CH633778A5 - Procede de preparation de 4-chloroquinoleines. - Google Patents

Description

633778

2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des composés de formule I

(I)

L'invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule I:

Cl

(I)

7^^

dans laquelle X, en position 5, 6, 7 ou 8, représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un radical trifluoro-méthylthio, caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule II

(II)

dans laquelle X conserve la même signification que précédemment, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action d'un agent de chloruration en présence d'un oxydant, pour obtenir le composé de formule I correspondant.

2. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composés de formule II utilisés répondent à la formule dans laquelle X, en position 5, 6, 7 ou 8, représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un radical trifluoro->5 méthylthio.

Lorsque X représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore.

Les produits de formule I sont des produits connus, ils peuvent être utilisés comme produits de départ dans la synthèse de produits 20 présentant des propriétés thérapeutiques, par exemple dans la synthèse des 4-(2'-alcoxycarbonylphénylamino)quinoléines comme il est indiqué par Allais et coll. dans «Chimie thérapeutique», 1973, 8 (2), 154-68.

Les produits de formule I peuvent être préparés, par exemple, 25 selon le procédé indiqué dans le brevet français N° 1584746 qui consiste à condenser des dérivés convenablement substitués de l'aniline avec l'éthoxallylacétate d'éthyle, l'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle, la ß-propiolactone ou l'acide acrylique, à cycliser le produit de condensation formé, à libérer le carboxyle supplémentaire éven-30 tuel par saponification, à décarboxyler, puis à remplacer l'hydroxyle en position 4 par un atome de chlore, à l'aide d'un agent de chloruration avec déshydratation éventuelle. C'est ainsi, par exemple, que l'on peut préparer la 4-chloro-8-trifluorométhylquinoléine en 5 stades, en condensant l'orthotrifluorométhylaniline et l'éthoxy-35 méthylènemalonate d'éthyle, puis en cyclisant l'orthotrifluoro-méthylanilinométhylènemalonate d'éthyle formé, pour obtenir la 3-carbéthoxy 4-hydroxy-8-trifluorométhylquinoléine que l'on saponifie pour obtenir la 3-carboxy 4-hydroxy 8-trifluorométhylquinoléine que l'on soumet à l'action de l'oxychlorure de phosphore pour obtenir le 40 composé recherché.

Par ailleurs, certains des composés de formule I, à savoir les composés pour lesquels X représente un atome de chlore, peuvent être préparés, par exemple, selon le procédé décrit dans le brevet français N° 1514280 qui consiste notamment à cycliser, au moyen 45 d'un acide polyphosphorique, l'acide 3-(chloroanilino)propionique de formule:

dans laquelle X est en position ortho par rapport à la chaîne latérale.

3. Procédé de préparation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que X représente un radical trifluorométhyle.

4. Procédé de préparation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un acide.

5. Procédé de préparation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent de chloruration est choisi dans le groupe constitué par l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore et le chlorure de thionyle.

6. Procédé de préparation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'iode.

7. Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II à l'action de l'oxychlorure de phosphore en présence d'iode.

8. Procédé de préparation selon l'une des revendications 3 à 7, caractérisé en ce que l'on soumet l'acide p-(o-trifluorométhyl-anilino)propanoïque à l'action de l'oxychlorure de phosphore en présence d'iode pour obtenir la 4-chloro-8-trifluorométhyl-quinoléine.

^Sh -CHri-

2-ch2-co2h dans laquelle l'atome de chlore est en position quelconque pour 55 obtenir la 4-oxochloro 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine de formule:

sur laquelle on fait agir un agent de chloruration en présence d'un oxydant pour obtenir la 4-dichloroquinoléine correspondante.

3

633778

La titulaire vient de mettre au point un procédé de préparation des composés de formule I particulièrement avantageux sur lé plan industriel, puisqu'il permet de transformer directement en composés de formule I les acides de formule II

oh ce qui n'avait jamais été réalisé jusqu'ici.

Le procédé de l'invention est d'une technique plus sûre et plus simple que les procédés connus jusqu'ici et il permet, de plus, d'obtenir d'excellents rendements. C'est ainsi, par exemple, qu'il est possible de préparer la 4-chloro-8-trifluorométhylquinoléine directement à partir de l'acide p-(orthotrifluorométhylanilino)propanoïque avec un rendement de l'ordre de 80%, c'est-à-dire avec un rendement de l'ordre de 63%, en 2 stades, à partir de l'orthotrifluorométhyl-aniline, alors que la 4-chloro-8-trifluorométhylquinoléine était jusqu'ici préparée selon le procédé décrit dans le brevet français N° 1584746 à partir de l'orthotrifluorométhylaniline en 5 stades et avec un rendement nettement inférieur.

Le procédé de l'invention permet aussi d'éviter la formation des 4-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinoléines et notamment de la 4-oxo-8-tri-fluorométhyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, particulièrement instables en milieu phosphorique à chaud.

La présente invention a ainsi pour objet un procédé de préparation des composés de formule I

Cl dans laquelle X, en position 5, 6, 7 ou 8, représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ou un radical trifluoro-méthylthio, caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule II

ho dans laquelle X conserve la même signification que précédemment, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action d'un agent de chloruration en présence d'un oxydant, pour obtenir le composé de formule I correspondant.

Comme agent de chloruration, on peut utiliser, par exemple, l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore et le chlorure de thionyle.

Comme agent d'oxydation, on peut utiliser l'oxygène de l'air, l'iode ou un dérivé halogéné comme le chlorure cuivrique ou le chlorure ferrique.

Comme dérivé fonctionnel d'acide, on entend de préférence un anhydride d'acide, un chlorure d'acide ou un ester.

L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que les composés de formule II utilisés répondent à la formule:

dans laquelle X est en position ortho par rapport à la chaîne latérale.

Comme valeur de X, on peut citer tout particulièrement le radical trifluorométhyle.

L'invention a notamment pour objet un procédé de préparation, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un acide, en ce que l'agent de chloruration est l'oxychlorure de phosphore et en ce que l'on opère en présence d'iode.

L'invention a notamment pour objet un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet l'acide ß-(o-trifluorométhylanilino)propanoïque à l'action de l'oxychlorure de phosphore en présence d'iode, pour obtenir la 4-chloro 8-trifluoro-méthylquinoléine.

Les acides de formule II utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention sont en général connus; ils peuvent être préparés, par exemple, selon le procédé décrit dans le brevet français N° 1514280.

L'acide ß-(o-trifluoromethylanilino)propanoi'que est un produit nouveau. Il peut être obtenu comme décrit ci-après dans la partie expérimentale.

L'invention est illustrée ci-après.

Préparation: acide $-(o-trifluorométhylanilinoJpropanoïque

On introduit sous agitation et barbotage d'azote à 20-25° C 672 g d'acide acrylique dans 500 g d'orthotrifluorométhylaniline. On ajoute ensuite, à l'abri de la lumière, 0,5 g d'hydroquinone. On chauffe à 75° C en 1 h environ, et maintient le mélange réactionnel à cette température pendant 32 h. On refroidit ensuite à 65-70°C et ajoute rapidement 500 cm3 de cyclohexane technique et 500 cm3 d'eau déminéralisée. On porte au reflux pendant 10 min. On refroidit lentement à +2, +4°C et maintient à cette température pendant 1 h. On essore, lave et sèche les cristaux obtenus. On obtient ainsi 636,7 g d'acide P-(o-trifluorométhylanilino)propanoïque.

Exemple : 4-Chloro-8-trifluoromëthylquinolèine

On introduit à 0°, + 5°C 13,75 g d'iode monosublimé dans 75 cm3 d'oxychlorure de phosphore. On porte à 93-95° C en 30 min environ sous agitation et maintient à cette température pendant 30 min environ. On introduit ensuite par fractions de 1,250 g, toutes les 6 min, 50 g d'acide P-(o-trifluorométhylanilino)-propanoïque. L'introduction terminée, on maintient le mélange réactionnel sous agitation à 93-95° C pendant 30 min, refroidit à 70±5°C et coule en 30 min environ dans une solution maintenue sous agitation de 11 g de métabisulfite de sodium dans 875 cm3 d'eau en maintenant la température à 40-45° C. On obtient ainsi, après refroidissement à 15-20°C en 30 min, une suspension gommeuse. Après essorage, lavage et séchage, on obtient, après recristallisation dans le méthanol, 36,9 g de 4-chloro 8-trifluorométhylquinoléine à 98% de pureté.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

R