BE830298A - Production de derives d'aminotetraline - Google Patents

Production de derives d'aminotetraline

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BE830298A
BE830298A BE157380A BE157380A BE830298A BE 830298 A BE830298 A BE 830298A BE 157380 A BE157380 A BE 157380A BE 157380 A BE157380 A BE 157380A BE 830298 A BE830298 A BE 830298A
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emi
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tetrahydronaphthalene
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description


  TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES , 

  
La présente invention est relative à des procédés nouveaux et pouvant être mis en oeuvre à l'échelle industrielle pour la production de dérivés d'aminotétraline nouveaux, de formule

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydrocarboné

  
 <EMI ID=2.1> 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
l'invention vise également leurs sels physiologiquement accepta-

  
 <EMI ID=4.1> 

  
par exemple dans le traitement de l'asthme ou de l'arhythmie chez l'être humain par exemple. En outre, la présente invention est relative à une partie du composé I, c'est-à-dire à de nouveaux dérivés d'aminotétraline de formule

  

 <EMI ID=5.1> 


  
dans laquelle le symbole R possède la même signification que ci-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables, qui sont avantageux également comme produits intermédiaires dans la production du composé de formule (I) dans laquelle les symboles Z et

  
 <EMI ID=7.1> 

  
En tant que médicaments pour le traitement de l'asthme, l'isoprotérénol et le métaprotérénol, qui possèdent tous deux

  
une action stimulante des récepteurs P-adrénergiques, ont été largement utilisés. Toutefois, alors que l'isoprotérénol possède une

  
est

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
son de la forte stimulation cardiaque qui est associée avec les récepteurs (31-adrénergique; par ailleurs, le métaprotérénol ne possède que des effets secondaires modérés du type ci-dessus mais est nettement inférieur en ce qui concerne l'activité bronchodi- <EMI ID=10.1> 

  
latatrice. Par conséquent, aucun de ces produits n'est estimé satisfaisant comme bronchodilatateur sélectif.

  
En raison de ce qui précède, la demanderesse a procédé à des recherches poussées qui ont permis de réussir à synthétiser le composé (I), qui possède une forte activité bronchodilatatrice mais ne possède que des effets secondaires faibles ou même nuls par comparaison avec ceux qui sont provoqués par la stimulation
(3,-adrénergique; en outre, la demanderesse a réussi à mettre au point des procédés pouvant être mis en oeuvre industriellement pour la production du composé (I).

  
Ainsi, la présente invention a pour principal objet des procédés pouvant être mis en oeuvre à l'échelle industrielle pour produire le composé (I) et ses sels physiologiquement acceptables. Un autre objet de la présente invention réside dans le ncuvcau

  
 <EMI ID=11.1> 

  
vente être utilisés comme médicaments pour le traitement de l'asthme

  
 <EMI ID=12.1> 

  
ressortiront à la lecture de la description et des revendications.

  
Les nouveaux procédés de la présente invention peuvent être représentés comme suit :

  
Procédé 1

  
Ce procédé permet d'obtenir un composé de formule

  

 <EMI ID=13.1> 


  
dans laquelle le symbole R est un atome d'hydrogène, un groupe hydrocarboné qui peut être substitué ou un groupe acyle, et les

  
 <EMI ID=14.1> 

  
protecteur, ou bien des sels d'un tel composé, et il consiste à hydrolyser un composé de formule
 <EMI ID=15.1> 
  <EMI ID=16.1> 

  
dans laquelle R, Z et Z ont les mêmes significations que cidessus.

  
Procédé 2

  
Ce procédé permet d'obtenir un composé de formule

  

 <EMI ID=17.1> 


  
 <EMI ID=18.1> 

  
et R* est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné qui peut être substitué, ou bien ses sels, et il consiste à réduire un composé de formule

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
le symbole A est un groupe qui peut être couverti en un groupe
-NHR' (où R' a la même signification que ci-dessus) par réduction <EMI ID=21.1> 

  
Procédé 3

  
Ce procédé permet d'obtenir un composé de formule

  

 <EMI ID=22.1> 


  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
lequel R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
conjointement avec l'atome de carbone voisin), ou bien les sels d'un tel composé, et il consiste à réduire un composé de formule 
 <EMI ID=28.1> 
 dans laquelle les symboles Z , Z et X ont les mêmes significa-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
sé carbonyle de formule

  

 <EMI ID=31.1> 


  
 <EMI ID=32.1> 

  
que ci-dessus.

  
Procédé 4

  
Ce procédé permet d'obtenir un composé de formule

  

 <EMI ID=33.1> 


  
 <EMI ID=34.1> 

  
tions que ci-dessus, ou bien les sels d'un tel composé, et il

  
 <EMI ID=35.1> 

  

 <EMI ID=36.1> 


  
dans laquelle le symbole R a la même signification que ci-dessus

  
 <EMI ID=37.1> 

  
gène ou un groupe protecteur, à condition qu'au moins l'un des ces symboles représente un groupe protecteur, une réaction conduisant à l'élimination du ou des groupes protecteurs.

  
Dans les procédés susmentionnés, il est entendu que tous les composés (la), (Ib) et (Ic) sont apparentés au composé (I).

  
En ce qui concerne les formules (I), (Il), (Ia), (le),  <EMI ID=38.1> 

  
hydrocarboné acyclique peut être un groupe hydrocarbcné à chaîne droite ou ramifiée, saturé ou insaturé, dont les exemples avan-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
contenant deux ou plus de deux hétéroatomes identiques ou diffé-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
de carbone (méthoxy, éthoxy, propoxy, etc.), un groupe arylcx.y
(phénoxy, naphtoxy, etc.), un atome d'halogène (par exemple un atcme de chlore, de fluor, de brome, d'iode, etc.), un groupe  <EMI ID=41.1> 

  
méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, etc.), un groupe acyle (par exemple acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, etc.), un groupe amino ou amino substitué (le ou les substituants pouvant être un groupe alkyle, acyle ou un groupe d'un autre genre), un groupe nitro, un groupe cyano et d'autres groupes. Les groupes cycloalkyle, cycloalcényle, aryle et hétérocycliques susmentionnés peuvent contenir en outre un ou plusieurs substituants appropriés comme un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone

  
 <EMI ID=42.1> 

  
inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méthoxy,

  
 <EMI ID=43.1> 

  
de chlore, de brome, d'iode ou de fluoré Des exemples typiques de tels groupes hydrocarbonés acyliques substitués comprennent les

  
 <EMI ID=44.1> 

  
3-cyclohexyl-l-méthylpropyle, 4-méthylcyclohexylméthyle, 1-cyciohexénylméthyle, 1-cyclopenténylméthyle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, 4-hydroxybenzyle,a-méthylbenzyle, 3,4-diméthoxybenzyle, a-méthyl-

  
 <EMI ID=45.1> 

  
etc.

  
Le groupe hydrocarboné cyclique mentionné ci-dessus à

  
 <EMI ID=46.1> 

  
est par exemple un groupe cycloalkyle, ayant avantageusement un

  
 <EMI ID=47.1> 

  
cyclcpentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, etc.), cyclcalcényle ayant avantageusement 3 à 7 chaînons dans le noyau (par exemple cyclo-

  
 <EMI ID=48.1> 

  
naphtyle, etc.) etc. Parmi ces groupes hydrocarbonés, le plus avantageux est un groupe cycloalkyle dont le noyau comporte 3 à  <EMI ID=49.1> 

  
alkyle inférieur, hydroxyle, alcoxy inférieur, un halogène et d'autres groupes mentionnés précédemment pour le ou les substituants des groupes cycloalkyle, cycloalcényle, aryle et hétérocycliques mentionnés au sujet du groupe hydrocarboné acylique substitué. Parmi des exemples typiques des groupes hydrocarbonés cycliques

  
 <EMI ID=50.1> 

  
pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, 2-méthylcyclopropyle, 2-méthylcyclobutyle, 3-méthylcyclobutyle, 2,2-diméthylcyclobutyle, 3,3diméthylcyclobutyle, 4-méthylcyclohexyle, 4-hydroxycyclohexyle.

  
4- méthoxycyclohexyle, 2-chlorocyclopentyle, 2-cyclohexényle, ?cyclopentényle, phényle, a-naphtyle, 4-chlorophényle, 4-méthoxy-

  
 <EMI ID=51.1> 

  
etc. En ce qui concerne les formules (I),(I') et (II), le groupe désigné par le symbole R peut être par exemple un groupe acyle dérivé des acides carboxyliques, des acides carboniques, etc., comme par exemple les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, 2-méthyl-2-buténoyle, monochloracétyle, dichl o r acétyle,

  
 <EMI ID=52.1> 

  
alkyle à chaîne droite ou ramifiée, possédant avantageusement ,jusqu'à six atomes de carbone, comme un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, sec-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
etc. Le groupe hydrocarboné désigné par le symbole R<2> est par par exemple le groupe hydrocarboné décrit précédemment au sujet des symboles R ou R'.

  
 <EMI ID=54.1> 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, etc.), un groupe cyclealcène dont le cycle.comporte avantageusement 3 à 7 chaînons

  
 <EMI ID=58.1> 

  
Parmi ces groupes, le plus avantageux est un groupe cycloalkane dont le cycle comporte 3 à 7 chaînons. **

  
 <EMI ID=59.1> 

  
(le), (II), (III&#65533;, (IV) et (VI), le groupe protecteur désigné par

  
 <EMI ID=60.1> 

  
soit capable d'assurer la protection désirée du groupe hydroxyle

  
ou amino. Ainsi, on peut mentionner les groupes alkyle inférieur ayant avantageusement jusqu'à 4 atomes de carbore (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc.), un groupe alcényle

  
ayant

  
inférieur/ avantageusement jusqu'à 4 atomes de carbone (par exemple vinyle, allyle, etc.), un groupe alcynyle inférieur ayant avantageusement jusqu'à 4 atomes de carbone (par exemple propargyle, etc.),

  
 <EMI ID=61.1> 

  
trytyle, etc.),un groupe phénacyle (par exemple phénacyle, p-bromophénacyle, etc.), un groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique, d'un acide sulfonique, d'un acide carbonique ou d'un acide carbamique (par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, 2-méthyl-

  
 <EMI ID=62.1> 

  
xanthène-9-carbonyle, benzènesulfonyle,.toluènesulfonyle, méthanesulfonyle, trifluorométhanesulfonyle, benzyloxycarbonyle, tertbutyloxy-carbonyle, isobornyloxycarbonyle, carbamoyle, trichlorométhylimidcyle, etc.), silyle (par exemple triméthylsilyle, etc.), un reste d'un ester d'acide minéral (par exemple un reste d'

  
ester d'acide nitreux, un reste d'ester d'acide sulfurique, un reste d'ester d'acide borique, les groupes dibenzylphosphoryle, p-nitrobenzylphosphoryle, p-bromobenzylphosphoryle, etc.), pyranyle, tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, thiopyranyle, 4-méthoxy-

  
 <EMI ID=63.1> 

  
gnent tous deux des groupes protecteurs, ils peuvent être réunis

  
 <EMI ID=64.1> 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
on peut mentionner, entre autres, les groupes alkylidène inférieur, ayant avantageusement jusqu'à 6 atomes de carbone (par exemple méthylidène, éthylidène, propylidène, iscpropylidène, butylidène, pentylidène, hexylidène, etc.) les groupes alkylidène en C.C6 substitués (par exemple 1-méthoxyéthylidéne, 1-éthoxyétnylidène, benzylidène (phénylméthylidène), diphénylméthylidène, phénéthylidène, 1-phényléthylidène, acétylisopropylidène, oxométhylidène, iminométhylidène, thiométhylidène, etc. et des groupes  <EMI ID=66.1> 

  
09 00 au 0.06 00 .0 analogues.

  
 <EMI ID=67.1> 

  
ainsi réuni est donné ci-dessous :

  

 <EMI ID=68.1> 


  
 <EMI ID=69.1> 

  
tions que plus haut et le symbole R"' désigne un groupe divalent fixé à l'atome de carbone a du groupe R' susmentionné. Dans ce

  
 <EMI ID=70.1> 

  
à l'exception d'un groupe alkyle inférieur. En particulier, un groupe benzyle est plus avantageux. 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
former des structures données ci-dessous à titre d'exemples:

  

 <EMI ID=72.1> 


  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
significations que ci-dessus et le symbole Z5 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, etc.), aryle (par exemple phényle, etc.), aralkyle (par exemple

  
 <EMI ID=75.1>   <EMI ID=76.1>  et ces groupes pewert porter un ou plusieurs groupes de substitution facultatifs (par exemple. un.groupe hydroxyle, alcoxy inférieur un atome d'halogène, etc.) en uneou plusieurs positions facultatives.

  
Parmi les groupes protecteurs susmentionnés, un groupe

  
 <EMI ID=77.1> 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
chacun un atome d'hydrogène.

  
 <EMI ID=79.1> 

  
a-méthylbenzyle, p-méthoxy-benzyle, etc. Parmi ceux-ci, le groupe benzyle est spécialement avantageux.

  
En ce qui concerne la formule (III), le groupe qui peut être converti en -NHR' par réduction, tel que représenté par A , est par exemple, entre autres, un groupe nitro, nitroso, isonitroso (oxyimino), hydroxylamino, imino, acyloxyimino, diazo, azido, phénylhydrazono, =N-R' (R' ayant la signification donnée plus haut), etc.

  
Parmi ces groupes, les plus avantageux sont les groupes nitro, nitroso ou isonitroso. Lorsque le composé de départ de for-

  
 <EMI ID=80.1> 

  
troso est utilisé dans le procédé 2, on obtient le composé (Ia) dans lequel R' est un atome d'hydrogène.

  
En ce qui concerne la formule (IV), le groupe qui peut être converti en groupe amino par réduction, tel que représenté par A<2>, peut être un groupe quelconque capable n'être converti en un groupe amino par n'importe quel mode de réduction dans le procédé 3. Ainsi, par exemple, on peut mentionner les groupes nitro, nitroso, isonitroso (oxyimino), hydroxylamino, imino, acyloxyimino, diazo, azido, phénylhydrazono, etc.

  
Parmi ces groupes, les plus avantageux sont les groupes nitro, nitroso ou isonitroso.

  
Comme on le comprendra à la lecture de la description

  
1  qui va suivre, les symboles susmentionnés, tels que R, R', R , R ,

  
 <EMI ID=81.1> 

  
et les composés obtenus dans ces procédés signifient uniquement que chaque groupe appartient au domaine de la même définition et ne signifient pas nécessairement que chaque groupe reste tel qu'il était avant la réaction.

  
 <EMI ID=82.1> 

  
qui suit. 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
Procédé 1 

  
Le procédé 1 de la présente invention comprend l'hydrolyse du composé (II) qui donne sélectivement le composé (I). Cette hydrolyse est normalement opérée dans de l'eau, un solvant organique (par exemple le méthanol, l'éthanol, le chloroforme, le benzène, le tétrahydrofurane, l'éther éthylique, l'acétone, le dioxane, le dichlorométhane, etc.) ou un mélange de tels solvants et, si nécessaire, en présence d'un catalyseur approprié. Comme catalyseur dans une telle opération, on peut utiliser un acide ou une base

  
de façon avantageuse et un acide' spécialement avantageux. En ce

  
qui concerne l'acide, on peut mentionner les acides minéraux (par exemple les acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, etc.), les acides organiques (par exemple les acides formique, acétique, propionique, trifluoracétique, méthanesulfonique, toluènesulfonique, etc.) ou les acides de Lewis (par exemple le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore, le chlorure de zinc, le chlorure ferrique, etc.) à titre d'exemple. La base peut être

  
 <EMI ID=84.1> 

  
l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, le sulfite de sodium, etc.) ou une base organique (par exemple la triéthylamine, la pyridine, la pipéridine,

  
la N-méthylaniline, la triéthanolamine, etc.). Bien que la réaction d' hydrolyse selon l'invention progresse de façon convenable à température ambiante, on neut l'accélérer ou la ralentir en chauffant

  
 <EMI ID=85.1> 

  
est normalement .emprise entre environ -40[deg.]C et environ 150[deg.]C, spécialement entre 20 et 100[deg.]C. Le temps de la réaction est virtuellement facultatif mais il est habituellement avantageusement compris entre environ 5 minutes et 40 heures.

  
1 2

  
Dans ce procédé, lorsque le symbole Z , Z ou R par exemple, représente un groupe hydrolysable, il peut être concurremment hydrolysé par la réaction d'hydrolyse de ce procédé en donnant le composé constituant le produit de formule (I) dans laquelle le groupement correspondant a été hydrolysé. Par exemple, lorsque le

  
 <EMI ID=86.1> 

  
présentent un groupe benzyle, le produit obtenu peuc être un compo-

  
 <EMI ID=87.1> 

  
d'hydrogène; lorsque le symbole R du composé de départ (II) est un groupe acyle, le groupe acyle peut être éliminé de manière que le produit obtenu qui est le composé (I) comporte un groupe amino; 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
lorsque R du composé de départ (II) est un groupe acyloxyalkyle, on peut obtenir comme produit un composé (I) contenant un groupe hydroxyalkylamino. Une telle hydrolyse peut être exécutée progressivement.

  
Le composé de départ (II) dans ce procédé peut être préparé, par exemple, par le procédé représenté ci-dessous.

  

 <EMI ID=89.1> 


  
Dans ces formules R, Z <1> et Z2 ont les mêmes significations que ci-  dessus et NBS représente le N-bromosuccinimidE .

  
Le procède 1 est caractérisé par l'hydrolyse du composé
(II) et l'obtention du composé envisagé (I) dans lequel le groupe hydroxyle est introduit en position 1 du oyau de tétraline et un groupe amino ou amino substitué est introduit en position 2. Ainsi, cette réaction est une réaction inconnue jusqu'à ce jour, convenant spécialement pour produire le composé (I) dans lequel le symbole R est un groupe hydrocarboné se ramifiant à sa position a.

  
Procédés 2 et 3 

  
La réduction dans le procédé 2 ou 3 est ordinairement opérée par un procédé réducteur convenablement choisi, selon la substance utilisée au départ, parmi des procédés tels que (1) une

  
 <EMI ID=90.1> 

  
du nickel ou un métal analogue comme catalyseur, (2) une réduction au moyen d'un hydrure métallique tel que l'hydrure de lithiumaluminium, le borohydrure de lithium, le cyanoborohydrure de lithium, le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, etc., (3) une réduction de Meerwein-Ponndorf-Verley utilisant un alcoxyde d'aluminium tel que l'isopropoxyde d'aluminium, (4) une réduction au moyen de sodium métallique, de magnésium métallique, ou d'un composé analogue avec, par exemple, un alcool, (5) une réduction au moyen de poudre de zinc avec une base telle qu'un alcali caustique, (6) une réduction au moyen d'un métal tel que le fer ou le zinc avec un acide tel que l'acide chlorhydrique ou

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
(1) et (2) sont les plus avantageux. Il est bien entendu qu'en plus des procédés qui sont mentionnés ci-dessus, on peut appliquer n'importe quel procédé à condition qu'il permette d'atteindre l'objet de la présente invention. Bien que la temperature de réaction qui est avantageuse varie selon les matières de départ et les procédés de réduction choisis., elle est ordinairement comprise entre environ -20[deg.]C et 100[deg.]C. Cette réaction est ordinairement exécutée sous la pression atmosphérique mais, si on le désire, on peut l'exécuter sous une pression supérieure ou inférieure à la pression atmosphérique. La réduction est habituellement opérée en présence d'un solvant approprié.

   Le type du solvant est facultatif, à condition qu'il soit capable de dissoudre à un degré plus ou moins important le produit de départ et qu'il ne modifie pas fâcheusement la réaction, ce solvant étant par exemple de l'eau,

  
 <EMI ID=93.1> 

  
le propanol, etc.), un éther (par exemple l'éther diméthylique, l'éther diéthylique, l'éther méthyléthylique, le tétrahydrofurane,

  
le dioxane, etc.),un ester (par exemple l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, etc.), une cétone (par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone etc.), un hydrocarbure aromatique (par exemple le

  
 <EMI ID=94.1> 

  
exemple l'acide acétique, l'acide propionique, etc.) et des composés analogues ou bien un mélange de deux ou plusieurs composés de ce genre.

  
Lors de la réduction selon le procédé 3, il est possible d'exécuter la réaction en utilisant un excès du composé carbonyle
(V) à la place du solvant.

  
La réduction dans le procédé 2 ou le procédé 3 peut être exécutée progressivement, par exemple quand la matière de départ comporte plus de deux groupements qui peuvent être réduits, il est  <EMI ID=95.1> 

  
pements progressivement.

  
Dans le procédé 2 ou 3 de la présente invention, les matières de départ comprennent divers composés, donnant respectivement les composés recherchés correspondants. Ainsi, selon la matière

  
de départ et le composé désiré recherché, le mode de réduction et les conditions de réduction qui sont appropriés sont choisis parmi ceux qu'on a mentionna ci-dessus.

  
En ce qui concerne les composés de départ (III), (IV) et

  
 <EMI ID=96.1> 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
des cas dans lesquels ces groupes sont simultanément réduits par la réaction de réduction du procédé 2 et du procédé 3, ce qui donne les composés recherchés correspondants dans lesquels les groupements précités ont été réduits. A titre d'exemple, lorsque le symbole R' ou R<2> dans le composé de départ représente un groupe insaturé, on peut obtenir un composé final comportant le groupe saturé correspondant et lorsque les symboles Z <1> et/ou Z2 du composé de départ sont des groupes benzyle, on peut obtenir un composé final comportant un groupe hydroxyle.

  
 <EMI ID=98.1> 

  
dans les procédés 2 et 3 peuvent être synthétisés par des procédés bien connus en eux-mêmes, par exemole par les procédés suivants.

  

 <EMI ID=99.1> 
 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
dessus).

  
Les procédés 2 et 3 sont caractérisés par une réduction du nombre de stades dans les procédés de production des composés

  
 <EMI ID=102.1> 

  
sé de départ (III) ou (IV) comportant un groupe qui peut être converti en -NHR' ou en un groupe amino par réduction sous forme de

  
 <EMI ID=103.1> 

  
qu'il permet de produire facilement les divers produits désirés

  
 <EMI ID=104.1> 

  
correspondants (V) qu'on peut facilement obtenir.

  
Procédé 4

  
La réaction dans le procédé 4 est exécutée en soumettant le composé (VI) à une réaction aboutissant à l'élimination du ou des groupes protecteurs. Cette réaction peut être quelconque à condition qu'elle soit capable d'éliminer au moins l'un des groupes protecteurs. Des exemples avantageux de réactionsde ce genre comprennent une réduction, une oxydation, une solvolyse (par exemple une hydrolyse, une alcoolyse, etc.) et des réactions analogues. On va donner des exemples plus détaillés de ces réactions:

  
(1) réduction catalytique avec du platine, du palladium, du rhodium, du nickel de Raney ou un métal analogue à titre de catalyseur,

  
 <EMI ID=105.1> 

  
ou d'un composé analogue en utilisant de l'ammoniaque liquide ou un alcool tel que l'éthanol ou le butanol, (3) réduction au moyen d'un hydrure métallique tel que l'hydrure de lithium-aluminium, l' hydrure de sodium-ah minium, le borohydrure de sodium ou un hydrure analogue, (4) réduction au moyen d'un métal tel que le zinc, le fer ou un métal analogue avec un acide tel qu'un acide organique (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, etc.), un acide minéral
(par exemple :acide chlorhydrique, acide sulfurique, etc.) ou des produits analogues, (5) une réaction au moyen d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium, le bromure d'alumium, le chlorure de zinc, l'iodure de magnésium, le chlorure farrique, le trichlorure de bore, le tribromure de bore ou un produit analogue, (6) une

  
 <EMI ID=106.1> 

  
que (par exemple acide fluorhydrique, acide bromhydrique concentré, un mélange d'acide bromhydrique et d'acide acétique, acide chlorhydrique, acide iodhydrique, etc.), l'acide sulfurique, l'acide

  
 <EMI ID=107.1>   <EMI ID=108.1> 

  
acide telbqu'une solution aqueuse, une solution alcoolique ou une solution analogue, (7) une réaction au moyen d'un acide organique tel que l'acide trifluoracétique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide paratoluènesulfonique, l'acide formique ou un acide analogue, ou bien une solution aqueuse d'un tel acide organique, (8) une réaction au moyen d'une base minérale telle que 1 '.hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de baryum, le carbonate de potassium, l'hydrogéno-carbonate de sodium, une solution aqueuse d'ammoniaque, l'hydrate d'hydrazine ou un produit analogue, ou d'une base organique telle que le chlorhydrate de pyridine, l'hydroxyde de tétraméthylammonium, l'iodure

  
de collidine-lithium ou un produit analogue, (9) une réaction au moyen d'un agent oxydant tel que l'acide nitrique concentré, l'anhydride chromique, le permanganate de potassium, l'ozone,

  
le peroxyde de benzoyle ou un produit analogue, (10) une réaction au moyen d'un substance chimique telle que la thiourée, un mercaptide, de l'acétate de plomb ou un produit analogue, (11) une réaction au moyen d'un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol ou un solvant analogue, (12) un traitement physique tel qu'une réduction électrolytique, une oxydation électrolytique, une irradiation par les rayons ultraviolets ou un traitement analogue,

  
(13) une réaction enzymatique, etc. La réaction est habituellement conduite en présence d'un solvant approprié. Le type de ce

  
 <EMI ID=109.1> 

  
à un degré plus ou moins important la matière de départ et qu'il n'ait pas d'effet nuisible sur la réaction, ce solvant étant par

  
 <EMI ID=110.1> 

  
le méthanol, 'éthanol. oropanol, etc.', un éther (par exemple 'éther diméthylique&#65533; é&#65533;her diéthylique, éther méthyl&#65533;thylique, tétrahydrofurane, dioxane, etc.), un hydrocarbure halogéné
(par exemple chloroforme, dichlorométhane, etc.) et des solvants analogues ou un mélange de deux ou plusieurs d'entre eux. Bien que la température de réaction avantageuse varie selon les procédés utilisés, elle est ordinairement comprise entre environ
-40[deg.]C et 150[deg.]C. Cette réaction est ordinairement mise en oeuvre sous la pression atmosphérique, mais, sinon le désire, elle peut être mise en oeuvre à une pression supérieure ou inférieure à la pression atmosphérique.

  
La réaction dans le procédé 4 peut être miss en oeuvre  <EMI ID=111.1> 

  
stade par stade; par exemple quand le composé de départ (VI) possède plus de deux groupes protecteurs, il est possible d'obtenir le composé (le) en éliminant ces groupes protecteurs de façon progressive.

  
 <EMI ID=112.1> 

  
avantageusement dans le composé envisagé un atome d'hydrogène.

  
 <EMI ID=113.1> 

  
exemple du type (1), (2), (3), (4), etc.7 comme réaction permettant d'éliminer le ou les groupes protecteurs, un groupe avan-

  
 <EMI ID=114.1> 

  
ou un groupe analogue, un groupe benzyle ou benzyloxy carbonyle, spécialement un groupe benzyle, étant plus avantageux.Dans le cas où l'on fait appel à une solvolyse /par exemple (5), (6), (7), (8),

  
 <EMI ID=115.1> 

  
/Z et/ou Z / groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aralkyle, acyle, silyle, un reste d'ester d'acide minéral, un groupe tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, thiopyranyle ou un groupe analogue et plus avantageusement un groupe méthyle, éthyle, benzyle, acétyle, benzyloxycarbonyle ou trifluoracétyle, un groupe protecteur Z avantageux est un groupe acyle, spécialement acétyle, benzyloxycarbonyle ou trifluoracétyle.

  
Parmi les procédés susmentionnés, des réactions spécialement avantageuses dans le procédé 4 sont les réaction:. (1),(5),

  
(6) et (7). Une température avantageuse dans ces réaction:; est comprise entre environ 0 et 100[deg.]C. que,

  
Il peut également se produire/ lorsque R', dans le composé de départ (VI) possède des substituants susceptibles de modifi tion dans -les réactions susmentionnées, ils peuvent être modifiés selon le procédé 4.-Par exemple, quand le symbole R' dans le composé de départ (VI) représente le groupe réductible, le composé envisagé (le) contenant le groupe réduit correspondant peut être

  
 <EMI ID=116.1> 

  
lorsque R' représente le groupe pouvant subir une solvolyse, le composé recherché (le) contenant le groupe solvolyse correspondant peut être obtenu en utilisant la solvolyse comme réaction du procédé 4.

  
Le composé de départ (VI) pour le procédé 4 peut être synthétisé par exemple par las procédés suivants. 

  

 <EMI ID=117.1> 
 

  

 <EMI ID=118.1> 


  
 <EMI ID=119.1> 

  
Dans les procédés (a) et (b) susmentionnés, la réaction du stade A est choisie de façon appropriée parmi'les réactions connues en elles-mêmes selon la nature de chaque groupe Z et Z ;

  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1> 

  
un groupe aralkyle halogéné ou alkyle halogéné correspondants,

  
 <EMI ID=122.1> 

  
présentent un groupe acyle, on utilise un halogénure d'acide correspondant ou un anhydride d'acide correspondant. La réaction du stade B est illustrée par une réaction de réduction après acylation, une alkylation réductrice avec un composé carbonyle, c'est-à-dire le composé carbonyle (V),une réaction avec un compo-  sé de formule R'-Q (où Q est un groupe actif qui peut remplacer

  
le groupe R' quand il représente un atome d'hydrogène dans un groupe amino; ce groupe actif est un atome d'halogène, un groupe alkyl&#65533;ulfonyloxy inférieur, arylsulfonyloxy, etc.) ou analogue.

  
La réduction et l'alkylation réductrice qui sont mentionnées ci-dessus sont pleinement illustrées par la réaction identique à celle qu'on a mentionnéeci-dessus pour le procédé 2 et le procédé

  
3. Les réactions des stades C, E et G sont illustrées par une réac-  tion identique à celle du stade B, et les réactions du stade D et F sont illustrées par une réaction identique à celle du stade A.

  
Le procédé 4 est caractérisé par le fait qu'il est possible d'obtenir facilement un isomère désirable (par exemple un isomère trans ou cis) du composé (le) envisagé en utilisant un composé de départ (VI) qui possède la forme isomère correspondante. En outre, le procédé 4 convient pour produire le composé (le) dans

  
 <EMI ID=123.1> 

  
obtenus par les procédés 1 à 4 de la présente invention peuvent  <EMI ID=124.1> 

  
être facilement isolés des mélanges réactionnels respectifs par des procédés de séparation et de purification qui sont bien connus en eux-mêmes, comme une concentration, une filtration, une recristallisation, une chromatographie sur colonne etc.

  
 <EMI ID=125.1> 

  
me de plusieurs stéréo-isomères tels que des isomères géométriques et des isomères optiques en raison de la présence de quelques atomes de carbone asymmétriques et, de ce fait, ils sont couramment obtenus sous forme de mélangesde tels isomères.

  
Si on le désire, un isomère géométrique facultatif (par exemple isomère trans ou cis) peut être obtenu par des procédés appropriés rels que par exemple (1) une réaction stéréospécifique,

  
(2) une réaction avec utilisation du composé de départ ayant la même configuration que le composé recherché, (3) l'isolement de l'isomère optique d'un mélange d'isomères en utilisant des procédés choisis de façon appropriée parmi les procédés de séparation et de purification susmentionnés, comme par exemple une recristallisation, une chromatographie sur colonne, etc.

  
Si on le désire, un mélange racémique peut être résolu par des procédés classiques, par exemple en l'amenant à former un sel avec un acide ou une base ayant une activité optique ou, dans une variante, par adsorption physique sur une résine adsorbante poreuse.

  
Il est bien entendu que toutes ces formes isomèresindividuelles ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention.

  
Les composés envisagés (I), (Ia),(lb) et (le) selon la présente invention peuvent être isolés sous forme de sels qui comprennent des sels physiologiquement acceptables tels que des

  
 <EMI ID=126.1> 

  
d'addition avec un acide de ce genre comprennent des sels d'addi-

  
 <EMI ID=127.1> 

  
drates, les sulfates, etc., les sels d'addition avec un acide organique tel que les maléates, les fumârates, les tartrates,

  
les toluène-sulfonates, les naphtalènesulfonates, les méthanesulfonates, etc., et des composés analogues.

  
Les produits selon la présente invention qui sont ainsi obtenus, c'est-à-dire les composés (I),(Ia), (Ib) et (Ic) et leurs sels acceptables physiologiquement, sont des composés nouveau : et possèdent des activités pharmacologiques telles qu'une activité de  <EMI ID=128.1> 

  
stimulation ou de blocage des récepteurs (3-adrénergiques, une activité vasodilatatrice de l'artère coronaire, une activité analgésique etc., vis-à-vis des mammifères et également vis-àde l'homme. Spécialement l'activité de stimulation des récepteurs

  
 <EMI ID=129.1> 

  
 <EMI ID=130.1> 

  
(Ia),(lb) et (le) et de leurs sels, ils sont précieux dans le traitement et la prophylaxie de maladies telles que l'asthme,

  
 <EMI ID=131.1> 

  
Lors de l'usage pharmaceutique des composés envisagés

  
et de leurs sels selon la présente invention, on peut les administrer aux mammifères, ainsi qu'à l'homme, tels quels ou en mélange avec un ou plusieurs adjuvants convenant en pharmacie par voie orale ou d'une autre manière, sous des formes posologiques telles que des poudres, des granules, des tablettes, des capsules, des injections, des inhalations, etc.

  
Les compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs des composés (I), (la), (Ib) et(Ic) ou leurs sels peuvent être préparés par des procédés classiques dans la préparation des poudres, des granules, tablettes, capsules, injections, inhalations et formes analogues. Le choix des adjuvants peut être déterminé par le mode d'administration, la solubilité des composés envisagés et leurs sels, etc.

  
 <EMI ID=132.1> 

  
culière et des symptômes à traiter, du mode d'administration, du type des mammifères et d'autres cône 1 tiens, des doses avantageuses dans le traitement de l'asthme chez 'homme adulte sont comprises entre environ 1 et 100 mg par jour pour une administration par voie orale, entre environ 0,01 et 1 mg par jour par voie intraveineuse et entre environ 0,1 et 10 mg par dose lors d'une administration topique sous des formes posologiques telles que des produits nébulisés (inhalations d'aérosols).

  
Les produits selon la présente invention sont également avantageux comme produits intermédiaires dans la production de divers médicaments.

  
Le composé de formule (Il) qui constitue une partie des composés (I), (la), (Ib) et (Ic) selon la présente invention, et les sels de ce composé, sont des produits nouveaux et sont également utiles comme composes intermédiaires, par exemple dans la pro-

  
 <EMI ID=133.1>  tous deux de l'hydrogène, au moyen du procédé 4.

  
Les exemples de référence et les exemples qu'on donne ci-après illustrent encore la présente invention. Il est bien entendu toutefois que la portée de cette dernière n'est pas limitée par de tels exemples.

  
Dans la description qui va suivre, l'abréviation "NMR" signifie "résonance magnétique nucléaire".

Exemple de référence 1

  
(a) Tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute 6,0 g <EMI ID=134.1> 

  
3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone dans 200 ml de méthanol, puis on agite le mélange pendant 30 minutes. Ensuite, après avoir ajouté

  
1 litre d'eau on extrait le mélange réactionnel par le chloroforme.

  
On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre sous pression réduite et on recristallise le résidu dans le benzène,

  
 <EMI ID=135.1>  0,5 g de bisulfate de potassium en dissolution dans 100 ml de benzène, l'eau constituant le sous-produit étant éliminée sous forme d'un azéotrope avec le benzène.

  
On lave le mélange réactionnel à l'eau, on le sèche et

  
on le concentre sous pression réduite. On obtient ainsi 13 g de 7,8-diméthoxy-l,2-dihydronaphtalène sous forme de d'aiguilles incolores fondant à 38-39[deg.]C.

  
(c) A une solution de 13 g de 7,8-diméthoxy-l,2-dihydronaphtalène dans 130 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 3 g d'eau et
18 g de N-bromosuccinimide, puis on agite le mélange à 10-15[deg.]C pendant 20 minutes. On dilue le mélange réactionnel avec 1 litre d'eau et on l'entrait par le benzène. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche et on le concentre sous pression réduite. Ensuite, on recristallise le résidu dans un mélange de benzène

  
et d'éther de pétrole, ce qui donne 11 g de 2-bromo-l-hydroxy-5,6-

  
 <EMI ID=136.1> 

  
(d) Dans un tube scellé, on chauffe 5,0 g du dérivé bromo obtenu dans (c) et 50 ml de tert-butylamine, à 110-120[deg.]C, pendant 1 heure et demie. On chasse la tert-butylamine par distillation et on lave le résidu à l'eau, puis on l'extrait par le benzène. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique alcoolique et, après traitement avec du charbon activé,

  
on ajoute de l'éther éthylique. On filtre pour récupérer les cristaux résultants, ce qui donne 3,1 g de chlorhydrate de 1-tertbutylamino-2-hydroxy-5,6-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène

  
 <EMI ID=137.1> 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
alcool obtenu dans d) et on rend la solution alcaline avec du bicarbonate de soude et on l'extrait par le chloroforme. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche. On chasse le chloroforme par distillation et on dissout le résidu dans 100 ml de benzène anhydre. Après l'addition de 0,9g de sulfate de triéthylamine anhydre, on chauffe la solution pendant 1 heure. On ajoute ensuite 6,0 g de carbonate de potassium anhydre et on porte la solution au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel avec de l'eau, on le sèche et on le concentre sous pression réduite. On obtient ainsi 0,4 g de 1,2-tert-butylamino-

  
 <EMI ID=139.1> 

Exemple de référence 2

  
D'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 1-d et 1-e, on fait réagir 3g de 2-bromo-1-hydroxy-5,6-diméthoxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène avec 11 g de cyclohexylamine et on déshydrate le produit, ce qui donne le 1,2-cyclohexylimino-5,6diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'une huile.

  
 <EMI ID=140.1> 

Exemple de référence 3

  
D'une manière similaire à celle des exemples de référence 1-d et 1-e., on fait réagir 1,5g de 2-bromo-l-hydroxy-5,6-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène avec 20 ml d'isopropylamine et on déshydrate le produit, ce qui donne 0,15 g de 1,2-isopropylamino-

  
 <EMI ID=141.1> 

  
 <EMI ID=142.1> 

Exemple de référence 4

  
a) A 60 ml de benzène anhydre on ajoute 3 g de 5,6-diméthoxy3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone et 9 g de trichlorure d'aluminium, puis on porte le mélange au reflux pendant 2 heures. Après refroi- <EMI ID=143.1> 

  
dissement, on ajoute graduellement 18 ml d'acide chlorhydrique 3N au mélange réactionnel et on filtre pour recueillir le précipité. Après recristallisation dans de l'eau, on obtient 2,3 g

  
 <EMI ID=144.1>  talénone. On agite le mélange pendant 5 minutes, puis on ajoute 0,25 ml de chlorure de benzyle et 332 mg d'iodure de potassium ,en poudre.. On porte le mélange/reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on élimine l'acétone par distillation et on dilue

  
 <EMI ID=145.1> 

  
On lave la couche chloroformique à l'eau, on la sèche et on la concentre. Après recristallisation dans du méthanol, on obtient la 5,6-dibenzyloxy-3,3-dihydro-1(2H)-naphtalénone fondant à 104-
106[deg.]C.

  
 <EMI ID=146.1> 

  

 <EMI ID=147.1> 

Exemple de référence 5

  
D'une manière similaire à celle des exemples de référence 1-a à 1-e, on obtient le 1,2-tert-butylimino-5,6-dibenzyloxy-1,2, 3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'une huile à partir de la

  
 <EMI ID=148.1> 

Exemple de référence 6

  
(a) A du méthoxyde de sodium en poudre incolore, préparé à partir de 313 mg de sodium métallique, on ajoute goutte à goutte
12 ml d'une solution de 1,1 ml de formiate d'éthyle dans du benzène anhydre. On refroidit le mélange réactionnel à 0[deg.]C et, dans un courant d'azote gazeux, on ajoute graduellement 9 ml d'une so- <EMI ID=149.1> 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute de l'eau glacée au mélange réactionnel, puis on extrait ce dernier par le chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau,

  
on la sèche et on la concentre. On soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne de gel de silice et on recristallise le produit obtenu dans du cyclohexane, ce qui donne la 2-hydroxy-

  
 <EMI ID=151.1>   <EMI ID=152.1> 
(b) Dans un mélange comprenant 1 ml de dichlorométhane, 5 ml d'acide acétique et 0,25 ml d'eau, on dissout 84 mg du dérivé d'hydroxyméthylène obtenu dans (a) et on introduit goutte à goutte, à 1[deg.]C, une solution de 50 mg de nitrite de sodium dans de l'eau <EMI ID=153.1> 

  
on l'extrait par le dichlorométhane. On lave soigneusement à l'eau la couche de dichlorométhane, on la sèche et on la concentre.

  
Après recritallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, on obtient

  
 <EMI ID=154.1> 

  
tion).

  
 <EMI ID=155.1> 

  

 <EMI ID=156.1> 

Exemple de référence 7

  
(a) D'une manière similaire à celle des exemples de référence 6-a à 6-b, on obtient la 2-isonitroso-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydrol(2H)-naphtalénone (fondant à 203-208[deg.]C, dans le benzène) à partir de la 5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone.
(b) Dans 10ml de tétrahydrofurane anhydre, on dissout 150 mg du dérivé isonitroso obtenu dans a) et, tout en refroidissant, on ajoute 70 mg de borohydrure de sodium par petites portions On

  
 <EMI ID=157.1> 

  
de l'eau et de l'acétone, on extrait le mélange par le dichlorométhane. On sèche la couche de dichlorométhane et on la concentre.

  
 <EMI ID=158.1> 

  
2-isonitroso-l-hydroxy-5,6-dibenzyloxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à l4l-l45[deg.]C.

  
 <EMI ID=159.1> 

  

 <EMI ID=160.1> 


  
Exemple de référence 8

  
; (a) Dans 300 ml de chloroforme, on dissout 10 g de 5,6-dimé-

  
thoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone, puis on ajoute 16 g de perbromure de bromhydrate de pyridinium. On fait réagir le mélange

  
à 60[deg.]C pendant 5 minutes et, après refroidissement, on le verse dans 200 ml d'eau glacée. On lave la couche chloroformique à l'eau, on la sèche et on la concentre. On recristallise les cristaux jaunes résultants dans un mélange de chloroforme et de n-hexane,  <EMI ID=161.1> 

  
ce qui donne la 2-bromo-5,6-diméthoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone,fondant à 108,5-109[deg.]C.

  
(b) Dans 30 ml de diméthylsulfoxyde, on dissout 2,7 g du déri- <EMI ID=162.1> 

  
phloroglucine. On agite le mélange à température ambiante pendant
30 minutes, on le verse dans de l'eau et on l'extrait par le chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre. Après recristallisation du résidu dans alcool aqueux, on obtient la 2-nitro-5,6-diméthoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone,

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  

 <EMI ID=165.1> 


  
Exemple de référence 9 <EMI ID=166.1> 
(2H)-naphtalénone dans 60 ml de dichlorométhane, on introduit 1,7g de carbonate de calcium anhydre, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 3,20 g de brome dans 40 ml de dichlorométhane. Après avoir agité à température ambiante pendant 4 heures &#65533;n

  
 <EMI ID=167.1> 

  
résidu à une chromatographie sur une colonne de gel de silice et on recristallise le produit de l'élution benzénique dans du cyclo-

  
 <EMI ID=168.1> 

  
naphtalénone sous forme de cristaux incolores fondant à 106-108[deg.]C.

  
(b) Dans 20 ml de tétrahydrofurane, on dissout 875 mg du dérivé brcmé cbtenu dans (a) et 609 mg de benzylméthylamine puis on porte le mélange au reflux pendant 21 heures dans un courant d'azote gazeux. On ajoute 200 ml de benzène au mélange réactionnel et, après avoir lavé le mélange entier avec de l'acide chlo- <EMI ID=169.1> 

  
dissout le résidu dans un mélange de 10 ml de tétrahydrofurane

  
 <EMI ID=170.1> 

  
790 mg de borohydrure de sodium, tout en refroidissant avec de la glace. On ajoute de l'acide acétique au mélange réactionnel, tout en refroidissant avec de la glace, puis on ajoute encore 50 ml d'éthanol. On filtre pour recueillir les cristaux résultants et on extrait par le benzène. On lave la solution benzénique à l'e&#65533;u, on la sèche et on la concentre. Après recristallisation

  
 <EMI ID=171.1> 

  
205 mg de l-hydroxy-2-(N-benzyl-N-méthylamino)-5,6-dibenzyloxy-

  
 <EMI ID=172.1> 

  
de pétales jaunes fondant à 116-117[deg.]C. 

  
le vu  Exemple de référence 10

  
A une suspension de 2,0 g de bromhydrate de 1,5,6trihydroxy-2-amino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène dans 60 ml d'anhydride d'acide acétique, on ajoute 20 ml de pyridine et on agite le mélange pendant la nuit, à température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et, après avoir ajouté 70 ml d'eau et quelques gouttes de pyridine, on l'extrait par le chloroforme. On lave l'extrait à l'eau,

  
on le sèche et on le concentre. Après avoir dissous le résidu dans l'acétone, on ajoute de l'éther. On filtre le précipité résultant, ce qui donne 2,03 g de 1,5,6-triacétoxy-2-acétylamino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène brut. On dissout ce produit dans 10 ml d'acétone, puis on ajoute 100 ml d'éther. Après avoir laissé reposer la nuit à température ambiante, on filtre pour séparer les cristaux résultants, ce qui donne 525 mg de

  
 <EMI ID=173.1> 

  
lène fondant à 196-197[deg.]C.

  
 <EMI ID=174.1> 

  
On ajoute 50 ml d'éther à la liqueur-mère et, après refroidissement, on filtre les cristaux résultants, ce qui donne

  
 <EMI ID=175.1> 

  
hydronaphtalène; ce composé fond tout d'abord à l40-l45[deg.]C, puis se solidifie et fond à nouveau à 183[deg.]C.

  
 <EMI ID=176.1> 

Exemple de référence 11

  
(a) A un mélange de 358 mg de 5,6-dibenzyloxy-3,4dihydro-l(2H)-naphtalénone, 117 mg de carbonate de potassium et 3 ml de méthanol, on ajoute une solution de 117 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 0,3 ml d'eau. On porte le mélange au reflux pendant 2 heures et après avoir\éliminé le solvant par distillation, on ajoute 50 ml d'eau et 50 ml de chloroforme. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche et on la concentre, ce qui donne 350 mg de 5,6-dibenzyloxy-3,4dihydro-l(2H)-naphtalénone oxime fondant à 135-137[deg.]C (dans le méthanol).
(b) A une solution de 381 mg de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 2 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte, à 2-4[deg.]C, une solution de 373 mg de l'oxime obtenu dans (a) dans 2 ml de pyridine. On agite le mélange pendant la nuit à 5[deg.]C et on le verse dans l'eau glacée, ce qui donne 500 mg de  <EMI ID=177.1> 

  
 <EMI ID=178.1> 

  
(c) A une solution de 8,2 g d'0-p-toluènesulfonyl oxime, on ajoute goutte à goutte à 4-5[deg.]C, une solution d'éthoxyde de potassium préparée à partir de 700 mg de potassium métallique et 7 ml d'éthanol anhydre. Après avoir ajouté 20 ml d'éthanol anhydre, on agite le mélange pendant la nuit à 5-7[deg.]C. On verse le mélange réactionnel dans 10 ml d'acide chlorhydrique 3N tout en refroidissant et on concentre à moitié du volume initial, ce qui détermine la séparation du chlorhydrate de 2-amino-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone.

  
 <EMI ID=179.1> 

  
Exemple de référence]2

  
 <EMI ID=180.1> 

  
de 1,0 g de chlorhydrate de 2-amino-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphtalénone et de 50 ml d'anhydride acétique. Après avoir évaporé l'anhydride acétique en excès sous pression réduite, on ajoute au résidu 20 ml d'éther éthylique et 50 ml d'éther de pétrole, puis on recueille les cristaux incolores résultants par filtration, ce qui donne 0,8 g de 2-acétylamino-

  
 <EMI ID=181.1> 

  
l84[deg.]C.

  
Analyse élémentaire pour C26H2504N

  

 <EMI ID=182.1> 


  
Exemple de référence 13

  
 <EMI ID=183.1> 

  
et 20 ml de méthanol, on ajoute par portions 4 g de borohydrure de sodium, tout en agitant, à température ambiante. Après avoir agité pendant encore 1 heure, on ajoute 500 ml d'eau au mélange et on sépare la couche chloroformique. On extrait encore la couche aqueuse par du chloroforme. On sèche les solutions chloroformiques combinées et on les fait évaporer sous pression réduite. L'addition de 50 ml d'éther éthylique au résidu donne

  
 <EMI ID=184.1> 

  
tétrahydronaphtalène sous forme de cristaux incolores fondant à
200-203[deg.]C. 

  
 <EMI ID=185.1> 

  
 <EMI ID=186.1> 

  

 <EMI ID=187.1> 


  
 <EMI ID=188.1> 

Exemple de référence 14

  
A une solution de 7 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 150 ml de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de

  
 <EMI ID=189.1> 

  
tétrahydronaphtalène dans 200 ml de tétrahydrofurane et, tout en agitant le mélange, on le porte au reflux pendant 2 heures.

  
.Tout en refroidissant le mélange réactionnel avec de la glace, on y ajoute 300 ml d'éther et on introduit ensuite de l'eau goutte à goutte pour déterminer la précipitation d'un hydroxyde complexe qui est filtré et lavé avec 300 ml de chloroforme. On combine le filtrat et les liqueurs de lavage. On sépare la couche organique, on la sèche et on la fait évaporer. On ajoute au résidu
100 ml d'éther. Après avoir laissé reposer, on filtre les cristaux résultants, ce qui donne 5,4 g de trans-5,6-dibenzyloxy2-éthylamino-l-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme

  
 <EMI ID=190.1> 

  
Analyse élémentaire pour C26H2903N

  

 <EMI ID=191.1> 


  
 <EMI ID=192.1> 

Exemple de référence 15

  
A un mélange de 100 ml de tétrahydrofurane et de 1,5 g d'hydrure de lithium-aluminium, on ajoute 0,8 g

  
 <EMI ID=193.1> 

  
tétrahydronaphtalène et on porte le tout au reflux pendant 3,5 heures. Après refroidissement, on ajoute 200 ml d'éther et un excès d'eau au mélange réactionnel et on sépare la couche organique. Après avoir séché la couche organique,

  
on la fait évaporer et on recristallise le résidu dans de l'éther, ce qui donne 0,35 g de cis-5,6-dibenzyloxy-2-éthylamino-l-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'une poudre incolore fondant à 115-117[deg.]C.

  
 <EMI ID=194.1> 

  
On le transforme en fumarate par un procédé connu; cristaux incolores fondant à 192-195[deg.]C (décomposition). 

  
..........

  
 <EMI ID=195.1> 

  

 <EMI ID=196.1> 

Exemple de référence 16

  
Dans un mélange comprenant 10 ml de méthanol anhydre et 5 ml de cyclopentanone, on dissout 377 mg de p-toluènesulf onate de l-hydroxy-2-amino-5,6-dibenzyloxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène et, tout en refroidissant à 0[deg.]C, on ajoute par petites portions 400 mg d'un complexe de cyanoborohydrure de lithium

  
et de dioxane. On agite le mélange à 0[deg.]C pendant 2 heures et

  
on l'agite pendant la nuit à température ambiante. On chasse

  
le méthanol du mélange réactionnel par distillation et on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle au résidu. On lave la couche organique avec de l'eau, on la-sèche, on la fait évaporer sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'éther et on ajoute une solution éthérée de 77 mg d'anhydride d'acide oxa-  lique. On filtre pour recueillir le précipité incolore résultant et, après recristallisation dans de l'éthanol à 95%, on obtient l'oxalate de 1-hydroxy-2-cyclopentylamino-5,6-dibenzyloxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène, fondant à 198-202[deg.]C
(décomposition).

  
 <EMI ID=197.1> 

  

 <EMI ID=198.1> 


  
Exemple de référence 17

  
A une suspension de 2,1 g de p-toluènesulfonate de

  
 <EMI ID=199.1> 

  
dans 30 ml de méthanol et 35 ml d'acétone, on ajoute par portions 2 g de cyanoborohydrure de lithium à 0-2[deg.]C, dans

  
un courant d'azote gazeux. On agite le mélange à une température de 0-2[deg.]C pendant 2 heures et ensuite à température ambiante pendant la nuit.

  
Après avoir ajouté 3 ml d'eau, on fait évaporer le mélange sous pression réduite et on extrait le résidu par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'hydroxyde de

  
 <EMI ID=200.1> 

  
Après avoir ajouté 0,3 ml d'acide acétique à l'extrait, on évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther, ce qui donne  <EMI ID=201.1> 

  
amino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène en cristaux incolores fondant à 111-112[deg.]C (décomposition).

  
 <EMI ID=202.1> 

  

 <EMI ID=203.1> 


  
 <EMI ID=204.1> 

  
On fait évaporer la liqueur-mère ci-dessus provenant de la recristallisation dans le mélange d'éthanol et d'éther et, après avoir neutralisé le résidu avec de l'hydroxyde de sodium IN, on l'extrait par le chloroforme.

  
On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche et on le fait évaporer. La recristallisation du résidu dans le n-hexane donne 460 mg de trans-5,6-dibenzyloxy-l-hydroxy-2-isopropylamino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène en cristaux incolores fondant à 94-99[deg.]C.

  
 <EMI ID=205.1> 

Exemple de référence 18

  
A une solution de 838 mg de trans-2-amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène et 1 g de cyclobutanone dans 30 ml de méthanol, on ajoute par portions 2 g d'un complexe cyanoborohydrure de lithium-dioxane et on agite

  
le mélange à 6-7[deg.]C pendant 2 heures. Après addition de 3 ml d'eau, on fait évaporer le solvant et on extrait le résidu

  
par l'acétate d'éthyle. On ajoute à l'extrait, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche, une solution de 89 mg d'acide fumarique dans 2 ml d'éthanol. Après recristallisation du précipité résultant dans l'éthanol, on obtient 480 mg de fumarate de trans 5,6-dibenzyloxy-2-cyclobutylamino-l-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène en cristaux incolores fondant à 174-175[deg.]C (décomposition).

  
 <EMI ID=206.1> 

  

 <EMI ID=207.1> 


  
 <EMI ID=208.1> 

Exemple de référence 19

  
A une solution de 1 g de p-toluènesulfonate de cis-2-amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène et 1 g de cyclobutanone dans 30 ml de méthanol, on ajoute  <EMI ID=209.1> 

  
 <EMI ID=210.1> 

  
on fait réagir et on traite le mélange d'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 18, ce qui donne 0,58 g

  
 <EMI ID=211.1> 

  

 <EMI ID=212.1> 


  
 <EMI ID=213.1> 

  
Exemple de référence 20

  
On fait réagir 1,2 g de p-toluènesulfonate de 2-ami-

  
 <EMI ID=214.1> 

  
1,7 g de 3-indolylacétone d'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 16 et le produit est purifié sous forme d'un sel d'acide fumarique, ce qui donne 0,7 g de fumarate

  
 <EMI ID=215.1> 

  
éthylamino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'une poudre incolore fondant à ll4-ll8[deg.]C.

  
 <EMI ID=216.1> 

  

 <EMI ID=217.1> 

Exemple 1

  
 <EMI ID=218.1> 

  
diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène dans 20 ml de dioxane

  
 <EMI ID=219.1> 

  
température ambiante pendant 10 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on le rend alcalin avec de l'hydroxyde de sodium à 20% et on l'extrait par le benzène. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche. On chasse ensuite le benzène par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu une solution éthérée d'acide fumarique et on recristallise le fumarate résultant dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique.

  
On obtient ainsi 0,2 g de fumarate de 2-tert.-butylamino-l-

  
 <EMI ID=220.1> 

  

 <EMI ID=221.1> 


  
\&#65533;  -- - 0 et ..........

Exemple 2

  
Dans 5 ml de dioxane, on dissoit 0,25 g de 1,2-

  
 <EMI ID=222.1> 

  
après addition de 2 ml d'une solution aqueuse à 5% d'acide sulfurique, on laisse le mélange reposer pendant 1 heure. On neutralise le mélange réactionnel avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux et on l'extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait et on le distille sous pression réduite. On dissout le résidu dans une petite quantité d'éthanol &#65533; on ajoute une solution éthérée d'acide fumarique. On récupère les cristaux résultants par filtration. On obtient ainsi 0,1 g de fumarate

  
 <EMI ID=223.1> 

  

 <EMI ID=224.1> 

Exemples 3-5

  
Par hydrolyse des imino-5,6-diméthoxy-1,2,3,4tétrahydronaphtalènes 1,2-substitués correspondants d'une manière similaire à celle de l'exemple 1, on obtient les composés du tableau 1.

  
Tableau 1
 <EMI ID=225.1> 
  <EMI ID=226.1> 

Exemple 6 

  
Tout en refroidissant à une température de -70 à
-75[deg.]C,une solution de 1,5 g de tribromure de bore dans 10 ml de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte à une solution <EMI ID=227.1> 

  
hydronaphtalène dans 50 ml de dichlorométhane. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures, puis on le concentre sous pression réduite.

  
On dilue le résidu avec 5 ml d'eau et on agite

  
à température ambiante pendant 2 heures. On traite le mélange réactionnel avec du charbon activé et on le concentre à 40[deg.]C. On dissout le résidu dans une petite quantité d'éthanol, puis on ajoute de l'éther. On filtre pour récupérer les cristaux résultants. On obtient ainsi 472 mg de bromhydrate de 1,5,6-

  
 <EMI ID=228.1> 

  
fondant à l67-l69[deg.]C (décomposition).

Exemples 7 à 16

  
L'hydrolyse des 5,6-dibenzyloxy-1,2-imino(substitué)1,2,3,4-tétrahydronaphtalènes d'une manière similaire à celle de l'exemple 6 donne les composés portés dans le tableau 2.

Tableau 2

  

 <EMI ID=229.1> 
 

  
 <EMI ID=230.1> 

  

 <EMI ID=231.1> 

Exemple 17 

  
A une solution de 1 g de 5,6-dibenzyloxy-1,2-cyclopentylimino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène dans 50 ml de dioxane,

  
 <EMI ID=232.1> 

  
100[deg.]C pendant environ 2 heures. Après refroidissement, on rend le mélange réactionnel alcalin avec de l'hydrogénocarbonate de sodium et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau l'extrait résultant, on le sèche et on le concentre sous pression réduite. On dissout l'huile ainsi obtenue dans de l'éther éthylique et on ajoute une solution éthérée d'acide oxalique. On filtre pour récupérer les cristaux résultants et on les recristallise dans de l'éthanol à 95%. On obtient ainsi 483 mg d'oxalate de 5,6-dibenzyloxy-2-cyclopentylamino-l-hydroxy-

  
 <EMI ID=233.1> 

  

 <EMI ID=234.1> 

Exemple 18 

  
A une solution de 1 g de 5,6-dibenzyloxy-1,2-isopro-

  
 <EMI ID=235.1> 

  
ajoute un catalyseur à 5% de palladium sur du charbon et on exécute la réduction catalytique à température et pression ordinaires jusqu'à absorption de 2 équivalents-moles d'hydrogène. 

  
 <EMI ID=236.1> 

  
On filtre la solution résultante de 5,6-dihydroxy-l,2-isopropylimino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute au résidu 20 ml de dioxane

  
 <EMI ID=237.1> 

  
pérature ambiante pendant 10 heures. On neutralise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et on l'extrait par le n-butanol. On ajoute à la couche butanolique une petite quantité d'acide bromhydrique et on concentre le mélange sous pression réduite, après quoi on ajoute de l'éther éthylique. On obtient ainsi 53 mg de bromhydrate de 1,5,6-trihydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. On constate que le point de fusion de ce produit ne s'abaisse pas après mélange avec le composé selon l'exemple 6.

Exemple 19

  
Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exem-

  
 <EMI ID=238.1> 

  
156-159[deg.]C (décomposition).

Exemple 20

  
Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 18, on obtient le fumarate de 1,5,6-trihydroxy-2-

  
 <EMI ID=239.1> 

  
tétrahydronaphtalène. Point de fusion : 150-153[deg.]C (décomposition).

Exemple 21

  
Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exem-

  
 <EMI ID=240.1> 

  
2-yl)méthylimino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène jusqu'à absorption de 3 équivalents-moles d'hydrogène, après quoi une hydrolyse donne le bromhydrate de 1,5,6-trihydroxy-2-(tétrahydropyran-2-yl)-méthylamino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène. Point de fusion : 155-158[deg.]C (décomposition). 

Exemple 22

  
Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 21, on obtient le bromhydrate de 1,5,6-trihydroxy2-n-propylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène à partir du

  
 <EMI ID=241.1> 

  
Point de fusion : 167-168[deg.]C (décomposition).

Exemple 23

  
A une solution de 1,0 g de 5,6-diacétoxy-1,2-

  
 <EMI ID=242.1> 

  
 <EMI ID=243.1> 

  
mélange à la température ambiante pendant 10 heures. On neutralise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et on l'extrait par le n-butanol. On ajoute à la couche butanolique une petite quantité d'acide bromhydrique et on concentre le mélange sous pression réduite. On ajoute de l'éther éthylique au résidu, ce qui donne 98 mg

  
de bromhydrate de l,5,6-trihydroxy-2-isopropylamino-l,2,3,4tétrahydronaphtalène. Ce produit ne montre pas d'abaissement

  
du point de fusion en mélange avec le composé selon l'exemple 6.

Exemple 24

  
Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 23, on obtient 95 mg de bromhydrate de 1,5,6-trihydroxy-

  
 <EMI ID=244.1> 

  
de l,2-isopropylimino-5,6-diméthoxyméthyl-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène.

Exemple 25

  
Dans 20 ml de dioxane, on dissout 0,5 g de 5,6-

  
 <EMI ID=245.1> 

  
puis on ajoute 5 ml d'acide sulfurique à 5%. On laisse le mélange reposer à température ambiante pendant 5 heures. On neutralise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait et on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans une petite quantité d'éthanol et on ajoute ensuite goutte à goutte une solution éthérée d'acide fumarique. On obtient ainsi 0,2 g de fumarate de 5,6-dibenzyl-

  
 <EMI ID=246.1> 

  
fondant à 118-121[deg.]C. 

  
 <EMI ID=247.1> 

  

 <EMI ID=248.1> 

Exemple 26

  
Dans 1 ml d'acétone, on dissout 150 mg de 1,2-

  
 <EMI ID=249.1> 

  
puis on ajoute 1 ml d'une solution aqueuse à 5% d'acide sulfurique. On laisse le mélange reposer à température ambiante pendant 5 minutes. On neutralise le mélange réactionnel en ajoutant une solution aqueuse de bicarbonate de soude et on l'extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait et on le distille sous pression réduite. On dissout le résidu dans une petite quantité d'éthanol et, après avoir ajouté de l'acide chlorhydrique alcoolique, on introduit goutte à goutte de l'éther éthylique. On obtient ainsi 100 mg de chlorhydrate de

  
 <EMI ID=250.1> 

  
napthalène, fondant à 198-200[deg.]C.

  
 <EMI ID=251.1> 

  

 <EMI ID=252.1> 

Exemple 27

  
Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 18, on soumet 1 g de 5,6-dibenzyloxy-1,2-tert.-

  
 <EMI ID=253.1> 

  
lène par l'intermédiaire du 1,2-tert.-butylimino-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.

  
 <EMI ID=254.1> 

  
 <EMI ID=255.1> 

  

 <EMI ID=256.1> 

Exemple 28

  
Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 25, on soumet le 5,6-dibenzyloxy-l,2-cyclobutylimino1,2,3,4-tétrahydronaphtalène à une hydrolyse et on obtient

  
 <EMI ID=257.1> 

  
1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, fondant à l60-l65[deg.]C. 

  
 <EMI ID=258.1> 

  

 <EMI ID=259.1> 

Exemple 29

  
On prépare un mélange de 3,8 g de 7,8-dibenzyloxy1,2-dihydronaphtalène, 80 ml de diméthoxyéthane, 10 g d'azidure de sodium et 20 ml d'eau. On refroidit le mélange ave c de

  
la glace et du chlorure de sodium. Tout en agitant vigoureusement, on ajoute au mélange 4,9 g de N-bromosuccinimide en

  
10 minutes. Après avoir agité pendant encore 10 minutes, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau en excès et on l'extrait avec 200 ml d'éther éthylique. On ajoute à l'extrait séché une solution de 20 g d'hydrure de lithium-aluminium

  
dans 300 ml d'éther éthylique. On agite le mélange tout en le portant au reflux pendant 2 heures et demie et on ajoute de l'eau au mélange réactionnel refroidi, pour décomposer le réactif en excès. On sépare la couche éthérée, on la sèche et on la fait évaporer, ce qui donne le 5,6-dibenzyloxy-l,2-imino1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'un sirop.

  
On dissout cette substance dans 100 ml de dioxane, on laisse reposer pendant la nuit à température ambiante après avoir ajouté 100 ml d'acide sulfurique à 5%, puis on verse dans de l'eau. On neutralise le mélange avec du bicarbonate de sodim et on l'extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait et on le fait évaporer. On ajoute du méthanol au résidu ainsi qu'un excès d'acide oxalique, pour obtenir une solution homogène,

  
à laquelle on ajoute de l'éther éthylique, ce qui détermine

  
la précipitation de cristaux. La recristallisation de ces cristaux dans le méthanol donne 1,0 g d'oxalate de cis-2amino-5,6-dibenzyloxy-l-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène en cristaux incolores fondant à l85-195[deg.]C (décomposition).

  
 <EMI ID=260.1> 

  

 <EMI ID=261.1> 


  
On dissout 1 g de cette substance dans du méthanol tout en chauffant, on neutralise avec du bicarbonate de sodium aqueux, on extrait par le chloroforme et on sèche. On évapore l'extrait et on ajoute-de l'éther éthylique au résidu pour déterminer la cristallisation de la base libre de la substance  <EMI ID=262.1> 

  
ci-dessus sous forme de cristaux incolores fondant à 126-129[deg.]C,
(décomposition). 

  
 <EMI ID=263.1> 

  

 <EMI ID=264.1> 


  
 <EMI ID=265.1> 

Exemple 30

  
Le fumarate de 1-cyclopropylamino-5,6-dibenzyloxy2-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène (3,5 g), préparé à partir de 6,9 g de 2-bromo-l-hydroxy-5,6-dibenzyloxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène et 17 g de cyclopropylamine selon le procédé décrit dans l'exemple de référence 1-d, permet d'obtenir quand il est soumis à une réaction par le procédé décrit dans l'exemple de référence 1-e, 1,65 g de 1,2-cyclopropylimino5,6-dibenzyloxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'une huile.

  
On dissout cette substance dans 100 ml de dioxane et on ajoute 40 ml d'eau et 9 ml d'acide acétique à la soltion. On chauffe le mélange à 50-60[deg.]C pendant 3 heures, on le dilue avec un excès d'eau et on l'extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait et on le fait évaporer sous pression réduite. On soumet la matière huileuse obtenue à une chromatographie

  
sur une colonne de gel de silice et on dissout la substance purifiée dans du méthanol. Après avoir dissous 0,3 g d'acide oxalique dans cette solution, on dilue cette dernière avec

  
de l'éther éthylique, ce qui détermine la précipitation de

  
0,45 g d'oxalate acide de 2-cyclopropylamino-5,6-dibenzyloxyl-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'une poudre incolore fondant à 193-195[deg.]C.

  
 <EMI ID=266.1> 

  

 <EMI ID=267.1> 

Exemple 31

  
Dans un mélange de 20 ml d'éthanol anhydre, 20 ml d'acétone anhydre, 48 mg de triéthylamine et 54 mg d'un catalyseur à 5% de palladium sur du charbon, on soumet 100 mg

  
 <EMI ID=268.1> 

  
une réduction catalytique à température et pression ordinaires jusqu'à ce que l'hydrogène gazeux ne soit plus absorbé. 

  
 <EMI ID=269.1> 

  
On filtre ensuite le mélange réactionnel et, après avoir ajouté HC1 3N au filtrat, on élimine le solvant par distillation. On soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne de résine XAD-2 et on élue avec de l'eau. On recristallise le produit de

  
l'élution dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique. On obtient ainsi le chlorhydrate de 1-hydroxy-2-isopropylamino-5,6-

  
 <EMI ID=270.1> 

  
incolores fondant à 190-192[deg.]C (décomposition).

Exemple 32

  
D'une manière similaire à celle qui est décrite dans l'exemple 31, on soumet 50 mg de 2-isonitroso-5,6-dibenzyloxy-

  
 <EMI ID=271.1> 

  
filtre le mélange réactionnel et on ajoute une petite quantité d'acide bromhydrique au filtrat. On chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu dans de l'éthanol, puis on ajoute de l'éther éthylique. On obtient ainsi le bromhydrate de

  
 <EMI ID=272.1> 

  
à 192-200[deg.]C (décomposition).

Exemple 33

  
Dans un mélange comprenant 5 ml d'acétone anhydre, 3 ml de tétrahydrofurane anhydre, 2 ml de méthanol anhydre, et 0,1 ml de triéthylamine, on soumet 20 mg de 2-isonitroso-5,6-

  
 <EMI ID=273.1> 

  
lytique en présence d'un catalyseur à 5% de palladium sur du charbon. On filtre le mélange réactionnel et on ajoute de l'acide bromhydrique dilué au filtrat. On élimine le solvant par distillation à température basse et on lyophilise la solution aqueuse résiduelle. On recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique et on obtient le bromhydrate

  
de 1,5,6-trihydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène fondant à 167-168[deg.]C (décomposition).

Exemple 34

  
Par un procédé similaire à celui qui est décrit dans l'exemple 33, on soumet 20 mg de 2-isonitroso-5,6-dibenzyloxy3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone et 200 mg de &#65533;-phénylpropionaldéhyde à une réduction catalytique dans un mélange comprenant

  
3 ml de tétrahydrofurane anhydre, 2 ml de méthanol anhydre et 0,1 ml de triéthylamine. On filtre le mélange réactionnel et

  
on ajoute de l'acide bromhydrique dilué au filtrat. Après avoir lavé à l'éther éthylique, on lyophilise la couche aqueuse.

  
On dissout le résidu dans de l'éthanol, puis on ajoute de l'éther éthylique. On obtient ainsi des cristaux de bromhydrate

  
 <EMI ID=274.1> 

  
hydronaphtalène, fondant à 136-138[deg.]C (décomposition).

Exemples 35 à 48

  
Par des procédés similaires à celui qui est décrit dans l'exemple 34, on traite la 2-isonitroso-5,6-dibenzyloxy-

  
 <EMI ID=275.1> 

  
bonyle indiqués dans la seconde colonne du tableau 3, ce qui donne les composés indiqués dans la troisième colonne de ce tableau. 

  

 <EMI ID=276.1> 


  

 <EMI ID=277.1> 
 

  

 <EMI ID=278.1> 
 

Exemple 49

  
A 10 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute
50 mg d'hydrure de lithium-aluminium et, tout en refroidissant, on introduit par portions 50 mg de l-hydroxy-2-

  
 <EMI ID=279.1> 

  
On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures

  
et, après refroidissement, on le dilue à l'eau, puis on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On extrait la couche organique avec de l'acide chlorhydrique dilué et on rend la couche aqueuse alcaline avec une solution d'hydroxyde de sodium dilué, puis on l'extrait de nouveau par l'acétate d'éthyle. On lave

  
à l'eau la couche d'acétate d'éthyle, on la sèche et on la concentre. On dissout le résidu dans une petite quantité

  
d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique, puis

  
on ajoute une solution éthérée d'acide p-toluènesulfonique.

  
On recueille le précipité résultant par filtration et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique. On obtient ainsi le p-toluènesulfonate de l-hydroxy-2-

  
 <EMI ID=280.1> 

  

 <EMI ID=281.1> 

Exemple 50

  
Dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, on dissout

  
 <EMI ID=282.1> 

  
naphtalénone et, tout en refroidissant, on ajoute 0,53 g d'hydrure de lithium-aluminium par petites portions. On porte

  
le mélange de réaction au reflux pendant 5 heures et on le traite ensuite de la même manière que dans l'exemple 49. On obtient ainsi le p-toluènesulfonate de l-hydroxy-2-amino-

  
 <EMI ID=283.1> 

Exemple 51

  
Dans un mélange de 10 ml d'acétone anhydre et 5 ml de méthanol anhydre, on soumet 20 mg de 1-hydroxy-2-isonitroso5,6-dibenzyloxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène à une réduction catalytique à température et pression ordinaires en utilisant
23 mg d'un catalyseur à 5% de palladium sur du charbon. On filtre pour séparer le catalyseur et on ajoute l'acide bromhydrique dilué au filtrat. On élimine ensuite le méthanol et  <EMI ID=284.1>  l'acétone par distillation à température basse. On lyophilise . le résidu et on le recristallise dans un mélange d'éthanol

  
et d'éther éthylique. On obtient ainsi le bromhydrate de

  
 <EMI ID=285.1> 

  
Ce produit est identique à celui de l'exemple 33.

Exemple 52

  
On répète le procédé de l'exemple 51, mais en utilisant de la cyclobutanone au lieu d'acétone et on obtient le

  
 <EMI ID=286.1> 

  
tétrahydronaphtalène, fondant à 195-200[deg.]C (décomposition).

Exemple 53

  
Dans 6 ml de tétrahydrofurane anhydre, on soumet
164 mg de l-hydroxy-2-inonitroso-5,6-dibenzyloxy-l,2,3,4tétrahydronaphtalène à une réduction catalytique avec un catalyseur à 5% de palladium sur du charbon. On filtre pour séparer le catalyseur et, après avoir ajouté de l'acide bromhydrique dilué au filtrat, on élimine le tétrahydrofurane par distillation à basse température. On lyophilise le résidu et on le dissout dans l'éthanol, puis on y ajoute de l'éther

  
 <EMI ID=287.1> 

  
2-amino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène qui est identique au produit selon l'exemple 32.

Exemple 54

  
Dans 100 ml d'acide acétique, on dissout 2,5 g

  
de 2-nitro-5,6-diméthoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone et

  
on exécute une réduction catalytique en utilisant un catalyseur à 10% de palladium sur du charbon. On filtre le mélange réactionnel et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On neutralise le résidu avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de soude et on l'extrait par le chloroforme. On sèche la couche chloroformique et on la concentre sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans l'éther éthylique, on obtient le 2-amino-l-

  
 <EMI ID=288.1> 

  
122-124[deg.]C.

  
Analyse élémentaire pour C12H1703N
 <EMI ID=289.1> 
  <EMI ID=290.1> 

  
 <EMI ID=291.1> 

  
 <EMI ID=292.1> 

  
dihydro-l(2H)-naphtalénone d'une manière similaire à celle de l'exemple 54, à cette exception qu'on exécute la réaction en présence de 10 g de benzaldéhyde. On filtre le mélange réactionnel et on ajoute une petite quantité d'acide chlorhy-

  
 <EMI ID=293.1> 

  
pression réduite et on ajoute une petite quantité d'eau au résidu, puis on l'extrait par l'éther éthylique. On rend la couche aqueuse alcaline à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux

  
 <EMI ID=294.1> 

  
chloroformique et on la concentre. On recristallise ensuite le résidu dans l'éther éthylique, ce qui donne des cristaux de 2-benzylamino-5,6-diméthoxy-l-hydroxy-l,2,3,4-tétrahy-

  
 <EMI ID=295.1> 

  
Analyse élémentaire pour C19H2303N

  

 <EMI ID=296.1> 

Exemple 56

  
Dans 400 ml d'éthanol anhydre, on dissout 2,2 g de 2-nitro-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone et après addition de 25 g de p-hydroxyphénylacétone et de 1 g

  
de triéthylamine, on effectue une réduction catalytique à

  
une température et une pression ordinaires avec un catalyseur palladium sur charbon. On filtre pour séparer le catalyseur et on ajoute 1,1 g d'acide fumarique au filtrat. Ensuite, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite,

  
on dilue le résidu avec de l'eau et on le lave avec de l'éther éthylique. On'neutralise la couche aqueuse avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait par le chloroforme. Après addition de 1,1 g d'acide fumarique, on concentre l'extrait sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'éthanol, puis on ajoute de l'acétate d'éthyle.. On

  
 <EMI ID=297.1> 

  
p-hydroxy-phénéthylamino)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène fondant à 136-l4l[deg.]C (décomposition). 

Exemple 57

  
Dans 50 ml de dichlorométhane, on dissout 251 mg

  
 <EMI ID=298.1> 

  
naphtalène. Dans cette solution, on introduit goutte à goutte une solution de 750 g de tribromure de bore dans 10 ml de dichlorométhane. Après avoir agité pendant plusieurs heures, on ramène le mélange réactionnel à la température ambiante et on le concentre sous pression réduite. On ajoute de l'éthanol au résidu et après avoir.chauffé pendant 10 minutes, on traite avec du charbon activé. L'addition d'éther éthylique au mélange

  
 <EMI ID=299.1> 

  
tétrahydronaphtalène fondant à 170-171[deg.]C (décomposition).

Exemple 58

  
Dans 100 ml d'eau, on dissout 1,0 g de p-toluène-

  
 <EMI ID=300.1> 

  
hydronaphtalène et, en utilisant un catalyseur à 5% de palladium sur du charbon, on exécute une réduction catalytique à température et pression ordinaires. Après l'absorption d'une quantité stoechiométrique d'hydrogène, on filtre le mélange réactionnel pour séparer le catalyseur et, après avoir ajouté une petite quantité d'acide bromhydrique, on concentre le mélange sous pression réduite. On dissout le résidu dans une petite quantité d'eau et on lave le mélange avec de l'éther éthylique. On neutralise la couche aqueuse avec une solution, aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait et, après avoir ajouté une petite quantité d'acide bromhydrique, on le concentre sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans un mélange d'eau, de méthanol et d'éther éthylique, on obtient le bromhy-

  
 <EMI ID=301.1> 
 <EMI ID=302.1> 
 <EMI ID=303.1> 

Exemples 59-71

  
D'une manière similaire à celle de l'exemple 58, en utilisant les composés portés dans la seconde colonne du tableau 4 comme composés de départ au lieu du l-hydroxy-2-

  
 <EMI ID=304.1> 

  
les composés portés dans la troisième colonne. 

  
Tableau 4
 <EMI ID=305.1> 
 Exemples 72 à 74

  
D'une manière similaire à celle de l'exemple 58, à partir du composé apparaissant dans la seconde colonne du tableau 5, on obtient 'les composés apparaissant dans la troisième colonne de ce tableau en utilisant de l'acide fumarique au lieu d'acide bromhydrique.

  
Table 5

  

 <EMI ID=306.1> 
 

Exemple 75

  
Dans 50 ml d'une solution aqueuse à 1% d'acide chlorhydrique, on ajoute 1,0 g de 2-acétylamino-1-hydroxy-

  
 <EMI ID=307.1> 

  
mélange sur un bain-marie pendant 3 heures. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel avec de l'éther éthylique, on le neutralise avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait et on le concentre sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans de l'éther éthylique, on ob-

  
 <EMI ID=308.1> 

  
hydronaphtalène sous forme de cristaux incolores fondant à
122-124[deg.]C.

  
Analyse élémentaire pour C12H1703N

  

 <EMI ID=309.1> 

Exemple 76

  
Dans 100 ml d'éthanol, on dissout 0,5 g de 1-hydroxy-

  
 <EMI ID=310.1> 

  
exécute une réduction catalytique en utilisant un catalyseur

  
à 5% de palladium sur du charbon. Après avoir séparé le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans l'éther éthylique

  
 <EMI ID=311.1> 

  
hydronaphtalène. Ce composé est identique au composé

  
selon l'exemple 75.

Exemple 77

  
A un mélange de 5 ml d'acide bromhydrique à 47% et de 1,5 ml d'acide acétique, on ajoute 0,36 g de 1,5,6-triacé-

  
 <EMI ID=312.1> 

  
fage au reflux dans un courant d'azote gazeux, on concentre

  
le mélange réactionnel sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans un mélange éther éthylique-méthanol-eau

  
 <EMI ID=313.1> 

  
tétrahydronaphtalène. Ce composé est identique au composé selon l'exemple 58. 

  
se

Exemple 78

  
Dans 150 ml d'éthanol, on met en suspension 0,7 g de l-hydroxy-2-(N-benzyl-N-méthylamino)-5,6-dibenzyloxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène et on procède à une réduction catalytique en présence d'un catalyseur à 5% de palladium

  
sur du charbon et d'hydrogène sous une pression de 5 kg/cm . On filtre pour séparer le catalyseur et, après avoir ajouté une petite quantité d'acide bromhydrique, on concentre le filtrat. La recristallisation du résidu dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique donne le bromhydrate de 1,5,6-trihydroxy-2-méthylamino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène fondant à
165-169[deg.]C (décomposition).

Exemple 79

  
D'une manière similaire à celle de l'exemple 78,

  
en utilisant le 1,5-dihydroxy-2-(N-benzyl-N-méthylamino)-6-

  
 <EMI ID=314.1> 

  
on obtient le bromhydrate de 1,5,6-trihydroxy-2-méthylamino1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. Ce composé est identique au composé selon l'exemple 78.

Exemple 80

  
Dans un mélange de 15 ml d'éthanol et 10 ml d'acétone, on dissout 548 mg de p-toluènesulfonate de l-hydroxy-2-

  
 <EMI ID=315.1> 

  
résultant à une réduction catalytique avec un catalyseur à 5% de palladium sur du charbon. On filtre pour séparer le catalyseur et, après avoir ajouté une petite quantité d'acide bromhydrique, on concentre le filtrat sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique donne du bromhydrate de 1,5,6-trihydroxy-

  
 <EMI ID=316.1> 

  
(décomposition). 

Exemple 81

  
D'une manière similaire à celle de l'exemple 80, en utilisant de l'acétaldéhyde au lieu d'acétone, on obtient, par l'intermédiaire du 5,6-dibenzyloxy-2-éthylidèneamino-l-hydroxy-l,2,3, 4-tétrahydronaphtalène,le bromhydrate de 2-éthylamino-1,5,6- 

  
 <EMI ID=317.1> 

  
composition) .

Exemple 82

  
 <EMI ID=318.1> 

  
lisant de la cyclobutanone au lieu d'acétone, on obtient, par l'intermédiaire du 5,6-dibenzyloxy-2-cyclobutylidèneamino-1-hydroxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, le bromhydrate de 2-cyclobutylamino-

  
 <EMI ID=319.1> 

  
(décomposition).

Exemple 33

  
A un mélange de 10 ml de carbonate de potassium 1,5 N et de 10 ml de chloroforme, on ajoute 0,24 g de l-hydroxy-2-trifluor-

  
 <EMI ID=320.1> 

  
avoir agité vigoureusement à température ambiante pendant 2 heures dans un courant d'azote gazeux, on sépare la couche chloroformique du mélange réactionnel, on la lave à l'eau et on la sèche. On élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'éther éthylique. On ajoute à la solu-

  
 <EMI ID=321.1> 

  
nique dans de l'éther éthylique, on recueille les préci-ités résultants par filtration et on les recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique, ce qui donne le p-toluène sulfonate

  
 <EMI ID=322.1> 

  
Ce composé est identique au composé obtenu selon l'exemple 49.

Exemple 84

  
A un mélange de 5ml d'acide bromhydrique à 47% et de 1,5 ml d'acide acétique, on ajoute 0,25 g de 2-méthyl-6,7-diméthoxy3a,4,5,9b-tétrahydronaphto (2,l-d)oxazole. Après avoir soumis le mélange au reflux dans un courant d'azote gazeux, on le concentre sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans un mélange comprenant de l'éther éthylique, du méthanol et de l'eau, on obtient le bromhydrate de l,5,6-trihydroxy-2-amino-l,2,3,4tétrahydronaphtalène. Ce produit est identique à celui qui a été préparé par le procédé selon l'exemple 58. 

  
 <EMI ID=323.1> 

Exemple 85

  
On porte au reflux 0,24 g de chlorhydrate de 1-hydroxy-

  
 <EMI ID=324.1> 

  
5 ml d'acide iodhydrique à 57%. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans une petite quantité d'eau, puis on le neutralise avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le traitement de cette solution d'une manière similaire à celle décrite, dans l'exemple 58 permet d'obte-

  
 <EMI ID=325.1> 

  
dronaphtalène.

Exemple 86

  
Une solution de 1,0 g de fumarate de 2-tert-butylaminc-l-

  
 <EMI ID=326.1> 

  
quantité d'eau est rendue alcaline avec du bicarbonate de sodium, après quoi on l'extrait en utilisant 100 ml de dichlorométhane. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on ajoute à la solution ainsi obtenue 1,5 g d'une solution de tribromure de bore dans 20 ml de dichlorométhane, goutte à goutte, tout en refroidissant à une température comprise entre -70[deg.]C et -75[deg.]C. On agite le mélange résul-

  
 <EMI ID=327.1> 

  
à température ambiante puis on le concentre sous pression réduite. On dissout de nouveau le résidu dans une petite quantité d'eau, on rend la solution alcaline avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait par le n-butanol. On concentre l'extrait sous pression réduite et on ajoute au résidu une solution éthérée d'acide fumarique. Après recristallisation du précipité dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique, on obtient le fumarate de 2-tert-butylamino-

  
 <EMI ID=328.1> 

Exemple 87

  
On soumit une solution de 0,6 g de 2-/I-méthyl-2-(3-indo-

  
 <EMI ID=329.1> 

  
lène dans 20 ml de méthanol à une réduction catalytique en présence de palladium sur du charbon. On élimine le catalyseur par filtration et, après dissolution de l'acide fumarique, on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute de l'éther éthylique au résidu et on refroidit le mélange, ce qui donne 0,2 g de fumarate

  
 <EMI ID=330.1> 

  
tétrahydronaphtalène. Ce composé ne possède pas de point de fusion défini et se décompose lentement quand on le chauffe. 

  
 <EMI ID=331.1> 

  

 <EMI ID=332.1> 

Exemple 88

  
On dissout 100 g de fumarate de 5,6-dibenzyloxy-2-tert-

  
 <EMI ID=333.1> 

  
On neutralise la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait et on le concentre sous pression réduite. On.dissout le résidu obtenu dans de l'éthanol et on le soumet à une réduction catalytique en utilisant un catalyseur au palladium sur du charbon. On filtre pour séparer le catalyseur et on dissout de l'acide fumarique dans le filtrat. Après concentration de la solution et addition d'éther éthylique à celle-ci, on obtient 33 mg de fumarate de 2-

  
 <EMI ID=334.1> 

  

 <EMI ID=335.1> 

Exemple 89

  
On soumet une solution de 1,10 g de trans-l-hydroxy-2-
(N-benzyl-N-méthylamino)-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tétrahydronaphta-

  
 <EMI ID=336.1> 

  
génation, sur un catalyseur à 10% de palladium sur du charbon, à température et pression ordinaires. Après élimination du catalyseur par filtration,on ajoute le filtrat goutte à goutte à une solution de 190 ml d'acide fumarique dans 450 ml d'éther éthylique. On fait évaporer le mélange résultant sous pression réduite, ce qui laisse une substance huileuse jaune pâle qu'on dissout dans un mélange de 5 ml d'eau et 20 ml d'éthanol, après on décolore avec du charbon de bois. On ajoute à la solution 200 ml d'éther éthylique et on laisse le mélange reposer pendant la nuit à 5[deg.]C. La filtration des cristaux résultants donne 171 mg de fumarate de trans-1,

  
 <EMI ID=337.1>  

Exemple 90

  
On soumet 1,10 g de cis-l-hydroxy-2-(N-benzyl-N-méthyl-

  
 <EMI ID=338.1> 

  
tion catalytique, comme décrit dans l'exemple 89. On élimine le catalyseur par filtration et on introduit le filtrat goutte à goutte dans une solution de 180 mg d'acide fumarique dans 15 ml d'éthanol. Après avoir ajouté 30 ml d'éther éthylique, 10 ml d'éthanol et 10 ml d'eau, on laisse le mélange reposer pendant la nuit

  
à 5[deg.]C. On filtre pour recueillir les cristaux résultants qu'on recristallise dans un mélange comprenant 10 ml d'eau et 100 ml d'acé-

  
 <EMI ID=339.1> 

  

 <EMI ID=340.1> 


  
 <EMI ID=341.1> 

  
 <EMI ID=342.1> 

  
On soumet une solution de 410 mg de trans-l-hydroxy-2isopropylamino-5,6-dibenzyloxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène dans 2ml d'eau et 20 ml d'éthanol à une hydrogénation catalytique sur

  
 <EMI ID=343.1> 

  
pression ordinaires. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène est absorbée, on élimine le catalyseur par filtration et on introduit le filtrat goutte à goutte dans un mélange de 5 ml d'éthanol et

  
2 ml d'eau. On refroidit le mélange résultant pendant la nuit, ce qui donne des cristaux incolores qui, après filtration, laissent

  
 <EMI ID=344.1> 

  

 <EMI ID=345.1> 


  
 <EMI ID=346.1> 

  
i Exemple 92

  
 <EMI ID=347.1> 

  
une réduction catalytique comme décrit dans l'exemple 91. Après avoir éliminé le catalyseur par filtration, on introduit le filtrat goutte à goutte dans une solution de 6lmg d'acide fumarique dans 5 ml d'éthanol. On fait évaporer le mélange presque à siccité et on ajoute 150 ml d'éther éthylique au résidu. On filtre pour recueillir le précipité résultant qu'on recristallisé dans de l'eau, ce qui donne le fumarate de cis-1,5,6-trihydroxy-2-isopropylamino1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme de prismes fondant à
179-181[deg.]C.

  
 <EMI ID=348.1> 

  

 <EMI ID=349.1> 


  
 <EMI ID=350.1> 

Exemple 93

  
On soumet une solution de 0,75 g de trans-2-amino-5,6-

  
 <EMI ID=351.1> 

  
 <EMI ID=352.1> 

  
sur du charbon à température et pression ordinaires. On ajoute à la solution 0,5 g d'acide bromhydrique à 47% et on élimine le catalyseur par filtration tout en introduisant le filtrat goutte à goutte dans 200 ml d'éther éthylique. On recueille par filtration les cristaux rcses résultants et on les dissout dans un mélange comprenant 15 ml d'éthanol et 4 ml d'eau. On ajoute lentement à

  
 <EMI ID=353.1> 

  
 <EMI ID=354.1> 

  

 <EMI ID=355.1> 


  
 <EMI ID=356.1> 

Exemple 94

  
On ajoute 455 mg de fumarate de trans-2-cyclobutylamino-

  
 <EMI ID=357.1> 

  
 <EMI ID=358.1> 

  
extrait le résidu par de l'eau, on le sèche et-on le fait évaporer. Après avoir dissous le résidu dans 25 ml d'éthanol et 2 ml d'eau, on le soumet à une réduction catalytique sur un catalyseur à 5% de palladium sur du charbon, à température et pression ordinaires. On élimine le catalyseur par filtration et on introduit le filtrat goutte à goutte dans une solution de 56,5 mg d'acide fumarique dans 5 ml d'éthanol. On laisse le mélange reposer?: température ambiante. On filtre le précipité résultant et on le lave avec une petite quantité d'éthanol froid, ce qui donne le fumarate  <EMI ID=359.1> 

  

 <EMI ID=360.1> 


  
Spectre RMN(DMSO-d6) cf 4,52(lH,d,J=8,2Hz)

Exemple 95

  
On ajoute 0,7g d'oxalate de cis-5,6-dibenzyloxy-2-tert-

  
 <EMI ID=361.1> 

  
on neutralise avec une solution à 10% de soude caustique et on extrait par le chloroforme. On évapore l'extrait sous pression réduite. On ajoute au résidu 30 ml de méthanol et on hydrogène

  
sur un catalyseur à 10% de palladium sur du charbon, à température et pression ordinaires. Après avoir séparé le catalyseur par filtration, on ajoute 0,16 g d'acide fumarique au filtrat et on concentre le mélange. On ajoute à la solution concentrée de l'éther éthylique, ce qui donne 0,3 g de fumarate de cis-2-tert-butylamino-

  
 <EMI ID=362.1> 

  

 <EMI ID=363.1> 


  
Spectre RMN (DMSO-d6+D20) . l,40(9H,s); 4,66(lH,d,J=3Hz)

Exemple 96

  
Par un procédé similaire à celui de l'exemple 95, la réaction de 0,7 g d'oxalate de trans-5,6-dibenzyloxy-2-tert-butylamino-l-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène donne 0,32 g de fumarate de trans-2-butylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène fondant à 185-186[deg.]C.

  
 <EMI ID=364.1> 

  

 <EMI ID=365.1> 


  
 <EMI ID=366.1> 

Exemple 97

  
On soumet une solution de 5,4 g de trans-5,6-dibenzyloxy-

  
 <EMI ID=367.1> 

  
méthanol à une réduction catalytique, en utilisant un catalyseur

  
 <EMI ID=368.1> 

  
drique à 47% et 10 ml d'eau au mélange réactionnel. Après filtration, on ajoute le filtrat à 1,5 1 d'éther éthylique, ce qui donne des cristaux pulvérulents incolores qu'on recueille par filtration et qu'on dissout dans un mélange de 50 ml de méthanol et 10 ml d'eau. On introduit lentement dans la solution " litre d'éther

  
 <EMI ID=369.1> 

  
 <EMI ID=370.1> 

  

 <EMI ID=371.1> 


  
 <EMI ID=372.1> 

Exemple 98

  
On neutralise 0,4 g d'oxalate de 2-cyclopropylamino-5,6-

  
 <EMI ID=373.1> 

  
bonate de sodium aqueux,et on extrait la base libre par le chloroforme. Après avoir séché l'extrait, on le fait évaporer sous pression réduite. On dissout le résidu dans 20 ml de méthanol et on le soumet à une réduction catalytique en présence d'un catalyseur à 10 % de palladium sur du charbon. Après avoir éliminé

  
le catalyseur par filtration, on ajoute 0,1 g d'acide fumarique au filtrat et on concentre le mélange sous pression réduite. On ajoute 300 ml d'éther éthylique au résidu et on le laisse reposer pendant deux jours, ce qui donne 0,1 g de fumarate de P-cyclo-

  
 <EMI ID=374.1> 

  

 <EMI ID=375.1> 

Exemple 99

  
Un procédé similaire à celui de l'exemple 98 et utilisant

  
 <EMI ID=376.1> 

  

 <EMI ID=377.1> 


  
 <EMI ID=378.1>  

Exemple 100

  
 <EMI ID=379.1> 

  
thanol à une réduction catalytique en présence de 0,7 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur du charbon, à température et pression oriinaires. Après avoir éliminé le catalyseur par fil-

  
 <EMI ID=380.1> 

  
d'éther éthylique contenant une quantité au moins équimolaire d d'acide bromhydrique, ce qui donne 0,15 g de bromhydrate de cis2-amino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme de cristaux incolores fondant à 180-190[deg.]C(décomposition).

  
 <EMI ID=381.1> 

  

 <EMI ID=382.1> 


  
Spectre RMN (DMSO-d6+D20) : 4,59(lH,dJ=2Hz)

Exemple 101

  
 <EMI ID=383.1> 

  
 <EMI ID=384.1> 

  
 <EMI ID=385.1> 

  
d'un sel d'acide fumarique par addition d'une solution méthanolique d'acide fumarique au produit, donne 0,2 de fumarate de cis2-cyclobutylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène fondant à 171-172[deg.]C(décomposition)..

  
 <EMI ID=386.1> 

  

 <EMI ID=387.1> 


  
Spectre RMN (DMSO-d6+D20) : 4,66(lH,d,J=3Hz)  <EMI ID=388.1> 

REVENDICATIONS

  
1. Procédé de production d'un composé de formule

  

 <EMI ID=389.1> 


  
dans laquelle R est de l'hydrogène, un groupe hydrocarboné qui

  
 <EMI ID=390.1> 

  
représentent un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, ou

  
bien des sels d'un tel composé, ce procédé étant caractérisé par

  
le fait qu'il consiste à,hydrolyser un composé de formule

  

 <EMI ID=391.1> 


  
 <EMI ID=392.1> 

  
que ci-dessus.

Claims (1)

  1. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le <EMI ID=393.1>
    fication en position a.
    3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'hydrolyse est opérée en présence d'un acide.
    4. Procédé de production d'un composé de formule
    <EMI ID=394.1>
    dans laquelle le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un
    groupe hydrocarboné qui peut porter un substituant et Z <1> et Z2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, ou bien
    <EMI ID=395.1>
    fait qu'il consiste à réduire un composé de formule <EMI ID=396.1> <EMI ID=397.1>
    <EMI ID=398.1>
    <EMI ID=399.1>
    converti en un groupe -NHR' (formule dans laquelle R' a la même
    <EMI ID=400.1>
    sente
    <EMI ID=401.1>
    <EMI ID=402.1>
    fait que le groupe qui peut être converti en un groupe -NH,;' par réduction est un groupe nitro, nitroso ou isonitroso.
    6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que la réduction est du type d'une réduction catalytique
    <EMI ID=403.1>
    7. Procédé de production d'un composé de formule
    <EMI ID=404.1>
    dans laquelle R" représente un groupe
    1
    <EMI ID=405.1>
    (formule dans la-
    quelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,
    <EMI ID=406.1>
    <EMI ID=407.1>
    conjointement avec l'atome de carbone adjacent) et les symboles
    <EMI ID=408.1>
    Z et Z représenter.,/ 1'hydrogène ou un groupe protecteur, ou bien
    <EMI ID=409.1>
    l'ait au'il consiste à réduire un "omoosé de forr.:ule
    <EMI ID=410.1>
    <EMI ID=411.1>
    le symbole A2 représente un groupe qui peut être converti en un groupe amino par réduction et le symbole X représente un groupe
    <EMI ID=412.1>
    en présence d'un composé carbonyle de formule
    <EMI ID=413.1>
    dans laquelle les symboles R <1> et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus.
    8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que le groupe qui peut être converti en un groupe amino par <EMI ID=414.1>
    <EMI ID=415.1>
    fait qu'on exécute la réduction en opérant par réduction catalytique ou en faisant appel à un hydrure métallique.
    10. Procédé de production d'un composé de formule
    <EMI ID=416.1>
    dans laquelle le symbole R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné qui peut être substitué et les symboles Z1 et Z2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, ou bien des sels d'un tel composé, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il consiste à soumettre un composé de formule
    <EMI ID=417.1>
    dans laquelle R' a la même signification que ci-dessus et les sym-
    <EMI ID=418.1>
    <EMI ID=419.1>
    un groupe protecteur, à condition qu'au moins l'un d'entre eux représente un groupe protecteur, à une réaction conduisant à l'élimination du ou des groupes protecteurs.
    <EMI ID=420.1>
    fait que les symboles Z <1> et Z2 représentent tous deux un atome d'hydrogène.
    12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que les symboles Z1 et Z2 représentent tous deux un atome
    <EMI ID=421.1>
    un groupe benzyle.
    13. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que la réaction permettant d'éliminer le ou les groupes protecteurs est une réduction ou une solvolyse.
    14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que la réduction est une réduction catalytique.
    15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait qu'on exécute la solvolyse en utilisant un acide de Lewis, <EMI ID=422.1>
    <EMI ID=423.1>
    <EMI ID=424.1>
    dans laquelle le symbole R représente un atome d'hydrogène, un groupe hydrocarboné qui peut être substitué ou un groupe acyle et
    <EMI ID=425.1>
    d'un tel composé.
    <EMI ID=426.1>
    fait que le groupe aralkyle est un groupe benzyle.
    . 18. Composé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que le symbole R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné.
    19. Composé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que le groupe hydrocarboné est un groupe alkyle inférieur ou un groupe cycloalkyle.
    <EMI ID=427.1>
    fait qu'il se présente sous forme d'un mélange des -isomères trans et cis.
    21. Composé selon la revendication 16, caractérisé par le fait qu'il est essentiellement sous la forme d'un isomère trans.
    22. Composé selon la revendication 16, caractérisé par le
    <EMI ID=428.1>
    hydronaphtalène.
    23. Composé selon la revendication 16, caractérisé par le fait qu'il est le 5,6-dibenzyloxy-2-éthylamino-l-hydroxy-l,2,3,4tétrahydronaphtalène.
    24. Composé selon la revendication 16, caractérisé par 3e
    <EMI ID=429.1>
    fait qu'il est le 5,6-dibenzyloxy-2-tert-butylamino-1-hydroxy-1,2, 3,4-tétrahydronaphtalène.
    26. Composé selon la revendication 16, caractérisé par le fait qu'il est le 2-cyclopropylamino-5,6-dibenzyloxy-l-hydroxy-l, 2,3,4-tétrahydronaphtalène. <EMI ID=430.1>
    3,4-tétrahydronaphtalène.
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