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Verfahren zur Herstellung von therapeutischen Präparaten gegen Gefässkrämpfe und Kapillardurchlässigkeit
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung therapeutischer Präparate, die eine physiologische Wirksamkeit bei Gefässkrämpfen und Kapillardurchlässigkeit besitzen.
Die Heilkräfte der Blätter des roten Weines, die von der sogenannten "Färber"-Art ("teinturier") von Vitis vinifera L. abstammen, finden seit langer Zeit Anwendung gegen innere Blutergüsse, Beschwerden beim Aussetzen der Menstruation, schmerzhafte Venenentzündungen und bei der Behandlung von Hämorrhoiden.
Der "teinturier" ist die überlebende Art eines natürlichen Stammes von Vitis vinifera L. In der Nomenklatur des "Comité technique" über die Zucht von Kulturpflanzen scheint er unter der Nr. 0303 als Synonym für "Gros noir" auf.
Im allgemeinen wird der rote Wein in Form eines als Aufguss gewonnenen Tees verwendet und er stellt ein wirksames Heilmittel der sogenannten Volksmedizin dar.
Diese Eigenschaften wurden jedoch nur empirisch beobachtet und es war bisher nicht möglich, aus dem natürlichen Rohmaterial, das dieser rote Wein darstellt, durch ein genaues und reproduzierbares Verfahren ein Produkt herzustellen, das in einem geringen Volumen beständig, erhöht wirksam und konstant ist. Ziel der Erfindung ist daher die Herstellung von konzentrierten Extrakten des roten Weines, die besser als das Blatt zu handhaben sind und deren Wirksamkeit qualitativ jener der Ausgangsdroge entspricht, während ihr Hauptvorteil auf einer intensiveren Wirksamkeit beruht.
Bei der Herstellung von flüssigen oder feuchtem Extrakt durch die bisher üblichen Verfahren, die von den trockenen Blättern ausgehen, liessen sich nur Präparate von sehr mittelmässiger Qualität erzielen. Tatsächlich hat man festgestellt :
Der Extrakt verändert sich mit der Zeit. Er ist von brauner Farbe und es bilden sich zahlreiche Ablagerungen. Ihre Färbung entspricht nicht jener des Ausgangsmaterials.
Die physiologisch feststellbare Wirksamkeit verschwand mit der Zeit rasch.
Dank der Feststellung der Bedingungen, die zur Erzielung eines Medikamentes erforderlich und ausreichend sind, das den oben erwähnten Ansprüchen entspricht, macht es die Erfindung möglich, diese Nachteile zu vermeiden. Die Blätter des roten Weines müssen vorzugsweise im Herbst gesammelt werden, wenn die Blätter die stärkste Rotfärbung zeigen. Das Trocknen der Blätter muss vor Sonne geschützt und in einer Atmosphäre mit einer Temperatur nicht über 50 C erfolgen. Die Blätter können ausserdem durch die üblichen Verfahren und insbesondere durch das Verfahren von Perrot-Goris mittels Alkoholdämpfen stabilisiert werden.
Die stabilisierten oder nicht stabilisierten trockenen Blätter werden so gemahlen, dass man ein grobes Pulver erhält (Sieb 60). Eine grössere Feinheit würde keinen Vorteil bringen.
Dieses Pulver wird anschliessend durch ein wässeriges alkoholisches Lösungsmittel extrahiert, so dass es weder die Pectine noch den Zellstoff noch die Harze extrahieren kann ; ein Alkoholgehalt von 50 bis 80% ist zweckmässig.
Dieses Verfahren muss in der Wärme durchgeführt werden, damit die Oxydasen und andere Fermente zerstört und die unbrauchbaren Proteine zum Gerinnen gebracht werden. Die Temperatur kann 60-900C betragen.
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Dieses Erhitzungsverfahren muss innerhalb eines verhältnismässig kurzen Zeitraumes von weniger als 1 h durchgeführt werden, um die bei längeren Erhitzungszeiten auftretende Abnahme der Wirksamkeit zu vermeiden. In einer zweiten Extraktionsstufe wird eine Mineralsäure oder eine organische Säure, wie z. B. Schwefel-, Salz-, Essigsäure in einer Konzentration von 1 bis 5 ems/1000 cm3, bezogen auf das verwendete Lösungsmittel, zugesetzt. Diese Säurezugabe ist unerlässlich, um die natürliche Rotfärbung des Blattes zu erhalten. Sie darf nur dann erfolgen, wenn die Temperatur auf 40 - 500C gesunken ist. Sobald das Gemisch angesäuert ist, vollzieht sich die Extraktion unter Rühren bei einer Temperatur von 40 bis 500C während einer Zeit von einigen Stunden und vorzugsweise zwischen 1 und 5 h.
Diese Extraktion kann man mehrere Male wiederholen, bis man ein farbloses Filtrat und ausgepresstes Pflanzenmaterial erhält.
Die von Treber getrennte durchgeseihte Flüssigkeit wird unter Vakuum bei einer Temperatur zwi- schen 20 und 50 C destilliert. Die Anwesenheit eines Reduktionsmittels ist unerlässlich, doch muss dieses Material medizinisch akzeptabel sein, z. B. Ascorbinsäure, Metabisulfit usw. Die Konzentration des Reduktionsmittels muss 1-51o, bezogen auf den Trockenextrakt des durchgeseihten Materials, betragen.
Die Verdampfung des Lösungsmittels muss so lange durchgeführt werden, bis man einen weichen, dunkelroten Brei erhält.
Dieser Brei muss von seinen Verunreinigungen, Chlorophyll, Wachsen, Fettstoffen, befreit werden.
Zu diesem Zweck kann man ihn mit einem entsprechenden Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Tetrachlorkohlenstoff extrahieren oder direkt in Wasser aufnehmen, in dem diese Stoffe unlöslich sind. Die Aufnahme in Wasser muss bei einer Temperatur zwischen 60 und 950C unter Rühren erfolgen. Das Wasservolumen muss etwa dem ein-bis zweifachen Gewicht der Ausgangspflanzen entsprechen. Dieses Wasser muss angesäuert werden und die Konzentration der Säure schwankt zwischen 0, 5 und 2 cm3/1000 cnA Es muss ein Reduktionsmittel von der gleichen Art wie das erste, in einer Konzentration von l bis 50/0, enthalten.
Die erhaltene Flüssigkeit wird durch Zentrifugieren getrocknet oder durch Filtrieren getrennt.
Für die Behandlung dieser Flüssigkeit gibt es zwei Möglichkeiten-
1. Im ersten Falle handelt es sich darum, ein trockenes Produkt zu erzielen, das als Ausgangsmaterial für die Herstellung von nicht injizierbaren pharmazeutischen Formen dient. Hiezu kann man die Lösung entweder im Vakuum bei niedriger Temperatur bis zur Erzielung eines trockenen Pulvers konzentrieren oder die Lösung durch eine Feinstzerstäubungsvorrichtung leiten. Man erhält dann ein Produkt, das von nun an als Extrakt 1 bezeichnet wird.
2. Im Falle von injizierbaren Präparaten muss die wässerige Lösung neuartigen Reinigungsverfahren unterzogen werden, die zur Ausschaltung der Stoffe dienen, die die Neigung haben, sich mit der Zeit abzusetzen und niederzuschlagen. Die Lösung wird durch Sättigung mit Natriumchlorid von Gerbstoffen befreit. Der reichhaltige Niederschlag wird durch Zentrifugieren oder Filtrieren abgetrennt und die Lösung wird in eine Vorrichtung zum Trocknen im Gegenstrom eingeführt oder durch irgendein ähnliches Verfahren behandelt. Danach wird die Salzlösung durch ein Lösungsmittel ausgezogen, das vorzugsweise aus einem mit Wasser nicht mischbaren Alkohol besteht, der 4-5 Kohlenstoffatome pro Molekül enthält. Dieses Lösungsmittel soll eine Menge von etwa 5 bis 10 cm3/1000 cm3 Mineral- oder organische Säure enthalten.
Nach dem vollständigen Trocknen wird die alkoholische Lösung auf den zehnten Teil ihres Ausgangsvolumens konzentriert, um einen Teil des Natriumchlorids auszufällen, das durch Filtrieren abgetrennt wird. Diese alkoholische Lösung wird anschliessend über ein Trockenmittel, wie z. B. wasserfreies Natriumsulfat, Calciumchlorid usw.. geleitet und getrocknet.
Zur Erzielung der hauptsächlichen Wirkungen muss man die alkoholische Lösung entweder im Vakuum trocknen oder mit einem Lösungsmittel wie z. B. Äther, Petroleumäther oder Benzol behandeln, die ein rotes Pulver (das von nun an als Extrakt 2 bezeichnet wird) ausfällen. In beiden Fällen wird das Pulver über PO getrocknet und vor Licht und Feuchtigkeit geschützt aufbewahrt. Auf diese Weise ist es möglich, aus dem Blatt des roten Weines gereinigte Substanzen zu erzielen, die sich analysieren lassen und beweisen, dass sie eine Wirksamkeit gleicher Art wie das Naturprodukt besitzen. Daraus ergaben sich drei Gesichtspunkte :
1. Es musste erwiesen werden, dass die Extrakte 1 und 2 die gleichen Stoffe wie das Naturprodukt enthielten und diese Stoffe mussten in möglichst gleichem Masse identifiziert werden.
2. Es musste erwiesen werden, dass die Extrakte 1 und 2 die gleiche pharmacodynamische Wirkung wie das Blatt zeigten.
3. Es musste erwiesen werden, dass diese Extrakte für den Menschen annehmbare Eigenschaften besassen und dass sie weder giftig waren noch Nebenreaktionen hervorriefen.
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1. Zur ersten Kontrolle verglich man die durch den Aufguss der Blätter des roten Weines erzielte lösung (dieser Aufguss war die erste Form, die einen Beweis der therapeutischen Wirksamkeit erbrachte) mit dem Extrakt 1 und dem Extrakt 2. Es ist interessant, festzustellen, dass der Aufguss der Blätter des roten Weines eine rotbraune Lösung ergibt, deren Farbe durch leichte Ansäuerung in ein lebhaftes Rot übergeht.
Diese Färbung vergeht in Butanol. Diese Besonderheit wurde zu ihrem Vorteil ausgenutzt und es wurden folgende Verfahren angewandt : Papierchromatographie und Spectrophotometrie in Ultraviolett und im sichtbaren Spektrum.
Die angewandten Verfahren sind im wesentlichen von Harborne und werden in folgenden Schriften beschrieben : The Chromatographie Identification of Anthocyanin Pigments, J. of Chromatography, 1 [1958], S. 473.
The Chromatography of the flavonoid pigments, id. 2 [1959], S. 581.
Spectral Methods of Characterizing Anthocyanins, The Biochemical Journal, 70 [1958], S. 22.
Wenn man den rohen Aufguss der Blätter vom roten Wein mit dem Lösungsmittel von Partridge über Whatmann-Papier Nr. 1 giesst. bemerkt man die Anwesenheit von Anthocyanin-Pigmenten, Flavonen, Gerbstoff, Katechin, Zucker, Esculosiden usw.
Um die Feinheit des Verfahrens zu erhöhen, wurde auf folgende Weise vorgegangen : 10 g von Blättern des roten Weines werden mit 100 cm3 Wasser aufgegossen. Nach dem Abkühlen wird die Lösung filtriert, mit Natriumchlorid gesättigt und anschliessend 5mal mit je 10 cm3 lagern Chlorwasserstoffbutanol (Lösung T) ausgezogen.
1 g des Extraktes 1 wird in 100 cm heissem Wasser suspendiert und der gleichen Behandlung wie das Blatt und anschliessend einer Extraktion durch 1%igues Chlorwasserstoffbutanol (Lösung A) unterzogen.
0, 2 g des Extraktes 2 werden in 50 cm3 lagern Chlorwasserstoffbutanol gelöst (Lösung B).
Die drei Lösungen T, A und B werden anschliessend der gleichen Behandlung unterzogen ; zu 10 cm3 von jeder Lösung werden 40 cm3 Äthyläther zugesetzt. Diese organische Phase (S) wird 5mal mit je 5 cm3 2% iger, wässeriger Salzsäure gerührt, die wässerigen Extrakte werden gesammelt und vom Äther befreit ; ein Teil davon wird 45 min mit 200/oiger HCI hydrolysiert und anschliessend mit Isoamylalkohol extrahiert, der andere nicht hydrolysierte Teil wird mit Butanol ausgezogen. Von den beiden letztgenannten Lösungen entspricht die erste den Anthocyanidinen (Agluconen) und die zweite den Anthocyanosiden (Glycosiden).
Die organische Lösung S wird anschliessend 5mal mit je 10 cm3 Zeigern, mit Kohlensäure gesättigtem Wasser gerührt und die erhaltenen, von Äther befreiten Extrakte werden neutralisiert und anschlie- ssend auf die gleiche Weise wie die sauren Extrakte behandelt.
Auf diese Weise erhielt man die Flavone (Aglucone) und die Flavonoside. Jede Lösung wird sodann einer chromatographischen und Spektralanalyse nach den Angaben von Harborne oder von Venkataraman (Progres dans la Chimie des Substances Organiques Naturelles), Zechmeister 17 [1959], S. 2, Ed. Sprin- ger-Verlag, Wien, unterworfen. Die erzielten Ergebnisse erlauben hauptsächlich die Identifizierung der Monoglycoside von Delphinidol und von Malvidol, von Quercetin und Quercitrin, von Kämpferol und Spuren von Esculosid. Diese Ergebnisse sind dem Blatt wie auch den Extrakten 1 und 2 gemeinsam. Das erste Ziel der Erfindung, nämlich die Erzielung eines Extraktes der Blätter des roten Weines, der qualitativ dem Naturprodukt entspricht, ist damit erreicht.
Durch dieses Verfahren ist es unter anderem möglich, an den Lösungen der Anthocyanidine in Isoamylalkohol einerseits und an der Lösung von Flavonen anderseits den Wirksamkeitswert durch spektophotometrische Messung festzustellen. Das Absorptionsspektrum der Anthocyanidinlösung wird zwischen 600 und 400 Millimikron ermittelt. Man erhält eine charakteristische Kurve mit einem Maximum bei
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senden Anthocyane dar und es ist, vor allem nach der chromatographischen Analyse, in der Form des Monoglycosids anwesend.
Das Adsorptionsspektrum der Flavonlösung wird zwischen 400 und 230 Millimikron ermittelt. Die charakteristische Kurve enthält zwei Maxima, eines bei 367-370 Millimikron, das andere bei 255 Milli-
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Pflanze anwesenden Flavonoside, zugrunde legt, kann man den Gehalt von 3 bis 6% im Produkt 1 und von 15 bis 30% im (gereinigten) Produkt 2 errechnen. Die in jedem Falle auftretenden Unterschiede im Gehalt sind im allgemeinen auf Abweichungen in den Ausgangsmaterialien zurückzuführen.
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Die Fig. 1 und 2 der Zeichnung stellen die spektophotometrischen Kurven entsprechend der oben beschriebenen Doppelanalyse dar : Fig. 1 zeigt das Absorptionsspektrum der Lösung von Anthocyanin und Fig. 2 zeigt das Absorptionsspektrum der Lösung von Flavon.
Zusammenfassend sei gesagt, dass sich das erfindungsgemässe Produkt durch einen hohen Gehalt an
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ren ermittelt wurde.
Anderseits konnte man mit Hilfe dieses analytischen Verfahrens auch feststellen, dass die oben genannten Produkte 1 und 2 längere Zeit beständig bleiben, wobei z. B. nach 6 Monaten der Gehalt an Anthocyanen und Flavonen zumindest um nicht mehr als 5% schwankt.
Das gleiche gilt für die pharmazeutischen Formen, insbesondere für die flüssigen Formen, deren Wirksamkeitswert sich weder hinsichtlich der qualitativen chemischen Ermittlung noch hinsichtlich der Messung der physiologischen, z. B. spasmolytischen, Wirksamkeit ändert.
2. Das zweite Kontrollverfahren besteht darin, zu gewährleisten, dass die pharmacodynamischen Funktionen des Blattes im Verlauf der Extraktion berücksichtigt werden und in den Extrakten 1 und 2 wieder auftreten. Diese Wirksamkeit lässt sich durch die folgenden klassischen Versuche beweisen : I - Antihyaluronidase- Wirkung bei Mäusen,
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- WirkungI - Antihyaluronidase-Wirkung bei Mäusen.
A) Versuchsprotokoll : a) Intravenöse Injektion (des Extraktes 2) einer gegebenen Menge des Extraktes in einer Lösung von 9 von Natriumchlorid, 30 min vor dem Versuch.
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b) Orale Anwendung (von Extrakt 1).
Verabreichung einer Lösung des Extraktes 1 oder eines Aufgusses der Blätter des roten Weines an drei aufeinanderfolgenden Tagen an Mäusen durch eine in den Schlund eingeführte Sonde.
Am dritten Tag, 1 h 45 min nach der letzten Verabreichung eine Injektion von Tusche und Hyaluronidase nach der obigen Beschreibung. c) Ablesen der Ergebnisse.
45 min nach den subcutanen Injektionen werden die Tiere getötet und nach dem Abziehen der Haut am Unterleib in seinem mittleren Teil legt man diese auf ein Korktäfelchen und vergleicht die Flecken rechts und links miteinander.
In Abwesenheit eines Gegenmittels ruft die Hyaluronidase eine Ausbreitung der Tusche hervor : der linke Fleck ist weniger gross als der rechte.
B) Ergebnisse :
In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse dieser Versuche aufgeführt. Das Zeichen + bedeutet eine anti-hyaluronidatische Wirksamkeit ; das Zeichen - bedeutet das Fehlen der Wirksamkeit und das Zeichen ein Ergebnis, das weder im einen noch im andern Sinn ausgelegt werden konnte. Die Versuche wurden an nahezu 350 Mäusen durchgeführt.
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<tb>
<tb>
Hyaluronidase <SEP> Extrakt <SEP> 1 <SEP> Extrakt <SEP> 2 <SEP> Filtrierter <SEP> Aufguss
<tb> I. <SEP> E./kg <SEP> (oral) <SEP> (intravenös) <SEP> der <SEP> Weinblätter
<tb> 10 <SEP> 25 <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> 250
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg
<tb> 1 <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> 2 <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> : <SEP> k <SEP> + <SEP>
<tb> 3 <SEP> j <SEP> : <SEP> + <SEP> -t---f. <SEP>
<tb>
4 <SEP> - <SEP> + <SEP> - <SEP> ¯ <SEP> - <SEP> ¯
<tb>
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II - Wirkung hinsichtlich des Kapillarwiderstandes bei Meerschweinchen.
A) Versuchsprotokoll.
Man erzeugt einen Mangel an Vitamin C durch die Diät von Burr und Burr, unter Zufuhr der Vitamine A, D, E, B, B2 und B6 sowie 10 mg/kg Vitamin C. Theoretisch fehlt nur der Sparfaktor C2 und trotz der Zufuhr von Vitamin C führt die Diät zu Skorbut.
Die Versuche werden an hundert Meerschweinchen durchgeführt, deren Kapillarwiderstand nach der Messung mit dem Angiopraximeter von Professor Parrot zu Beginn und in allen Fällen 30 cm Quecksilber entsprach oder höher war.
Als Tiere mit genügender Mangelerscheinung betrachtete man jene Meerschweinchen, deren Kapillarwiderstand nach Beendigung des Versuches 10 cm Quecksilber entsprach oder höher war. Der Kapillarwiderstand wird auf der Haut in der Höhe der Gesässmuskeln gemessen.
Nach dem Aufhören des Kapillarwiderstandes am Ende der Mangelerscheinung verabreicht man die dem Versuch unterzogenen Produkte durch Einspritzung in das Bauchfell. Während 3 Tagen werden verschiedene Dosen von Extrakt 2 gespritzt. Der Kapillarwiderstand wird am dritten Tag 2 h nach der letzten Injektion gemessen.
B) Ergebnisse :
Sie sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Für jede Dosis sind die Ergebnisse bei einer Gruppe von 5 bis 10 Meerschweinchen angegeben.
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<tb>
<tb>
Kapillar-Roter <SEP> Wein <SEP> Extrakt <SEP> 2 <SEP> Blätter <SEP> des <SEP> roten <SEP> Weins
<tb> widerstand <SEP> Lösung, <SEP> die <SEP> sich <SEP> in <SEP> das <SEP> durch <SEP> Filtrieren <SEP> erzielte
<tb> (cm <SEP> Hg) <SEP> Bauchfell <SEP> injizieren <SEP> lässt <SEP> Lösung
<tb> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 250 <SEP> mg/kg <SEP> 500 <SEP> mg/kg
<tb> 10
<tb> 15
<tb> 20 <SEP> V <SEP>
<tb> 25 <SEP> V <SEP>
<tb> 30 <SEP> V <SEP>
<tb> 35 <SEP> V <SEP>
<tb> 40
<tb> 45 <SEP> V <SEP>
<tb> und <SEP> darüber
<tb>
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von Papaverin gegenüber den durch Dosen von 10 bis 100 p g Bariumchlorid hervorgerufenen Zusammenziehungen gemäss der Empfindlichkeit des Organs bewertet.
B) Ergebnisse :
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<tb>
<tb> Der <SEP> Wirksamkeit <SEP> von <SEP> 1 <SEP> jug
<tb> Papaverin <SEP> entsprechende <SEP> Menge
<tb> Aufguss <SEP> der <SEP> Weinblätter'0, <SEP> 5-l <SEP> mg
<tb> Extrakt <SEP> 1 <SEP> 60-100 <SEP> lig <SEP>
<tb> Extrakt <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 20 <SEP> g
<tb>
Die physiologischen Versuche ermöglichen also einen quantitativen Beweis der Bedeutung der erfindungsgemässen Extrakte der Weinblätter.
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Beispiel l : 500 g der auf die oben beschriebene Weise gesammelten Blätter des roten Weines werden in eine Laboratoriumsanlage von Grignard eingeführt. Man setzt 3, 5 1 70%igen Alkohols zu und bringt das ganze unter gleichzeitigem Rückfluss während einer Zeit von 45 min zum Kochen. Danach wird das ganze auf 40 - 500C abgekühlt und es werden 15 cm3 reine Salzsäure zugesetzt. Sodann folgt weiteres Rühren und Erhitzen auf 40 - 500C während 2 h. Man zieht die erhaltene durchgeseihte Masse ab und setzt ihr 2 g Ascorbinsäure zu.
In den Behandlungsapparat werden wieder 2 1 igen Alkohols eingeführt und das ganze wird unter 2stündigem Rühren bei 40 - 500C extrahiert. Das neue, durchgeseihte Material wird abgezogen, mit dem ersten vereinigt und das ganze wird unter Vakuum bei 400C verdampft.
Der erzielte feuchte Extrakt wird unter Rühren in 500 cm3 Wasser aufgenommen, das 1 Vol. -Teil Salzsäure pro 1000 cm3 enthält, und auf etwa 90 C erhitzt. Die Suspension wird in einer Trockenvorrichtung zentrifugiert und die Lösung wird durch Konzentrieren unter Vakuum auf 301o gebracht und anschliessend feinstzerstäubt. Dies ist der oben beschriebene Extrakt 1.
Um das Produkt zu reinigen und es injizierbar zu machen, wird die Lösung vor der Feinstzerstäubung mit Natriumchlorid gesättigt. Der Niederschlag der Gerbstoffe wird durch Zentrifugieren entfernt und die wässerige Lösung wird in einer Vorrichtung im Gegenstrom mit n-Butanol extrahiert, das 1 Vol.-Teil Salzsäure pro 100 Teile enthält. Das Natriumchlorid wird durch Filtrieren abgetrennt und danach wird das Butanol durch Leitung über eine Schicht aus wasserfreiem Natriumsulfat von seinem Wasser befreit.
Die saure Butanollösung wird bei niedriger Temperatur bis auf ein Zehntel ihres Ausgangsvolumens konzentriert. Danach setzt man der Butanollösung 10 Vol.-Teile Petroläther zu. Die gesamten Pigmente schlagen sich in Form eines dunkelroten kristallinen Pulvers nieder. Dies ist der oben beschriebene Extrakt 2.
Beispiel 2 : 50 g des oben erwähnten feinstzerstäubten Pulvers werden durch Rühren mit 250 cm3 eines Gemisches aus gleichen Teilen von Äthanol, Propylenglykol und Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert und in gut verschlossenen Flaschen aufbewahrt. 1 cm3 dieser Lösung entspricht qualitativ und quantitativ ungefähr 2 g der trockenen Pflanze. Diese Lösung lässt sich durch den Mund einführen.
Beispiel 3: 100 g des feinstzerstäubten Pulvers werden mit den folgenden Pulvergemisch gemischt :
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<tb>
<tb> Stärke <SEP> 10 <SEP> g <SEP>
<tb> Milchzucker <SEP> 50 <SEP> g
<tb> Kaolin <SEP> 20 <SEP> g <SEP>
<tb> Levilit <SEP> 10 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat-Talkum <SEP> 10 <SEP> g
<tb>
Nach der Verformung zu Körnchen in trockenem Zustand werden Dragees hergestellt, von denen jedes O. 1 g des feinstzerstäubten Pulvers enthält.
Beispiel 4 : Man benetzt 100 g des oben genannten feinstzerstäubten Pulvers mit Zuckersirup, granuliert das ganze mit einer genügenden Menge Zucker, so dass man zuletzt eine granulierte Zuckermasse mit 100/0 des feinstzerstäubten Pulvers erhält.
Beispiel 5 : Man mischt 100 g des feinstzerstäubten Pulvers mit 2, 9 kg des Bindemittels für Suppositorien. Dieses Bindemittel kann aus einem eutektischen Gemisch von Fettsäuren oder von Trilaurinsäureglycerinestern bestehen.
Die Suppositorien werden so geformt, dass jedes 0,2 g des feinstzerstäubten Pulvers enthält.
Beispiel 6: Das folgende Gemisch wird auf 800C erhitzt :
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<tb>
<tb> Tween <SEP> 20 <SEP> * <SEP> 60 <SEP> g <SEP>
<tb> Span <SEP> 60 <SEP> * <SEP> * <SEP> 100 <SEP> g <SEP>
<tb> Stearinsäure <SEP> 125 <SEP> g
<tb>
* Monolaurat des Sorbitols + Äthylenoxyd * * Monostearat des Sorbitols Danach setzt man folgendes Gemisch zu :
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<tb>
<tb> Nipagin <SEP> + <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Nipasol <SEP> ++ <SEP> 3 <SEP> g
<tb> Wasser <SEP> 500 <SEP> g <SEP>
<tb>
+ p-Oxybenzoesäuremethylester ++ p-Oxybenzoesäurepropylester
Nach dem Mischen lässt man das Ganze auf 35 - 400C abkühlen und setzt 20 g des in Wasser suspendierten feinstzerstäubten Pulvers nach Beispiel 1 zu. Nach dem Rühren zur Einverleibung der verschiedenen Bestandteile füllt man mit Wasser auf 1000 g auf.
Nach der Homogenisierung enthalten 100 g des erhaltenen Breies 2 g des feinstzerstäubten Pulvers.
Beispiel 7 : Man löst eine Menge des Extraktes 2 in Wasser mit einem pH-Wert von 6, 5 bis 7, 5, so dass 1 ems der Lösung 3 g der Pflanze entspricht. Die Lösung wird durch Filtrieren sterilisiert und aseptisch in Ampullen eingefüllt.
PATENTANSPRÜCHE : l. Verfahren zur Herstellung von therapeutischen Präparaten gegen Gefässkrämpfe und Kapillardurchlässigkeit, dadurch gekennzeichnet, dass man die Blätter von rotem Wein (die von der soge- nannten"Färber"-Art von Vitis vinifera L. stammen) trocknet'und mahlt, die getrockneten und zerreibenen Blätter mit einem wässerigen, alkoholischen Lösungsmittel mit einem Alkoholgehalt von 50 bis 80 Gew.
-0/0 bei etwa 50 - 600C extrahiert, den erhaltenen rohen Extrakt mit 1-5 Vol.-Teilen konzentrierte Säure pro 1000 Vol.-Teile des Extraktes bei 40 - 500C ansäuert und sodann wieder extrahiert, wobei die Extraktionsdauer 1 - 5 h bis zur Entfärbung währt, worauf man filtriert und das Filtrat in Gegenwart von 1 bis 5 Gew.-% eines therapeutisch verwendbaren Reduktionsmittels, bezogen auf den trockenen Extrakt, im Vakuum bei 20 - 500C eindampft..