5g

橙皮甙     0.8mg-0.8g

栓剂基质   20mg-3g

附加剂     0-1g

其中地奥司明与橙皮甙的重量比为6∶1-12∶1。

本发明的地奥司明与橙皮甙组合物栓剂是微粒化纯化的地奥司明、橙皮甙与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂。栓剂有适宜的硬度和韧性，无刺激性，引入腔道后，在体温条件下能熔融、软化或溶解，且易与分泌液混合，逐渐释放药物产生局部作用或全身作用，其优点为：用作痔疮用药时，可直接作用于病变部位，直接起效；用作抗静脉炎和抗静脉曲张剂时，药物从直肠吸收，不受胃肠pH或酶的破坏，可以避免口服时受肝脏首过作用的破坏，还可以减少药物对肝脏的毒性和副作用，而且栓剂的作用时间比一般口服片剂长。

由于地奥司明和橙皮甙难溶于水，因此本发明中采用微粉化技术将其平均粒径降至约0.1-10μm，优选0.1-2.5μm，地奥司明与橙皮甙的粉末细度为至少80％小于20μm，优选至少90％小于2.5μm。由于减小了颗粒粒径，使得药物与肠黏膜的接触面积增大了将近20倍，吸收能力比未微粉化的地奥司明和橙皮甙增加4倍，药物更容易被人体吸收，缩短吸收时间，提高吸收量，提高生物利用度。

本发明的地奥司明和橙皮甙组合物栓剂，每枚栓剂中含有微粒化地奥司明与橙皮甙共10mg-5g，优选100mg-1g，更优选500mg。本发明中地奥司明与橙皮甙的重量比例一般为5∶1-15∶1，优选6∶1-12∶1，最优选8∶1-10∶1。

本发明微粒化地奥司明和橙皮甙组合物栓剂中采用的栓剂基质包括油脂性基质和水溶性基质，油脂性基质包括可可豆脂、半合成脂肪酸甘油酯等中的一种或多种的任意混合物；水溶性基质包括甘油明胶、聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯类、泊洛沙姆等中的一种或多种的任意混合物，每枚栓剂中，栓剂基质的用量为10mg-5g，优选20mg-3g。本发明由于采用了一定比例的基质与微粒化地奥司明及橙皮甙组合，使得本发明的微粒化纯化地奥司明和橙皮甙组合物栓剂成型性好、促进了人体的吸收以及提高了生物利用度。

本发明微粒化地奥司明和橙皮甙组合物栓剂中采用的附加剂包括硬化剂、增稠剂、吸收促进剂、抗氧剂、防腐剂中的一种或多种的任意混合物。硬化剂包括白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡中的一种或多种任意混合物；增稠剂包括氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸铝中的一种或多种的任意混合物；吸收促进剂包括表面活性剂、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酯类、尿素、水杨酸钠、苯甲酸钠、羧甲基纤维素钠、环糊精类衍生物中的一种或多种任意混合；抗氧剂包括叔丁基羟基茴香醚(BHA)、叔丁基对甲酚(BHT)、没食子酸酯类中的一种或多种的任意混合物。防腐剂包括羟苯烷基酯、苯甲酸及盐、山梨酸及其盐、汞化合物类、季铵化合物中的一种或多种任意混合，附加剂在每枚栓剂中的用量一般为0-3g，优选0-1g。

本发明中的微粒化地奥司明和橙皮甙组合物栓剂还可以含有乳化剂、着色剂等。

本发明的微粒化地奥司明和橙皮甙组合物栓剂，每枚栓剂重量一般为0.5-5g，优选1-4g，更优选1.5-3g，其是直肠给药栓剂剂型。

本发明还提供了一种制备所述的微粒化地奥司明和橙皮甙组合物栓剂的方法，其步骤为：

a.分别将地奥司明和橙皮甙在高速气流下粉碎，按比例混合均匀；或将地奥司明和橙皮甙按比例混合均匀，在高速气流下粉碎，得混合粉末；

b.将栓剂基质加热熔化，加入b步骤中得到的混合粉末和附加剂，混合均匀，注入栓模中，冷凝即得本发明的栓剂。

本发明将微粒化地奥司明和橙皮甙制成组合物栓剂，在治疗痔疮时，药物直接作用于患病部位，吸收迅速，疗效显著，若加入适当辅助剂，实现收缩血管，止血、止痛、止痒等效果，更有利于痔疮的治疗。而且在使用剂量较小的条件下就能达到治疗的效果，作用时间长，用药次数明显减少，不会出现因为忘记用药出现的血药浓度剧烈波动。

在作为抗静脉炎和抗静脉曲张剂时，也因为栓剂的吸收无首过效应，提高了生物利用度，而在保证治疗效果的前提下，明显减小了给药剂量量，降低了给药次数，延长了作用时间。

该制剂避免了首过效应，提高了生物利用度，在保证治疗效果的前提下，明显减小了给药剂量，降低了给药次数，对患者按时用药，使血药浓度维持在治疗范围内有主要意义，而且降低了给药剂量，降低了原料成本，也减轻了患者的经济负担。该制剂更有利于治疗痔疮，抗静脉炎和抗静脉曲张。

具体实施方式

下列实施例是为了进一步举例描述本发明，而不是以任何方式限制本发明。

实施例1一种微粒化地奥司明和橙皮甙栓剂

地奥司明    45g

和橙皮甙    5g

PEG 4000                              80g

PEG 6000                              60g

在高气流下，将地奥司明和橙皮甙微粉化，制得平均粒径约为5μm的粉粒，将PEG4000和PEG6000加热融化，混合均匀，加入微粒化的地奥司明和橙皮甙混合物，随加随搅拌，倾入涂有润滑剂的栓模内，冷凝，即制成100枚栓剂。

实施例2一种微粒化地奥司明和橙皮甙栓剂

地奥司明            42g

橙皮甙              8g

苯甲酸钠            10mg

半合成脂肪酸甘油酯  150g

在高气流下，将地奥司明和橙皮甙微粉化，制得平均粒径约为2.5μm的粉粒，将微粒化地奥司明和橙皮甙与苯甲酸钠混合均匀，得混合粉末，将半合成脂肪酸甘油酯，在水浴上熔化，将混合粉末加入已熔融的基质中，搅拌均匀，使成均匀的混悬液。注入栓模中，冷却后刮去多余料，脱模，即制成100枚栓剂。

以下通过实验说明本发明微粒化地奥司明和橙皮甙组合物栓剂的效果：

本发明微粒化地奥司明和橙皮甙组合物栓剂与市售地奥司明片剂的药代动力学特点及比较。

以本发明实施例1中微粒化地奥司明和橙皮甙组合物栓剂为受试制剂，市售地奥司明片剂为参照制剂，采用双周期交叉试验，给予10只家犬(平均体重12.95kg)单剂量(每日地奥司明450mg，橙皮甙50mg)给药，定时采血，经处理后用HPLC法测定血药浓度。两种制剂拟合后得到的药动学参数如下：

	市售地奥司明片剂	本发明实施例1微粒化地奥司明和橙皮甙组合物栓剂
			Cmax(mg/L)	5.125	8.712
Tmax(h)	1.15	1.02
			t<sub>1/2</sub>(h)	10.8	11.1

AUC(mg·h/L)

93.51

148.43

本发明微粒化地奥司明和橙皮甙组合物栓剂的相对生物利用度为158.73％。结果表明本发明微粒化地奥司明和橙皮甙组合物栓剂起效快，最大血药浓度高，提高了生物利用度。

Claims (8)

1.一种微粒化地奥司明与橙皮甙组合物栓剂，其特征在于每枚栓剂包含：

地奥司明     2mg-4.8g

橙皮甙       0.5mg-1g

栓剂基质     10mg-5g

附加剂       0-3g，

其中栓剂基质选自油脂性基质和水溶性基质，所述的油脂性基质选自可可豆脂、半合成脂肪酸甘油酯中的一种或多种的任意混合物；所述水溶性基质选自甘油、明胶、聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯类、泊洛沙姆中的一种或多种的任意混合物，

其中地奥司明与橙皮甙的平均粒径为0.1-2.5μm，并且至少90％的地奥司明与橙皮甙的粉末细度小于2.5μm。

2.根据权利要求1所述的栓剂，其每枚栓剂包含：

地奥司明     5mg-4.5g

橙皮甙       0.8mg-0.8g

栓剂基质     20mg-3g

附加剂       0-1g。

3.根据权利要求1所述的栓剂，其中地奥司明与橙皮甙的重量比为5∶1-15∶1。

4.根据权利要求2所述的栓剂，其中地奥司明与橙皮甙的重量比为6∶1-12∶1。

5.根据权利要求4所述的栓剂，其中地奥司明与橙皮甙的重量比为8∶1-10∶1。

6.根据权利要求5所述的栓剂，其中附加剂包括硬化剂、增稠剂、吸收促进剂、抗氧剂、防腐剂中的一种或多种的任意混合物。

7.根据权利要求6所述的栓剂，其中每枚栓剂重量为0.5-5g。

8.制备根据权利要求1-7所述的栓剂的方法，其包括以下步骤：

a.分别将地奥司明和橙皮甙在高速气流下粉碎，按比例混合均匀；或将地奥司明和橙皮甙按比例混合均匀，在高速气流下粉碎，得混合粉末；

b.将栓剂基质加热熔化，加入b步骤中得到的混合粉末和附加剂，混合均匀，注入栓模中，冷凝即得本发明的栓剂。