CH617443A5 - Process for the preparation of steroid carbolactones - Google Patents
Process for the preparation of steroid carbolactones Download PDFInfo
- Publication number
- CH617443A5 CH617443A5 CH318579A CH318579A CH617443A5 CH 617443 A5 CH617443 A5 CH 617443A5 CH 318579 A CH318579 A CH 318579A CH 318579 A CH318579 A CH 318579A CH 617443 A5 CH617443 A5 CH 617443A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- acid
- acetal
- compound
- pyridine
- temperatures
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3 -Oxo-17 a-pregn-4-en-21,17-carbonsäurelacto-nen der Formel
/v°
worin R eine Acylthiogruppe, insbesondere eine nieder—Acy 1-„„ thiogruppe, in erster Linie die Acetylthiogruppe, bedeutet.
Die Verbindungen sind bekannte Aldosteron—Antagonisten, wie etwa das Spironolacton, die Verbindung der Formel I, worin R die Acetylthiogruppe darstellt, welches unter dem Merkenname Aldacton A im Handel zu finden ist.
h5 In der Literatur und Patentliteratur sind zahlreiche Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen vorgeschlagen worden. Im allgemeinen wird zuerst die entsprechende Pregna- 4,6-dien-Verbindung der Formel
3
617 443
hergestellt und an diese eine Thiocarbonsäure, z.B. Thioessig-säure, z.B. nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 121 610 angelagert.
Zur Herstellung der Verbindung der Formel (I') kann z.B. das in Journal of the American Chem. Society, 79, Seiten 4808 und im US-Patent 2 705 712 beschriebene Verfahren benützt werden, das schematisch wie folgt wiedergegeben werden kann (Verfahren A):
C=CH
OH C^HjMgBr
Pd + C/H
\J/H
©
Oppenauer
Das obige Verfahren zur Darstellung der 4,6-Dien-Verbin-dung der Formel (I') ist heute wegen der unbefriedigenden Ausbeuten als überholt zu betrachten. Bessere Varianten sind etwa das Verfahren der USA-Patente 3 738 983 und 3 270 008, das folgenden Weg einschlägt (Verfahren B):
617 443
CE, ?=CH R 3 »
= Alkyl
HO
'N/V
C S CH
a) CH3Mg Br b) C02
r\ U+
d) N(Et)3
H2-Pd/CaC03 MeOH/N (Et)
HO'v/\/
Br2
Li2C03/LiBr DMF
Sodann ist in der deutschen Offenlegungsschrift 2 237 143 eine Methode zur Herstellung des Spironolactons gemäss folgendem Schema wiedergegeben (Verfahren C):
617 443
617 443
Eine Variante davon ist in der deutschen Offenlegungsschrift 2 248 834 beansprucht (Verfahren D) und eine andere in der deutschen Offenlegungsschrift 2 248 835. (Verfahren E).
In der deutschen Offenlegungsschrift 2 251 476 ist ein Verfahren beansprucht, das nicht über die Verbindung (I') führt, und gemäss welchem man von den obigen Verbindungen V entsprechend 3-Oxo-4,6-dien-Derivaten ausgeht, an diese Thioessigsäure anlagert und die erhaltenen entsprechenden 3-Oxo-7a-acetylthio-4-en-Derivate mit intakter 17ß-Hydroxy-17a-propionaldehydacetal-Seitenkette in saurer Lösung zu Spi- i ronolacton oxydiert. Die Addition der Thioessigsäure an die 6,7-Doppelbindung unter Bewahrung der im Ausgangsstoff enthaltenen Substituenten in 17-Stellung wird in dieser Patentschrift als überraschend bezeichnet, da eigentlich im saurem Medium der Thioessigsäure mit einer Cyclisierung in folgendem i Sinne zu rechnen war
0—I
0-
S-CO-CH.
OH'
-0
Nun hat sich aber bei einer experimentellen Überprüfung dieses Verfahrens gezeigt, dass die oben genannten als Ausgangsstoffe zu verwendenden 3-Oxo-4,6-diene mit 17ß-Hydroxy-17a-propionaldehyd-acetal-Seitenkette gar nicht bekannt sind und auch nicht nach den Angaben in der DOS 2 251 476 hergestellt werden können: werden nämlich die zunächst gemäss den oben angeführten DOS 2 237 143 und 2 248 834 (auf Seite 4 der DOS 251 476 zitiert) erhältlichen 3-Oxo-4-ene mit der 17ß-Hydroxy-17a-propionaldehyd-acetal-Seitenkette mit Chloranil dehydriert (wie auch etwa im US Patent 3 137 690, ebenfalls auf Seite 4 der DOS 2 251 476 und auf Seite 12 im experimentellen Teil zitiert), so entstehen nicht die entsprechenden 4,6-Diene, sondern die 4,6-Diene der gemäss obigem Schema entstandenen cyclischen Derivate,
wobei hier gegebenenfalls anstelle der Acetylthiogruppe die von . dem als Lösungsmittel verwendeten Alkohol sich ableitende Äthergruppe vorhanden ist. Das in der DOS 2 251 476 beschriebene und beanspruchte Verfahren ist also nicht durchführbar.
Sämtliche oben angegebenen Verfahren zur Herstellung von. Carbonsäurelactonen der Formel (I) sind, vom betriebstechnischen Standpunkt aus gesehen, unbefriedigend. Beim ersten publizierten Verfahren A werden Reaktionen benützt, die für eine technische Durchführung wenig geeignet sind, wie die langwierige Kohlendioxyd-Behandlung in der zweiten Stufe und die katalytische Hydrierung in der dritten. Zudem sind die Ausbeuten sehr gering.
Beim Verfahren B ergibt sich bei der Nacharbeitung eine Ausbeute von etwa 20 Gewichtsprozent bezogen auf eingesetztes Dehydroepiandrosteron, das als Ausgangsverbindung zur Herstellung des im Schema als erste Stufe angegebenen 17 a-Äthinyl-androst-5-en-3ß,17ß-diols dient.
Bei den Verfahren C-E sind die Gewichtsausbeuten laut dem experimentellen Teil der betreffenden Patentanmeldungen, wiederum bezogen auf eingesetztes Dehydro-epiandroste-ron, im Bereiche zwischen 10-23 %.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I gefunden, das höhere Ausbeuten als diejenigen des Standes der Technik liefert, und auch in betriebstechnischer Hinsicht einfacher, bequemer und reproduktionsfähiger als jene ist.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Darstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Acetal des 3ß,17ß-Dihydroxy-17a-pregn-5-en-21-carbaldehyds in basischem bis und mit neutralem Milieu mit einem für die Anlagerung von Brom an eine Doppelbindung geeigneten Bromierungsmittel behandelt, das erhaltene 3-Hydroxy-5,6-dibromderivat mit einer Verbindung des 6-werti-gen Chroms unter basischen bis neutralen Bedingungen zum entsprechenden 3-Oxo-steroid oxydiert, das erhaltene Produkt dehydrobromiert, zur Einführung einer 7a-Acylthiogruppe mit der dieser Acylthiogruppe entsprechenden Thiocarbonsäure umsetzt, und hierauf das erhaltene Produkt mit einer Verbindung des sechswertigen Chroms in saurer Lösung behandelt.
Die verfahrensgemäss durchzuführende Anlagerung von Brom an die 5,6-Doppelbindung der genannten Ausgangsstoffe kann mittels eines Bromierungsmittels erfolgen, welches imstande ist, allgemein an Doppelbindungen Brom zu addieren, wobei dafür zu sorgen ist, dass die Reaktion im basischen bis neutralem Medium durchgeführt wird. Es kann diese Anlagerung somit in an sich bekannter Weise ausgeführt werden, z.B. durch Verwendung von Brom in einem inerten neutralen Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Äthylenchlorid oder Chloroform, oder einem Diniederalkyl-niederalkansäure-amid, z.B. Dimethylformamid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Puffers, wie einer organischen oder anorganischen Base, oder in einer organischen Stickstoffblase, die im Überschuss verwendet wird, wie etwa Brom in einer tertiären organischen aromatischen Base, wie Pyridin oder dessen C-Methyl-Homologen, wie den Picolinen, insbesondere Collidin. Mit den genannten Stickstoffbasen bildet Brom intermediär Perbromide, bzw. Perbromide von Halogenwasserstoffsalzen der genannten Basen, wie z.B. die Perbromide der Bromwasserstoffsalze. Solche Perbromide können ebenfalls vorteilhaft zur verfahrensgemässen Bromierung verwendet werden. Insbesondere verwendet man Pyridinhydrobromidperbromid. Man verwendet vorteilhaft einen geringen Überschuss über die theoretisch zur Bromierung einer Doppelbindung erforderliche Menge Brom.
Ausser den Perbromiden der genannten Stickstoffbasen oder von anderen Basen können auch die Bromanlagerungsprodukte von Brom an Äthern, wie insbesondere cyclischen Äthern, wie Dioxan, verwendet werden. Vorteilhaft gibt man auch in diesen Fällen eine tertiäre aromatische Base, wie eine der oben genannten, hinzu.
Die Perbromide bzw. Bromaddukte werden in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie die oben genannten, aber ■»s auch in einem Äther, einem Keton, einem Kohlenwasserstoff, in Alkoholen, wie insbesondere niederaliphatischen einwertigen oder zweiwertigen Alkoholen, wie Methyl- oder Äthylalkohol, oder n-Butanol, oder Äthylenglykol, zur Umsetzung gebracht.
Auch andere Brom-Additions-Komplexe ausser den 5» genannten können die verfahrensgemässe Addition bewirken, z.B. der Additionskomplex von Brom an Tetramethylammo-niumbromid.
Sehr vorteilhaft ist die Verwendung von Pyridinhydrobromidperbromid, dass man in Pyridin-Lösung und bei Raumtem-55 peratur oder bei tiefer oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen —10° bis +100°, vorzugsweise zwischen 0° und +20° zur Reaktion bringt.
Die verfahrensgemässe Oxydation des erhaltenen 3-Hydroxy-5,6-dibromaditionsproduktes mit einer Verbindung des sechswertigen Chroms zum entsprechenden 3-Oxo-Steroid, z.B. Chromtrioxid oder Chromsäure soll in basischem bis und mit neutralem Medium erfolgen. Gegebenenfalls gibt man bei der Oxydation nochmals eine genügende Menge der vorher bei , der Bromierung verwendeten Base, also z.B. Pyridin, hinzu, so dass man ein Überschreiten des Neutralpunktes vermeidet, oder man versetzt das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Bro-mierungsreaktions-Gemisch mit einer Pyridinchromat-Lösung.
7
617 443
Diese Operation wird vorteilhaft bei Temperaturen von ca. — 10° bisca. +30° ausgrführt.
Die sodann gemäss dem Verfahren auszuführende Entbro-mierung des Chromsäureoxydationsproduktes kann ebenfalls in an sich bekannter Weise ausgeführt werden. Man verwendet hierzu z.B. anorganische basische Agenzien, wie Lithiumsalze, insbesondere Lithiumhalogenide, in erster Linie Lithiumbro-mid, in Gegenwart eines basischen Salzes eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie die Carbonate oder basichen Carbonate z.B. von Lithium, Natrium, Calcium oder Magnesium. Als Lösungsmittel verwendet man bei dieser Methode vorteilhaft ein Dialkylamid einer niederen aliphatischen Carbonsäure, insbesondere ein Di-niederalkyl-Derivat, wie z.B. Dimethylforma-mid, bei Temperaturen zwischen 0° und ca. 180°, vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 80 und 150°. Man kann zur Dehydrobromierung auch stickstoffhaltige Basen aromatischen Charakters verwenden, wie die oben genannnten, insbesondere Pyridin oder Collidin.
Nachdem auf die beschriebene Weise Bromwasserstoff entzogen worden ist, liegt als Reaktionsprodukt das die 17a-Propionsäurealdehyd-acetal-Seitenkette enthaltende 4,6-Dien-3-on Derivat vor. Dieses wird nun verfahrensgemäss mit einer Thioalkansäure in an sich bekannter Weise umgesetzt, d.h. wie dies für die Verbindungen der Formel (I') bekannt ist, und anschliessend hintereinander oder gleichzeitig mit einer Säure und einer Verbindung des sechswertigen Chroms behandelt.
Die genannte Addition einer Thiocarbonsäure an das 4,6-Dien-Derivat kann in an sich bekannter Weise im oben angegebenen Sinne ausgeführt werden, z.B. durch Behandlung des Steroids mit einem Überschuss der Thiocarbonsäure ohne Lösungsmittel in der Wärme. Bessere Ausbeuten ergibt jedoch die Umsetzung des 4,6-Steroiddiens in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere einem Alkohol, in erster Linie einem niederen Alkanol mit 1—7 C-Atomen, mit ca. 1,5-3,5 Mol Thiocarbonsäure, wenn erwünscht unter Zusatz von Wasser. Die besten Ausbeuten werden bei Temperaturen zwischen 0° und ca. 120° erhalten, z.B. wenn man beim Siedepunkt der genannten Alkohole, etwa Methanol, Äthanol, Propylalkohol, Isopropylalko hol, die Butanole oder Pentanole, in Abwesenheit von Wasse. umsetzt. Am günstigsten ist der Temperaturintervall zwischen
50 und 100° . Auf diese Weise erhält man sehr gute Ausbeuter, des gewünschten 7a-Acylthio-Derivates, ohne nennenswerte Bildung des 7ß-Isomeren. Als Thiocarbonsäuren werden insbesondere Nieder-Thioalkansäuren mit 1-7 C-Atomen, wie Thio-5 essigsaure, Thiopropinsäure oder Thiovaleriansäure, verwendet.
Bei der anschliessenden Behandlung mit einer Säure und einer Verbindung des sechswertigen Chroms findet gleichzeitig die Entacetalisierung der Aldehydacetaigruppe mit Ringschluss m der Propionaldehyd-Seitenkette mit der 17ß-Hydroxylgruppe und die Oxydation desselben zur entsprechenden Lactongruppe statt. Die Oxydation kann mit Chromtrioxid in saurer Lösung, insbesondere mineralsaurer Lösung, wie insbesondere in Schwefelsäure, Salzsäure oder einer der Phosphorsäuren, oder 15 in einer niederen Carbonsäure, wie einer Alkancarbonsäure mit 1—7 C-Atomen,wieAmeisen-, Essig-, oder Propionsäure oder einer der Buttersäuren oder Valeriansäuren, oder in Gemischen dieser Säuren, ausgeführt werden, wobei man gegebenenfalls auch Wasser zugeben kann. Ferner kann die Reaktion gegebenenfalls :<> auch in organischen Lösungsmitteln, wie Ketonen oder Äthern, z.B. in Aceton, Dioxan oderTetrahydrofuran, mit oder ohne Zusatz von Wasser, vollzogen werden.
Man kann auch vor der Oxydation eine separate Behandlung mit einer der genannten Säuren durchführen, wobei zunächst das oben genannte cyclische Halbacetal entsteht, und die Oxydation in einer zweiten Stufe unter den eben genannten Bedingungen vornehmen.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Acetale leiten sich von einem beliebigen aliphatischen, alicyclischen, araliphati-111 sehen oder gemischt aliphatisch - alicyclischen Alkohol ab, vor allem von niederen Alkanolen mit 1—7 C-Atomen oder niederen Alkandiolen mit 1—7 C-Atomen. Insbesondere verwendet man als Ausgangsstoff das Äthylenglykol-Acetal des 3ß-17ß-Dihydroxy-17a-pregn-5-en-21-carbaldehyds.
i5 Das Verfahren kann am folgendem Beispiel der Herstellung von Spironolacton illustriert werden, worin auch die theoretischen Ausbeuten, bezogen auf den Ausgangsstoff I", eingetragen sind. Wie ersichtlich, ist die Totalausbeute an Spironolacton IV', bezogen auf den Ausgangsstoff I", 47% d.Th.:
617 443
8
CH I OH o
1) Pyridinperbromid
2) Chromtrioxyd-Pyridin
3) Li2C03 + Dimethylformamid
Thioessigsäure in Methanol
Chromsäure 64% d.Th. bezogen auf Verbindung II"
IV'
SCOCH
Spironolacton 47 % d.Th. bz. auf I' '
Um einen Vergleich mit früheren Verfahren herzustellen, wie z.B. denjenigen der oben genannten deutschen Offenlegungsschriften, muss die Herstellung von I" aus Dehydro-epi-androsteron nach der in jenen Patentanmeldungen verwendeten Methode der Umsetzung von Dehydro-epi-androsteron mit einem Chloropropionaldehyd-acetal, z.B. dem Äthylenacetal, in Gegenwart von Lithium, einbezogen werden. Diese verläuft mit einer Ausbeute von ca. 60% d.Th. Werden alle Ausbeuten auf Gewichtsprozente umgerechnet, bezogen auf Dehydro-epian-drosteron, so ergibt sich für die Herstellung von Spironolacton nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, wie in den nachstehenden Beispielen 2 und 4 hergestellt, eine Ausbeute von ca. 41 %. Wie oben dargestellt, sind dagegen die Ausbeuten bei den oben besprochenen Verfahren C-E ca. 10-23 Gewichtsprozente an Spironolacton, bezogen auf Dehydro-epi-androsteron.
Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung lässt sich mit noch höherer Ausbeute an den gewünschten Endstoffen ausführen, sofern man die Verbindung I" aus Dehydro-epi-androsteron durch Anlagerung von Chlorpropionaldehyd-äthylenacetal/ Li herstellt und wenn man dabei folgende neue und erfinderische Variante wählt, die, als besondere Ausführungsart des
Verfahrens der vorliegenden Erfindung zu deren Gegenstand gehört: Es wurde gefunden, dass man bei der Umsetzung des Dehydro-epi-androsterons mit dem Chlorpropionaldehyd-ace-50 tal in Gegenwart von Lithium eine beträchtliche Menge Dehy-dro-epi-androsteron zurückgewinnen kann, wenn man nach erfolgter Umsetzung in an sich bekannter Weise, das Reaktionsprodukt mit Wasserdampf behandelt. Aus dem nicht wasser-dampfflüchtigen Anteil lassen sich sowohl Dehydro-epi-andro-55 steron wie das Umsetzungsprodukt, z.B. das 17a-(3'-Äthylen-dioxy-propyl)-androst-5-en-3ß,17-diol durch übliche Reinigungsoperationen, wie Chromatographie, z.B. an Aluminiumoxyd, und/oder Kristallisation, leicht voneinander trennen. Durch diese Verbesserung in der Darstellung des Ausgangsstof-w, fes des vorliegenden Verfahrens, wie z.B. im nachstehenden Beispiel 8 illustriert, lässt sich die Ausbeute z.B. an Spironolacton noch weiter steigern.
Ein besonderer Vorzug des vorliegenden Verfahrens liegt ferner darin, dass bei der Umsetzung des Ausgangsstoffes mit M dem bei Bromierungsmittel, zusätzlich der Oxydation desselben une} der Dehydrobromierung, die 4,6-Dien-3-on Zwischenstufe als eine einheitliche Verbindung gefasst wird, die man leicht, z.B. durch blosses Kristallisieren, in reinem Zustand erhalten
9
617 443
kann. Demgegenüber ist es z.B. bei den oben besprochenen Verfahren C—E, die alle über die 4,6-Dien-3-on Stufe gemäss Formel VIII führen, schwierig, reine Präparate dieser Konstitution zu erhalten, da es sich stets um Gemische der am 21-Kohlenstoffatom epimeren Alkoxy-Verbindungen handelt.
Eine Folge davon ist unter anderem, dass sich die Reinigung bei der Endstufe, z.B. beim Spironolacton, sehr mühsam und aufwendig gestaltet. Demgegenüber erhält man in den letzten Stufen des vorliegenden Verfahrens Produkte solcher Qualität, dass normalerweise eine einfache Reinigungsoperation, wie z.B. die Kristallisation, bereits genügt, um ganz reine Produkte zu erhalten.
Der Vorteil des vorliegenden Verfahrens gegenüber dem oben erwähnten Verfahren B der USA Patentschrift 3 738 983 und 3 270 008, ausser den schon erwähnten Vorteilen bezüglich der Ausbeuten, liegt auch noch darin, dass es im Vergleich dazu nur wenige und technisch einfach zu gestaltende Operationen aufweist.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen illustriert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
20 g Dehydro-epi-androsteron werden in 500 ml abs. Tetra-hydrofuran gelöst. Dann gibt man 5,2 g in kleine Stücke zerschnittenen Lithiumdraht zu. Darauf kühlt man mit einem Eisbad auf 0° ab und tropft unter Rühren in N2-Atmosphäre im Verlaufe von 15 Minuten 38 g ß-Chlorpropionaldehyd-äthylen-acetal in 50 ml abs. Tetrahydrofuran zu. Dabei wird so stark gekühlt (Eis-Kochsalz-Mischung), dass die Reaktionstemperatur 10° nicht übersteigt. Anschliessend rührt man weitere 2V2 Stunden bei 0° sowie über Nacht bei Zimmertemperatur (alles unter Stickstoff). Darauf wird von den überschüssigen Lithiumstücken abgetrennt und die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen. Dann extrahiert man mit Essigester und wäscht mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung neutral. Das nach dem Trocknen über Na2S04 und Eindampfen der organischen Phase anfallende Rohprodukt filtriert man an 300 g neutralem A1203 der Akt. II. Dabei werden mit 3 1 Petroläther-Toluol-(l : 1)-Gemisch vorerst unumgesetztes Reagens und nichtsteroidartige Verunreinigungen eluiert. Mit CH2C12 als Eluiermittel erhält man anschliessend 19,9 g 17a-(3'-Äthylendioxy-propyl)-androst-5-en-3ß,17ß-diol, das nach einer Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 181-182° schmilzt. Ausbeute 16,4 g (60,6% der Theorie). IR. 3600,3450 cnr^CHjClz). -NMR: 0,87, s, CH,(18); 1,02, s, CH3(19); 3,50, m, CH(3); 3,92, m, -0CH2CH20-; 4,91, t, J = 4, CH(3'); 5,34, m, CH(6)
(CDC13).
Beispiel 2:
6 g 17a-(3'-Äthylendioxy-propyl)-androst-5-en-3ß,17ß-diol werden in 60 ml Pyridin bei 0° mit 5,4 g festem Pyridinhy-drobromidperbromid versetzt. Dann rührt man unter Feuchtig-keitsausschluss 3 Stunden bei 0°. 1 Stunde nach Reaktionsbeginn tropft man 4,5 g Cr03 in 6 ml H20 unter Rühren zu 45 ml eiskaltem Pyridin, wobei die Zutropfgeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur im Kolben 10° nicht übersteigt. Die dabei resultierende Pyridinchromatlösung rührt man darauf bis zur Beendigung der parallel ablaufenden Bromierungsreaktion bei 0°. Dann giesst man die Pyridinchromatlösung zur Bromie-rungslösung und rührt vorerst weitere 3 Stunden bei 0° sowie dann zusätzlich über Nacht bei Zimmertemperatur.
Darauf verdünnt man mit viel CHC13 und wäscht nacheinander viermal mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung, zehnmal mit Wasser und nochmals viermal mit gesättigter NaCl-Lösung. Anschliessend wird die organische Phase mit Na2S04 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Das anfallende rohe Oxydationsprodukt wird zur azeotro-pen Entfernung von restlichem Pyridin mehrmals in Toluol gelöst und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dann löst man in 108 ml abs. Dimethylforamid, versetzt mit je 10,8 g LiBr und Li2C03 und erwärmt unter Rühren in N2-Atomspähre im Verlaufe von 15 Minuten auf 100° und belässt dann weitere l'A 5 Stunden bei dieser Temperatur. Nachher lässt man erkalten, verdünnt mit Essigester und wäscht zehnmal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung. Die über Na2S04 getrocknete Phase wird darauf im Vakuum eingedampft und der resultierende Eindampfrückstand an 100 g neutralem 10 A1203 (Akt. II) filtriert. Dabei eluiert man zuerst mit 500 ml Toluol die apolaren Verunreinigungen. Die anschliessenden Essigester-Eluate bestehen aus 4,56 g 17ß-Hydroxy-17a-(3'-äthylendioxy-propyl)-androsta-4,6-dien-3-on, die einmal aus Aceton-Petroläther umkristallisiert bei 132° schmelzen. Aus-15 beute nach Umkristallisation 4,44 g (74,7% der Theorie).
IR.: 3570,3450,1655,1620,1585 cm-' (CH2C12).-UV.: 287 (19700) inC2H5OH. - NMR.: 0,95, s, CH3(18); 1,10, s, CH3(19); ca. 3,95, m,-0CH2CH20-; 4,89, t, J = 4, CH(3'); 5,65, s, CH(4) ; 6,08, s (2H), CH(6) +CH(7) (CDC13). -[a]D = -6° (1,04 inCHCl3).
Beispiel 3:
5 g 17ß-Hydroxy-17a-(3'-äthylendioxy-propyl)-androsta-4,6-dien-3-on werden bei Zimmertemperatur in 50 ml Metha--5 noi gelöst. Dann gibt man nacheinander 7,5 ml Wasser und 2,5 ml Thioessigsäure zu und rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur. Darauf giesst man auf eiskalte 2N wässrige NaHC03-Lösung, extrahiert mit Essigester und wäscht mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung neutral. Nach dem Trocknen (Na2S04) -w und Eindampfen im Vakuum resultieren 5,86 g 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3'-äthyIendioxy-propyl)-androst-4-en-3-on [IR. 3450 (breit 1685,1670,1620 cm" 1(CH2C12) ; NMR. 0,92, s, CH3(18); 1,22, s, CH3(19); 2,33 s, SCOCH3; 3,94, m, CH(7) + - 0CH2CH20—4,91, t, J = 4, CH(3') ; 5,68, bs, CH(4) « (CDC13)], die direkt weiterverarbeitet werden. Die 5,86 g Rohprodukt werden in 200 ml Aceton gelöst und auf 0" abgekühlt. Dann tropft man unter Rühren 10 ml 8N Cr03 in 8N H2S04 so zu, dass die Temperatur 10° nicht übersteigt. Anschliessend führt man 45 Minuten bei Zimmertemperatur. Darauf tropft 411 man bei Zimmertemperatur nochmals 5 ml der obigen Cr03-Lösung zu und rührt eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur. Hierauf gibt man 10 ml Methanol zu, rührt nochmals 10 Minuten und verdünnt anschliessend mit Essigester. Die Essigesterphase wäscht man je dreimal mit gesättigten wässrigen •is Lösungen von Natriumacetat und Kochsalz, trocknet über Na2S04 und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Dabei resultieren 5,5 g eines kristallinen Rohrproduktes, aus dem durch Kristallisation aus Methanol bei —10° 2,75 g Spironolacton (7a-Acetylthio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton s« (51 % der Theorie bezogen auf das Edukt von Beispiel 3) vom Doppelsmp. 135 und 202° erhalten wird. IR. 1770,1670-1700 breit, 1620 cm-1(CH2Cl2).UV. 240 (19400) in C2H5OH. -NMR. 0,97, s, CH3(18), 1,20, s, CH3(19), 2,31, s, SCOCH3; 2,84,8-Liniensignal, J66 = 15, J67 = 4, J46 = 2,CH(6ß):3,97, ss m. CH(7) 5,68, d.J = 2. CH(4) (CDC13). '
Beispiel 4:
1,80 g 17ß-Hydroxy-17a-(3'-äthylendioxy-propyl)-andro-60 sta-4,6-dien-3-on werden in 5,1 ml siedendem Methanol gelöst. Man tropft dann im Verlaufe von 5 Minuten zur siedenden Lösung 1 ml Thioessigsäure zu und kocht anschliessend weitere 30 Minuten. Darauf kühlt man ab, verdünnt mit Essigester und wäscht nacheinander mit wässrigen Lösungen von NaHC03 und ft5 NaCl bis zum Neutralpunkt. Dann trocknet man die organische Phase über Na2S04 und dampft im Vakuum ein. Dabei resultieren 2,09 g Rohprodukt, die in 80 ml Aceton bei 0° unter Rühren mit 4 ml einer 8 N Cr03-Lösung in 8 N wässriger
617 443
10
H2S04 versetzt werden. Anschliessend rührt man 1 Stunde bei Zimmertemperatur, versetzt nochmals mit 2 ml der obigen Cr03-Lösung und rührt nochmals eine Stunde. Hierauf nimmt man in Essigester auf, wäscht je dreimal mit gesättigten wässrigen Lösungen von Natriumacetat und NaCl, trocknet über Na2S04 und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Dabei resultieren 1,87 g rohes Spironolacton, aus dem durch einmalige Kristallisation aus CH2Cl2-Methanol 1,25 g reine Verbindung erhalten werden. (Phys. Daten wie in Beispiel 3).
Beispiel 5:
20 g Dehydro-epi-androsteron werden in 500 ml abs. Tetra-hydrofuran gelöst. Dann gibt man 5,2 g in kleine Stücke zerschnitten blanken Lithiumdraht zu. Darauf kühlt man mit einem Eisbad auf 0° ab und tropft unter Rühren in N2-Atomspähre im Verlaufe von 15 Minuten 38 g ß-Chlorpropionaldehyd-äthylen-acetat in 50 ml abs. Tetrahydrofuran zu. Dabei wird so stark gekühlt, dass die Reaktionstemperatur 10° nicht übersteigt. Anschliessend rührt man weitere 2'A Stunden bei 0° sowie über Nacht bei Zimmertemperatur (alles unter Stickstoff). Darauf wird von den überschüssigen Lithiumstücken abgetrennt, auf Eiswasser gegossen und das überschüssige Reagens sowie dessen Zersetzungsprodukte mittels Wasserdampfdestillation abgetrennt. Der nicht wasserdampfflüchtige Rückstand wird schliesslich mit Methylenchlorid extrahiert. Die dabei resultierende Methylenchlorid-Phase wäscht man mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung neutral, trocknet über Na2S04 und dampft im Vakuum ein. Das anfallende Rohprodukt filtriert man an 600 g neutralem A1203 der Akt.II. Dabei werden zuerst vier Fraktionen mit je 1 Liter Methylenchlorid eluiert. Dann wird die Säule mit 6 Fraktionen Methylenchlorid-Essigester-(4:1)-Gemisch (je 1 Liter) ausgewaschen. Durch Eindampfen der dritten Fraktion werden 3,2 g unumgesetztes rohes Dehydro-epi-androsteron erhalten, aus dem durch Kristallisation aus i5 Aceton-Petroläther 2,65 g Reinsubstanz zurückgewonnen werden. Die Fraktionen 4-10 liefern 20,1 g 17a-(3-Äthylendioxy-propyl)-androst-5-en-3ß,17ß-diol, das nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther bei 181-182° schmilzt (17 g; 74% d.Th. unter Berücksichtigung des zurückgewonnenen Aus-:ogangsmaterials).
Claims (20)
- 617 443
- 2. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Acetal verwendet, das sich von niederen Alkanolen oder Alkandiolen mit 1-7 C-Atomen ableitet.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel% /Ya)worin R eine Acylthiogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acetal des 3ß,17ß-Dihydroxy-17a-pregn-5-en-21-carbaldehyds in basischem bis und mit neutralem Milieu mit einem für die Anlagerung von Brom an eine Doppelbindung geeigneten Bromierungsmittel behandelt, das erhaltene 3-Hydroxy-5,6-dibromderivat mit einer Verbindung des 6-werti-gen Chroms unter basischen bis neutralen Bedingungen zum entsprechenden 3-Oxo-Steroid oxydiert, das erhaltene Produkt dehydrobromiert, zur Einführung einer 7-a-Acylthiogruppe mit der dieser Acylthiogruppe entsprechenden Thiocarbonsäure umsetzt und hierauf das erhaltene Produkt mit einer Verbindung des sechswertigen Chroms in saurer Lösung behandelt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff das Äthylenglykol-Acetal des 3ß, 17 ß-Dihydroxy-17 a-pregn-5 -en-21 -carbaldehyds verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bromierung mit Brom oder einem Äther-Broman-Iagerungsprodukt oder einem Perbromid einer tertiären aromatischen Stickstoffbase in einem niederaliphatischen chlorierten Kohlenwasserstoff, einem Diniederalkyl-niederalkansäureamid, gegebenfalls in Anwesenheit eines Puffers, oder in einer tertiären organischen aromatischen Base ausführt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridinhydrobromidperbromid in Pyridin verwendet und die Reaktion bei niederer Temperatur oder bei Raumtemperatur vor sich gehen lässt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man zwischen 0° und +20° bromiert.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 5,6-Dibrom-Additionsprodukt mit Chromtrioxid oder mit Chromsäure in einer tertiären aromatischen Base oxydiert.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridin als Base verwendet.
- 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Temperaturen zwischen —10° bis +30° oxydiert.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrobromierung des Chromsäureoxydations-produktes mit anorganischen basischen Agenzien ausführt.
- 11—7 C-Atomen oxydiert.11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Lithiumhalogenide in Gegenwart eines basischen Salzes eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls verwendet.
- 12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Lithiumbromid in Gegenwart von Lithiumcarbonat verwendet, und die Dehydrobromierung in Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 80° und 150° ausführt.
- 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das durch die Dehydrobromierung erhaltene Produkt in einem niederen Alkanol mit 1-7 C-Atomen und bei Temperaturen zwischen 0 und 120° mit ca. 1,5-3,5-Mol einer Thiocarbonsäure umsetzt.
- 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Temperaturen zwischen 50 und 100° in einem, wasserfreien Alkohol umsetzt.
- 15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer niederen Thioalkansäure mit 1—7 C-Atomen umsetzt.
- 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,î dass man mit Thioessigsaure umsetzt.
- 17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine durch Umsatz mit Thioessigsaure erhaltene Verbindung mit einer Verbindung des sechswertigen Chroms in mineralsaurer Lösung behandelt.
- . 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Chromtrioxid in Schwefelsäure, gegebenenfalls unter Zusatz von Aceton, oxydiert.
- 19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Chromtrioxid in einer niederen Carbonsäure mit
- 20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formelworin R eine Acylthiogruppe bedeutet, dadurch gekennzeich-v; net, dass man Dehydroepiandrosteron mit einem Chlorpropio-naldehydacetal in Gegenwart von Lithium umsetzt, das Reaktionsgemisch mit Wasserdampf behandelt, im Rückstand der Wasserdampfdestillation unumgesetztes Dehydroepiandrosteron vom entsprechenden Acetal des 3ß,17ß-Dihydroxy-17a-pregn-5-en-21-carba!dehyds trennt, und letzteres gemäss dem Verfahren des Anspruchs 1 umsetzt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH769675A CH612953A5 (en) | 1975-06-13 | 1975-06-13 | Process for the preparation of steroid carbolactones |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH617443A5 true CH617443A5 (en) | 1980-05-30 |
Family
ID=4329149
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH769675A CH612953A5 (en) | 1975-06-13 | 1975-06-13 | Process for the preparation of steroid carbolactones |
CH318579A CH617443A5 (en) | 1975-06-13 | 1979-04-05 | Process for the preparation of steroid carbolactones |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH769675A CH612953A5 (en) | 1975-06-13 | 1975-06-13 | Process for the preparation of steroid carbolactones |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPS52256A (de) |
AT (1) | AT356299B (de) |
BE (1) | BE842870A (de) |
CA (1) | CA1065849A (de) |
CH (2) | CH612953A5 (de) |
DE (1) | DE2625723A1 (de) |
DK (1) | DK142992C (de) |
FR (1) | FR2313934A1 (de) |
GB (1) | GB1548259A (de) |
MX (1) | MX3537E (de) |
NL (1) | NL7606350A (de) |
SE (1) | SE416951B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113528607A (zh) * | 2021-08-08 | 2021-10-22 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种化学-酶法制备螺内酯的方法 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3330084A1 (de) * | 1983-08-17 | 1985-03-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 7(alpha)-alkoxycarbonyl-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone und deren 21-carbonsaeuresalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
JPS6095799A (ja) * | 1983-10-31 | 1985-05-29 | Nec Corp | プログラマブル・リ−ド・オンリ−・メモリ |
US8334375B2 (en) | 2009-04-10 | 2012-12-18 | Evestra, Inc. | Methods for the preparation of drospirenone |
CN101731164B (zh) * | 2009-11-12 | 2012-06-27 | 中国水产科学研究院渔业机械仪器研究所 | 封闭流水式养殖网箱 |
CN108047299B (zh) * | 2017-12-29 | 2021-11-09 | 广西万德药业有限公司 | 坎利酮重要中间体的制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1250818B (de) * | 1963-10-01 | 1967-09-28 | G. D. Searle & Co., Chicago, 111. (V. St. A.) | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxozl4.Asteroiden |
US3682894A (en) * | 1970-02-24 | 1972-08-08 | Searle & Co | Process for preparing 3-oxo-delta4,6-steroids |
DE2248834A1 (de) * | 1972-10-05 | 1974-04-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7 alpha-acetylthio-17beta-hydroxy4-androsten-17 alpha-yl)-propionsaeuregamma -lacton |
DE2251476A1 (de) * | 1972-10-20 | 1974-05-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7 alpha-thioacyl-17 beta-hydroxy4-androsten-17 alpha -yl)-propionsaeuregamma -lactonen |
-
1975
- 1975-06-13 CH CH769675A patent/CH612953A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-05-21 SE SE7605799A patent/SE416951B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-09 DE DE19762625723 patent/DE2625723A1/de not_active Ceased
- 1976-06-11 DK DK264476A patent/DK142992C/da active
- 1976-06-11 FR FR7617760A patent/FR2313934A1/fr active Granted
- 1976-06-11 CA CA254,684A patent/CA1065849A/en not_active Expired
- 1976-06-11 NL NL7606350A patent/NL7606350A/xx unknown
- 1976-06-11 BE BE167857A patent/BE842870A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-11 GB GB2430576A patent/GB1548259A/en not_active Expired
- 1976-06-11 AT AT425476A patent/AT356299B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-11 MX MX30176U patent/MX3537E/es unknown
- 1976-06-12 JP JP6824976A patent/JPS52256A/ja active Granted
-
1979
- 1979-04-05 CH CH318579A patent/CH617443A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-08-10 JP JP16662584A patent/JPS6056998A/ja active Granted
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113528607A (zh) * | 2021-08-08 | 2021-10-22 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种化学-酶法制备螺内酯的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2313934A1 (fr) | 1977-01-07 |
JPS6159320B2 (de) | 1986-12-16 |
ATA425476A (de) | 1979-09-15 |
SE416951B (sv) | 1981-02-16 |
JPS52256A (en) | 1977-01-05 |
FR2313934B1 (de) | 1978-10-20 |
DE2625723A1 (de) | 1976-12-23 |
JPS6056998A (ja) | 1985-04-02 |
DK142992C (da) | 1981-10-05 |
CA1065849A (en) | 1979-11-06 |
DK142992B (da) | 1981-03-09 |
NL7606350A (nl) | 1976-12-15 |
MX3537E (es) | 1981-02-10 |
DK264476A (da) | 1976-12-14 |
SE7605799L (sv) | 1976-12-14 |
AT356299B (de) | 1980-04-25 |
BE842870A (fr) | 1976-12-13 |
GB1548259A (en) | 1979-07-11 |
JPS6357438B2 (de) | 1988-11-11 |
CH612953A5 (en) | 1979-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH617443A5 (en) | Process for the preparation of steroid carbolactones | |
DE2715863A1 (de) | Verfahren zur herstellung von steroidcarbonsaeuren und ihren estern | |
DE2407967A1 (de) | 16-substituierte corticoide und verfahren zu deren herstellung | |
DE1117113B (de) | Verfahren zur Herstellung ª‡ú¼ ª‰-ungesaettigter Ketosteroide, die am ª‰-staendigen Kohlenstoffatom eine Methylgruppe tragen | |
DE1241825C2 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-chlor-4,6-dienverbindungen der pregnan-, androstan- oder cholestanreihe | |
DE1668652B2 (de) | Verfahren zur einfuehrung von kohlenwasserstoffsubstituenten in die stellung 10 von 19-nor-steroidderivaten sowie 5,10- epoxy-13 beta (c tief 1-6)-alkyl- delta hoch h 9(11)-19-nor-steroide als zwischenprodukte und einige 5(10), 9(11)- ausgangsverbindungen | |
DE1468171C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 16 beta -Methylprednison und dessen 21-Acetat | |
DE1643618C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 13 beta- Alkyl-3,11,17,20,21 -pentaoxylierten-18,19,-dinorpregnenen und 13-Alkyl-11 -oxylierten-18,19-dinorpregnanen | |
DE1418857C (de) | Verfahren zur Herstellung von 3beta-Hydroxy-(bzw.-Acyloxy)-9alpha, llbeta-dichlor-lobeta-methyl-Salphasteroiden der Pregnanreihe | |
DE1793270A1 (de) | 16alpha,17alpha-Methylensteroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1493344B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 16 alpha-Chlor- oder -Fluor-17(20)-pregnen-21-saeureestern und daraus erhaeltlichen 16 alpha-Chlor- oder -Fluor-17 alpha-hydroxy-20-keto-21-acyloxyverbindungen der Pregnanreihe | |
DE958841C (de) | Verfahren zur Herstellung von 4, 17 (20)-Pregnadien-11ª‡ (oder 11ª‰), -21-diol-3-on | |
DE1162361B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6 alpha-Fluor-4-3-keto-steroiden der Androstan- oder Pregnanreihe | |
AT233184B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-Δ<1,4>-steroiden | |
DE1568951C (de) | Steroid- eckige Klammer auf 17 alpha, 16 alpha-d eckige Klammer zu -oxazoline und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1568052C3 (de) | 3beta-Acetoxy-5alpha-hydroxy-17 alpha-brompregnan-6, 20-dion sowie Verfahren zur Herstellung von 3beta, 5alpha-Dihydroxy-17alpha-methyl-17 beta-Carbo-methoxyandrostan-6-on | |
DE961534C (de) | Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung halogenierten 3-Ketosteroiden | |
DE1443667B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 11 beta, 18-Oxldo-18,21 -dihydroxy-20-oxopregnanverbindungen bzw. deren 21-Ester sowie Delta hoch 20 -11 beta, 18,20-Bisoxidopregnen-Zwischenprodukte | |
DE2003653A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pregnan-20-on-3beta,5beta,14beta,21-tetrol | |
CH630393A5 (en) | Process for preparating steroid carboxylic acid salts and steroid carboxylic acid esters | |
DE2132104A1 (de) | Steroido-[16alpha,17alpha-d]-oxazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DD202439A5 (de) | Verfahren zur herstellung von acyloxysteroiden | |
DE1543468A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentanophenanthrenderivate | |
DE1418856A1 (de) | Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1202271B (de) | Verfahren zur Herstellung von 15-Dehydro-17beta-hydroxy-17alpha-aethinylandrostenen beren Acylaten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |