CH615198A5 - Process for the preparation of daunomycin - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur chemischen Synthese von Daunomycin und dessen yS-Anomer, der 4'-epi-Daunomycinmischung von a- und ß-Anomer, sowie jedes einzelnen Anomers. The present invention relates to a new process for the chemical synthesis of daunomycin and its yS anomer, the 4'-epi-daunomycin mixture of a and β anomer, and each individual anomer.
Daunomycin und Daunomycinon sind in der GB-PS 35 1033 383 beschrieben und beansprucht. Daunomycin and daunomycinone are described and claimed in GB-PS 35 1033 383.
Der vollständige Name von 4'-epi-Daunomycin-a-anomer ist 7-0-(3'-Amino-2',3',6'-trideoxy-a-L-arabinohexopyran-osyl)-daunomycinon. The full name of 4'-epi-daunomycin-a-anomer is 7-0- (3'-amino-2 ', 3', 6'-trideoxy-a-L-arabinohexopyran-osyl) -daunomycinone.
Der vollständige Name von 4'-epi-Daunomycin-/?-anomer 40 ist 7-0-(3'-Amino-2',3',6'-trideoxy-/?-L-arabinohexopyrano-syl)-daunomycinon. The full name of 4'-epi-daunomycin - /? - anomer 40 is 7-0- (3'-amino-2 ', 3', 6'-trideoxy - /? - L-arabinohexopyrano-syl) -daunomycinone.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Daunomycin und von 4'-epi-Daunomycin sowie den entsprechenden /Î-Anomeren ist dadurch gekennzeichnet, dass Dau- 45 nomycinon mit l-Chlor-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-4-trifluoracetoxy-a-L-lyxohexopyranose oder l-Chlor-2,3,6-tri-deoxy-3-trifluoracetamido-4-trifluoracetoxy-a-L-arabinohexo-pyranose in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines Quecksilbersalzes als Katalysator und eines Chlorwasserstoffakzeptors umsetzt und danach die Trifluoracetylschutzgruppen in den gebildeten Glycosidverbindungen entfernt und die a- und /J-Anomere getrennt werden. The process according to the invention for the production of daunomycin and of 4'-epi-daunomycin and the corresponding / β anomers is characterized in that permanent 45-nomycinone with 1-chloro-2,3,6-trideoxy-3-trifluoroacetamido-4- trifluoroacetoxy-aL-lyxohexopyranose or l-chloro-2,3,6-tri-deoxy-3-trifluoroacetamido-4-trifluoroacetoxy-aL-arabinohexo-pyranose in an organic solvent in the presence of a mercury salt as catalyst and a hydrogen chloride acceptor and then the Trifluoroacetyl protective groups in the glycoside compounds formed are removed and the a and / J anomers are separated.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann wie folgt wiedergegeben werden: The method according to the invention can be reproduced as follows:
Daunomycinon der Formel Daunomycinone of the formula
NH NH
CO CO
I I.
CF CF
unter Bildung der entsprechenden Glycoside, aus denen die Trifluoracetylschutzgruppen entfernt und die a- und ß-Ano-mere getrennt werden, so dass die pharmakologisch aktiven Glycoside der folgenden Formeln erhalten werden to form the corresponding glycosides from which the trifluoroacetyl protective groups are removed and the a- and β-anomers are separated, so that the pharmacologically active glycosides of the following formulas are obtained
Q OH COCHs Q OH COCHs
CHsO O OH CHsO O OH
50 50
55 55
ÖH ÖH
(IV) (IV)
(Daunomycin), (Daunomycin),
NHa NHa
Q OH COCHs Q OH COCHs
ÖH ÖH
(I) (I)
CHsO O OH \ CHsO O OH \
ÒH OH
wird kondensiert mit l-Chlor-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracet- is condensed with l-chloro-2,3,6-trideoxy-3-trifluoroacet
60 60
65 65
CHsO O CHsO O
COCHs COCHs
ÖH ÖH
(V), (V),
/2-Anomeres von Daunomycin (IV) Daunomycin (IV) 1/2 Anomer
3 3rd
615198 615198
O OH O OH
COCHs COCHs
OH OH
(VI) und (VI) and
4'-epi-Daunomycin 4'-epi-daunomycin
COCHs COCHs
OH OH
CHsOO OH | CHsOO OH |
O O
NHs I NHs I
O O
HO HO
10 10th
15 15
20 20th
(VII) (VII)
/S-Anomeres von (VI) / S anomer of (VI)
25 25th
30 30th
Die N-Trifluoracetylschutzgruppen in den Verbindungen II und III können durch milde alkalische Behandlung zufriedenstellend entfernt werden. The N-trifluoroacetyl protecting groups in the compounds II and III can be removed satisfactorily by mild alkaline treatment.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird bevorzugt angewendet auf die Ausgangsprodukte l-Chlor-2,3,6-trideoxy-3- 35 trifluoracetamido-4-trifluoracetoxy-L-lyxohexopyranoseund l-Chlor-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-4-trifluoracetoxy-L-arabinohexopyranose, die erhalten werden durch Umsetzung von 2,3,6-Trideoxy-3-amino-L-lyxo-hexopyranose oder 2,3,6-Trideoxy-3-amino-L-arabinohexopyranose bei 0° C mit 40 Trifluoressigsäureanhydrid unter Bildung der neuen Tri-tri-fluoracylderivate, welche nach Behandlung mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas bei 0° C l-Chlor-2,3,6-trideoxy-3-tri-fluoracetamido-4-trifluoracetoxy-L-lyxoh*exopyranose und 1-Chlor-2,3,6-trideoxy-3-trifluor-acetamido-4-trifluoracetoxy- 45 L-arabinohexopyranose ergeben. The process according to the invention is preferably applied to the starting products l-chloro-2,3,6-trideoxy-3- 35 trifluoroacetamido-4-trifluoroacetoxy-L-lyxohexopyranose and l-chloro-2,3,6-trideoxy-3-trifluoroacetamido-4 -trifluoroacetoxy-L-arabinohexopyranose, which are obtained by reacting 2,3,6-trideoxy-3-amino-L-lyxo-hexopyranose or 2,3,6-trideoxy-3-amino-L-arabinohexopyranose at 0 ° C with 40 trifluoroacetic anhydride to form the new tri-tri-fluoroacyl derivatives, which after treatment with anhydrous hydrogen chloride gas at 0 ° C l-chloro-2,3,6-trideoxy-3-tri-fluoroacetamido-4-trifluoroacetoxy-L-lyxoh * exopyranose and 1-chloro-2,3,6-trideoxy-3-trifluoroacetamido-4-trifluoroacetoxy-45 L-arabinohexopyranose.
Die 1-Chlorhexosen sind stabile feste Verbindungen, die mehrere Tage unter wasserfreien Bedingungen gelagert werden können. The 1-chlorhexoses are stable solid compounds that can be stored under anhydrous conditions for several days.
Was geeignete Reaktionsbedingungen für die Synthese 50 der Glycosidbindung betrifft, ermöglicht die wohlbekannte Koenigs-Knorr-Reaktion (J. Conchie, G. A. Lewy und C. A. Marsh, Advances in Carbohydrate Chemistry, 1957,12,157) einen Breich unterschiedlicher Bedingungen, die Modifikationen des Lösungsmittels, der Temperatur, des Katalysators, so- 55 wie des Chlorwasserstoffakzeptors einschliessen. Die Modifikationen sind deshalb wichtig, weil gewöhnlich ein Optimum an Einzelbedingungen notwendig ist, um eine annehmbare Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen. As for suitable reaction conditions for synthesis 50 of the glycoside bond, the well-known Koenigs-Knorr reaction (J. Conchie, GA Lewy and CA Marsh, Advances in Carbohydrate Chemistry, 1957, 12, 157) enables a range of different conditions, the modifications of the solvent, the Include temperature, the catalyst, and 55 the hydrogen chloride acceptor. The modifications are important because an optimum of individual conditions is usually necessary in order to achieve an acceptable reaction rate.
Die Anwendung von Standardbedingungen auf die 1-Ha- 60 logenderivate der 1-Deoxyzucker führt zu den entsprechenden Glycalen (Zorbach et al., siehe oben). The application of standard conditions to the 1-Ha 60 log derivatives of 1-deoxy sugar leads to the corresponding glycals (Zorbach et al., See above).
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne dass dieses jedoch hierauf beschränkt sein soll. The following examples are intended to explain the present invention in more detail, without, however, being restricted thereto.
Beispiel 1 example 1
1 g Hydrochlorid von Daunosamin (II) wird im wasser65 1 g of hydrochloride of daunosamine (II) is in water65
freien Diäthyläther suspendiert und bei 0° C mit 8 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt. Nach Stehenlassen während 2 Stunden bei 0° C und 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Dichlormethan kristallisiert, wobei 1,1 g Tri-trifluoracetyldaunosamin erhalten werden, Fp. 132 bis 134° C, Massespektrum m/e 391 (M-44), 322 (M-113). 0,5 g dieses Produktes werden in wasserfreiem Diäthyläther bei 0° Celsius mit wasserfreiem Chlorwassérstoffgas behandelt. Nach Stehenlassen über Nacht bei 5° C wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei l-Chlor-N,0-di-trifluoracetyldaunos-amin als öliges Produkt erhalten wird (es kann auch 1-Chlor-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-4-trifluoracetoxy-L-lyxo-hexopyranose genannt werden). free diethyl ether and treated at 0 ° C with 8 ml of trifluoroacetic anhydride. After standing for 2 hours at 0 ° C. and 1 hour at room temperature, the solvent is removed under reduced pressure and the residue is crystallized from dichloromethane, 1.1 g of tri-trifluoroacetyldaunosamine being obtained, mp 132 to 134 ° C., mass spectrum m / e 391 (M-44), 322 (M-113). 0.5 g of this product are treated in anhydrous diethyl ether at 0 ° Celsius with anhydrous hydrogen chloride gas. After standing overnight at 5 ° C., the solvent is removed in vacuo, l-chloro-N, 0-di-trifluoroacetyldaunos-amine being obtained as an oily product (1-chloro-2,3,6-trideoxy- 3-trifluoroacetamido-4-trifluoroacetoxy-L-lyxo-hexopyranose).
NMR (CDCls): 1,22 ô (Duplett, J=6,5 Hz, 3H, CHS), NMR (CDCls): 1.22 ô (doublet, J = 6.5 Hz, 3H, CHS),
2,05 bis 2,70 ó (Multiplett, 2H, C(2)H2), 4,46 ô (Duplett-Quartet, J=6,5 Hz und J<lHz, 1H, C(5)H), 2.05 to 2.70 ó (multiplet, 2H, C (2) H2), 4.46 ô (doublet quartet, J = 6.5 Hz and J <1 Hz, 1H, C (5) H),
4,60 bis 5,10 Ò (Multiplett, 1H, C(3)H), 5,37 ò (C, Wh = 6,0 Hz, 1H, C(4)H), 6,29 <5 (Multiplett, Wh ö 6,5 Hz, 1H, C(l)H) und 4.60 to 5.10 Ò (multiplet, 1H, C (3) H), 5.37 ò (C, Wh = 6.0 Hz, 1H, C (4) H), 6.29 <5 (multiplet , Wh ö 6.5 Hz, 1H, C (l) H) and
6,37 <5 (breites Singlett, IH, NH). 6.37 <5 (broad singlet, IH, NH).
300 mg (0,75 mMol) fein pulverisiertes Daunomycinon (I) werden in 75 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 600 mg Quecksilberoxyd, 150 ml Quecksilberbromid und einem Molekularsieb (3Â, Merck) behandelt. 300 mg (0.75 mmol) of finely powdered daunomycinone (I) are dissolved in 75 ml of anhydrous chloroform and treated with 600 mg of mercury oxide, 150 ml of mercury bromide and a molecular sieve (3Â, Merck).
Die Suspension wird 1 Stunde lang gerührt, worauf 600 mg l-Chlor-N,0-trifluoracetyldaunòsamin zugesetzt werden. Die Mischung wird 64 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Methanol aufgenommen und 15 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Der Rückstand, der nach Entfernung des Lösungsmittels verbleibt, wird auf einer Kieselsäuresäule unter Verwendung einer Mischung von Chloroform:Benzol:Methanol 100:20:3 (bezogen auf das Volumen) als Eluierungsmittel chromatographiert. The suspension is stirred for 1 hour, after which 600 mg of l-chloro-N, 0-trifluoroacetyldaunòsamin are added. The mixture is stirred at room temperature for 64 hours and then filtered. The solution is evaporated in vacuo. The residue is taken up in 200 ml of methanol and refluxed for 15 minutes. The residue that remains after removal of the solvent is chromatographed on a silica column using a mixture of chloroform: benzene: methanol 100: 20: 3 (by volume) as the eluent.
Ausser nichtumgesetztem Daunomycinon werden 220 mg N-Trifluoracetyldaunomycin, Fp. 169 bis 171° C (nach Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran und Hexan) und 20 mg N-Trifluoracetyldaunomycin (^-Isomer), Fp. 138 bis 140° C, [a] j^° + 440° (c = 0,1 in Chloroform) erhalten. In addition to unconverted daunomycinone, 220 mg of N-trifluoroacetyldaunomycin, mp. 169 to 171 ° C (after recrystallization from tetrahydrofuran and hexane) and 20 mg of N-trifluoroacetyldaunomycin (^ isomer), mp. 138 to 140 ° C, [a] j ^ ° + 440 ° (c = 0.1 in chloroform) obtained.
0,20 g N-Trifluoracetyldaunomycin werden in 20 ml 0,1N wässrigem Natriumhydroxyd gelöst. Die erhaltene Lösung wird nach 30 Minuten Stehenlassen bei Raumtemperatur mit 0,1N wässrigem Chlorwasserstoff behandelt, um den pH-Wert auf 8,6 zu bringen, und wiederholt mit Chloroform extrahiert. 0.20 g of N-trifluoroacetyldaunomycin are dissolved in 20 ml of 0.1N aqueous sodium hydroxide. The solution obtained, after standing at room temperature for 30 minutes, was treated with 0.1N aqueous hydrogen chloride to bring the pH to 8.6 and extracted repeatedly with chloroform.
Die Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, auf ein kleines Volumen eingeengt und mit 0,1N methanolischem Chlorwasserstoff auf einen pH-Wert von 4,5 angesäuert, um die Kristallisation von Daunomycinhydro-chlorid zu ermöglichen. Dieses ist in jeder Hinsicht mit dem durch Fermentation erhaltenen Produkt (siehe F. Arcamone et al., Gazzetta Chimica Italiana, 1970,100, 949) identisch. The extracts are dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated to a small volume and acidified with 0.1N methanolic hydrogen chloride to a pH of 4.5 in order to allow the crystallization of daunomycin hydrochloride. This is identical in every respect to the product obtained by fermentation (see F. Arcamone et al., Gazzetta Chimica Italiana, 1970, 100, 949).
Die Ausbeute ist praktisch quantitativ. The yield is practically quantitative.
Beispiel 2 Example 2
1 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-L-arabinohexose wird in 20 ml wasserfreiem Diäthyläther suspendiert und bei 0° C mit Trifluoressigsäureanhydrid behandelt. Die Mischung wird weiter, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt, wobei eine quantitative Ausbeute an 2,3,6-Trideoxy-N,0-di-trifluor-acetyl-L-arabinohexopyranosylchlorid erhalten wird. NMR (CDCls): 1,30 ô (Duplett, J=6,0 Hz, 3H, CHS), 1 g of 2,3,6-trideoxy-3-trifluoroacetamido-L-arabinohexose is suspended in 20 ml of anhydrous diethyl ether and treated at 0 ° C. with trifluoroacetic anhydride. The mixture is further treated as described in Example 1, a quantitative yield of 2,3,6-trideoxy-N, 0-di-trifluoroacetyl-L-arabinohexopyranosyl chloride being obtained. NMR (CDCls): 1.30 ô (doublet, J = 6.0 Hz, 3H, CHS),
2,25 bis 2,80 Ò (Multiplett, 2H, C(2)H2), 4,20 bis 4,65 <5 (Multiplett, 1H, C(5)H), 2.25 to 2.80 Ò (multiplet, 2H, C (2) H2), 4.20 to 4.65 <5 (multiplet, 1H, C (5) H),
615198 615198
4 4th
4,65 bis 5,15 ô (Multiplett, 2H, C(3) H und C(4)H), 4.65 to 5.15 ô (multiplet, 2H, C (3) H and C (4) H),
6,25 Ô (Multiplett, Wh=6,0 Hz, 1H, C(l)H) und 6.25 Ô (multiplet, Wh = 6.0 Hz, 1H, C (l) H) and
6,45 ô (breites Single«, IH, NH). 6.45 ô (broad single, IH, NH).
Eine Lösung von 0,5 g Daunomycinon in wasserfreiem Chloroform wird mit 1 g Quecksilberoxyd, 0,25 g Quecksilberbromid und 10 g Molekularsieb (3Â, Merck) sowie 0,'5. g 2,3,6-Trideoxy-N-O-di-trifluoracetyI-L-arabinohexopyranosyl-Chlorid behandelt. Die Mischung wird 24 Stunden lang gerührt, die Feststoffe werden abfiltriert und es wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufge- -nommen, 15 Minuten lang am Rückflüss gehalten, zur Trok-kene eingedampft und auf einer Kieselsäuresäule, unter Verwendung einer Mischung von Chloroform:Benzol:Methanol 10:20:3 als Eluierungsmittel chromatographiert. Das Hauptprodukt, das erhalten wird, ist eine Mischung im Verhältnis von 70:30 a- und /3-7-0-(N-Trifluoracetyl-4'-epi-daunosamin-yl)-daunomycinon (Ausbeute nach Kristallisation aus Chloroform 0,3 g). Dieses Material wird nach Behandeln mit 0,1N Natriumhydroxyd, wie oben beschrieben, quantitativ in eine Mischung der entsprechenden a- und /3-Glycoside in Form freier Basen übergeführt. Das Produkt wird durch Silikagel-chromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Chloroform:Methanol:Wasser 135:20:2 (bezogen . auf das Volumen) als Eluierungsmittel in die a- und ß-Ano-meren getrennt. Es werden 0,16 g .«-Anoxner (4'-epi-Dauno-mycin (VI))'M 23° + 32o° (c=0,045 in Methanol), Fp. 199 A solution of 0.5 g daunomycinone in anhydrous chloroform is mixed with 1 g mercury oxide, 0.25 g mercury bromide and 10 g molecular sieve (3Â, Merck) and 0, 5. g 2,3,6-trideoxy-N-O-di-trifluoroacetyI-L-arabinohexopyranosyl chloride treated. The mixture is stirred for 24 hours, the solids are filtered off and it is evaporated in vacuo. The residue is taken up in methanol, held in reflux for 15 minutes, evaporated to dryness and chromatographed on a silica column using a mixture of chloroform: benzene: methanol 10: 20: 3 as eluent. The main product that is obtained is a mixture in the ratio of 70:30 a- and / 3-7-0- (N-trifluoroacetyl-4'-epi-daunosamin-yl) -daunomycinone (yield after crystallization from chloroform 0, 3 g). After treatment with 0.1N sodium hydroxide, as described above, this material is converted quantitatively into a mixture of the corresponding a- and / 3-glycosides in the form of free bases. The product is separated by silica gel chromatography using a solvent system consisting of chloroform: methanol: water 135: 20: 2 (based on the volume) as the eluent into the α and β anomers. There are 0.16 g. "- Anoxner (4'-epi-Dauno-mycin (VI)) 'M 23 ° + 32o ° (c = 0.045 in methanol), mp. 199
bis 201° C, und 0,06 g /j-Anomer (VII), Fp. 182 bis 184° C erhalten. to 201 ° C, and 0.06 g / j anomer (VII), mp. 182 to 184 ° C obtained.
Verbin Connect
Dosis dose
Mykotischer. Index Mycotic. index
Koloniezählungen dung Colony counts dung
Ottg/ml) Ottg / ml)
2 Std. 4 Std. 2 hours 4 hours
8 Std. 8 hours
2 Std. 8 Std. 24 Std. 2 hours 8 hours 24 hours
0,025 0.025
226* 226 *
100 100
117 117
113 88 48 113 88 48
5 VI 5 VI
0,05 0.05
189* 189 *
103 103
122 122
115 56 23 115 56 23
0,1 0.1
79 79
140 140
0 0
77 23 3 77 23 3
IDso IDso
0,16 0,056 0,027 0.16 0.056 0.027
0,25 0.25
137 137
103 103
85 85
108 86 70 108 86 70
ltf VII ■ ltf VII ■
0,5 0.5
95 95
67 67
88 88
101 37 18 101 37 18
1 1
52 52
40 40
0 0
98 17 6 98 17 6
IDS0 IDS0
>1 0,47 0,33 > 1 0.47 0.33
. Dauno- . Dauno-
15 myein 15 myein
IDso IDso
0,098 0,036 0,021 0.098 0.036 0.021
: metaphasischer Block : metaphasic block
20" 20 "
Tabelle 2 Table 2
Wirkung der Verbindungen (VI) und (VII) auf die Foci-Bildung und auf die Zellproliferation in kultivierten Mäuse-fibroblasten, die mit dem Moloney-Sarkom-Virus infiziert 25" waren (3tägige Behandlung). Effect of compounds (VI) and (VII) on foci formation and cell proliferation in cultured mouse fibroblasts infected with Moloney sarcoma virus 25 "(3-day treatment).
Biologische Wirksamkeit der Verbindungen (VI) (4'-epi-Daunomycin) und (VII) <4'-epi-Däunomycin, /J-Anomer) Biological activity of the compounds (VI) (4'-epi-daunomycin) and (VII) <4'-epi-daunomycin, / J-anomer)
Die Verbindungen (VI) und (VII) zeigen hervorragende biologische Eigenschaften als starke Inhibitoren von Zellmitose und proliferative Wirksamkeit in Kulturzellen in vitro. Sie zeigen auch ëine wesentliche Wirksamkeit auf durch onkogene Viren induzierte ZeÙtransfôrmationen. Sie besitzen bei Mäusen eine Antitumorwirksamkeit, wie durch eine Zunähme 45 der mittleren Überlebenszeit bei niehttoxischenDöseö bei Tieren, die eine Anzahl von experimentellen Tumoren aufwiesen; gezeigt (Tabellen 1 bis 4). The compounds (VI) and (VII) show excellent biological properties as strong inhibitors of cell mitosis and proliferative activity in culture cells in vitro. They also show a significant effectiveness on time transformations induced by oncogenic viruses. They have anti-tumor activity in mice, such as an increase in mean survival in non-toxic doses in animals that have a number of experimental tumors; shown (Tables 1 to 4).
Die cardiotoxische in-vitro-Aktivität der Verbindung (VI) ist sehr gering (niedriger als jene von Daunomycin), wie aus ' so dem folgenden Versuch hervorgeht. The in vitro cardiotoxic activity of compound (VI) is very low (lower than that of daunomycin), as is evident from the experiment below.
Das Verfahren besteht in der Kultivierung einzelner Herzzellen, die durch Tripsinisierung vom Herzen neugeborener Mäuse isoliert wurden. Nach 3 bis 4 Tagen konnten die Kulturen, die Anhäufung schlagendet Zellen zeigten, sowohl vom 55 Gesichtspunkt der Frequenz als auch des Rhythmus studiert werden (Necco A., Dasdia T. IRCS, 2: 1293,1974). The method consists of cultivating individual heart cells that have been isolated from the heart of newborn mice by tripsinization. After 3 to 4 days, the cultures that showed clustering cells could be studied from both the frequency and rhythm points of view (Necco A., Dasdia T. IRCS, 2: 1293, 1974).
Verbin Connect
Dosis dose
Foci-Bildung Foci education
Zellproliferation Cell proliferation
B/A B / A
dung dung
Cug/ml) Cug / ml)
(°/o (° / o
ID50 ID50
(% (%
IDso IDso
Kon Con
(/.tg/ml) (/.tg/ml)
Kon Con
(«g/ml) («G / ml)
30 30th
trollen) troll)
(A) (A)
trollen) troll)
(B) . (B).
0,0062 0.0062
51 51
75 75
VI VI
0,025 0.025
0 0
0,006 0.006
23 23
0,013 0.013
2,1 2.1
.0,1 .0.1
0 0
14 14
35 35
0,4 . 0.4.
0 0
1 1
0,0062 0.0062
.48 .48
87 87
VII VII
0,025 0.025
44 44
0,01 0.01
80 80
0,064 0.064
6,4 6.4
0,1, 0.1,
5 5
28 28
40 40
0,4 0.4
.0 .0
14 14
Dauno Dauno
mycin mycin
0,006 0.006
0,0086 0.0086
1,4 1.4
Tabelle 3 Table 3
Wirkung der Verbindungen (VI) und (VII) auf die mittlere Überlebenszeit und auf die Anzahl der Überlebenden bei weiblichen Mäusen (Swiss CDI), denen intraperitoneal Sarkom 180-Bauchwassersucht (1 X 10® Zellen/Maus) eingeführt worden war. Die Verbindungen wurden an dem der Transplantation des Tumors folgenden Tag verabreicht. Effect of the compounds (VI) and (VII) on the mean survival time and on the number of survivors in female mice (Swiss CDI) to whom intraperitoneal sarcoma 180 abdominal addiction (1 X 10® cells / mouse) had been introduced. The compounds were administered on the day following tumor transplantation.
60 60
Tabelle 1 Table 1
Wirkung der Verbindungen (VI) und (VII) auf den mykotischen Index und proliferative Wirksamkeit von kultivierten HeLa-Zellen bei verschiedenen Expositionszeiträumen. Effect of compounds (VI) and (VII) on the mycotic index and proliferative activity of cultured HeLa cells at different exposure periods.
Die Ergebnisse sind als Prozentsatz unbehandelter Kontrollen ausgedrückt. The results are expressed as a percentage of untreated controls.
65 65
Verbin Connect
Dosis mittlere Medium dose
Anzahl der dung Number of dung
(mg/kg) (mg / kg)
Überlebenszeit Survival time
Überlebenden Survivors
(0/0 Kontrollen) (0/0 controls)
am 60. Tag on the 60th day
0,22 0.22
111,1 111.1
1/10 1/10
VI VI
1,1 1.1
120,8 120.8
1/10 1/10
• 5'7 • 5'7
174,5 174.5
0/10 0/10
0,26 0.26
96,6 96.6
0/10 0/10
VII VII
1,3 1.3
114,8 114.8
1/10 1/10
6,7 6.7
118,6 118.6
1/10 1/10
6/10 Tiere starben als Folge von Drogentoxizität 6/10 animals died as a result of drug toxicity
Tabelle 4 Table 4
Wirkung der Verbindungen (VI) und (VII) auf verpflanzbare Gross-Leukämie. Mittlere Überlebenszeit von CsH weiblichen Mäusen, die intravenös mit einer Suspension von leukämischen Lymphknoten und Milz geimpft worden waren (2,5 X 106 Zellen/Maus). Die Verbindungen wurden einmal täglich während 5 Tagen, beginnend mit dem der Transplantation des Tumors folgenden Tag, verabreicht. Effect of compounds (VI) and (VII) on transplantable gross leukemia. Mean survival of CsH female mice intravenously vaccinated with a suspension of leukemic lymph nodes and spleen (2.5 X 106 cells / mouse). The compounds were administered once a day for 5 days beginning on the day following the tumor's transplant.
615198 615198
Verbindung tägliche mittlere Compound daily mean
Dosis dose
Überlebenszeit Survival time
(mg/kg) (mg / kg)
(% Kontrollen) (% Controls)
1,5 1.5
115 115
2,25 2.25
143 143
VI VI
3 3rd
162 162
3,75 3.75
122 122
4,5 4.5
120 120
1,5 1.5
106 106
VII VII
2,25 2.25
102 102
3 3rd
121 121
M M
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